Антибиотики 1 2015-2016 для NT

Антибактериальные химиотерапевтические средства

(Антибиотики - лекция 1)

Лекция для студентов

3 курса лечебного и педиатрического

факультетов

Доцент Бахтина С.М.

2015-2016 учебный год

Антибиотики – вещества биологического происхождения, синтезируемые м/о, извлекаемые из растительных или животных тканей, оказывающие повреждающее или губительное действие на бактерии и другие м/о

Вкачестве ЛС используют полусинтетические антибиотики и их синтетические аналоги

избирательностью действия

определенным спектром антибактериальногодействия

низкой токсичностью для человека и животных

Классификация по структуре

1.Антибиотики, имеющие в структуре ß-лактамное кольцо

1.1 Пенициллины

1.2 Цефалоспорины

1.3 Карбапенемы: Имипенем+Циластатин, Меропенем, Эртапенем

1.4 Монобактамы: Азтреонам

2.Макролиды и азалиды

3.Линкозамиды: Клиндамицин, Линкомицин

4.Тетрациклины и глициклины- антибиотики, структурной основой которых являются четыре конденсированных 6-членных цикла и Тигециклин

5.Аминогликозиды и аминоциклотиолыантибиотики, содержащие в молекуле аминосахара и Спектиномицин

6.Хлорамфениколы - группа левомицетина

7.Гликопептиды: Ванкомицин, Тейкопланин

8.Антибиотики полипептидной структуры:

для системногоприменения - Полимиксин В, Полимиксин М, Ристомицин

для местного применения – Грамицидин, Фузафунжин

9. Прочие антибиотики:

для системногоприменения – Фосфомицин, Фузидиевая кислота, Циклосерин, Даптомицин – циклический липопептид

для местного применения – Гелиомицин, Мупироцин

1

Антибиотики, имеющие в структуре ß-лактамное кольцо

Классификация

1.1Пенициллины

1.2Цефалоспорины

1.3Карбапенемы:

Имипенем, Меропенем, Эртапенем,Дорипенем

1.4 Монобактамы: Азтреонам

Антибиотики, имеющие в структуре ß-лактамное кольцо.

Спектр действия - широкий

Активны в отношении:

Гр «+» м/о (за искл. Монобактамов): стрептококков,

стафилококков, не продуцирующих ß-лактамазы, энтерококков

Гр «-» м/о, не продуцирующих ß-лактамазы: кокков (нейссерий),

палочек (E.coli, Shigella spp., Proteus., Haemophilus spp., Klebsiella spp., P. vulgaris., Enterobacter spp., Serratia и др.)

Анаэробов (искл. Бактероиды)

Устойчивы к действию ß-лактамов:

внутриклеточные м/о (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы, микоплазмы и др.)

метициллинрезистентные стафилококки

ацинетобактерии (искл. ингибиторы ß-лактамаз, карбапенемы)

Pseudomonas spp.(карбапенемы, монобактамы)

Механизм действия ß-лактамов

Антимикробная активность связана с ß-лактамным кольцом

Мишень действия – транспептидазы и карбоксипептидазы (ПСБ) –

ферменты, участвующие в синтезе пептидогликана (основного компонента наружной мембраны Гр «+» и Гр «-» бактерий

Молекулы ПСБ жестко связаны с наружной мембраной м/о, осуществляют образование поперечных сшивок

ß-лактамы связываютсяс ПСБ, что ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и гибели м/о

Активность ß-лактамов определяется аффинностью к ПСБ (чем < аффинность, тем > концентрации АБ)

Гр «+» бактерии – капсула и пептидогликан не являются преградой для диффузии ß-лактамов

Гр «-» бактерии – липополисахаридный слой наружной мембраны практически не преодалим для ß-лактамов - транспорт АБ через пориновые каналы

2

Резистентность к ß-лактамам

 Природная – истинной природной резистентностью обладают только микоплазмы

Приобретенная – формируется при изменении параметров, определяющих природную

Механизмы приобретенной устойчивости

Снижение аффинности ПСБ

Снижение проницаемостивнешних структур м/о

Появление новых ß-лактамаз или изменение экспрессии имеющихся

Пенициллины – антибиотики основной структурой которых является 6-аминопеницилановая кислота

Классификация

1. Пенициллины биосинтетические

Бензилпенициллин (Бензилпенициллин калия, Бензилпенициллин натрия)

Бензилпенициллин прокаина (Пенициллина новокаиновая соль)

Бензатин бензилпенициллин (Бензициллин-1, Бициллин-1 )

Бензатин бензилпенициллин+Бензилпенициллин прокаина+Бензилпенициллин (Бициллин-3, Дициллин-3)

Бензатин бензилпенициллин+Бензилпенициллин прокаина

(Бензициллин-5, Бициллин-5, Дициллин-5 )

Феноксиметилпенициллин (таб.; Оспен-750 – сироп; Стар-Пен – гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь)

2.Пенициллины полусинтетические

2.1.Изоксазолилпенициллины - устойчивые к пенициллиназе

Метициллин (устарел, имеет историческое значение)

Оксациллин (Оксациллин-Ферейн, Оксациллина натриевая соль, Оксациллин-АКОС)

Пенициллины. Классификация

-продолжение-

2.2.Пенициллины широкого спектра, разрушающиеся пенициллиназой

Аминопенициллины: Амоксициллин (Атоксилин, Флемоксин Солютаб, Хиконцил), Ампициллин (Ампирекс, Ампициллин Ватхэм, Стандациллин, Упсампи)

«Антисинегнойные пенициллины» - моно-препараты в настоящее время в ГРС отсутствуют

Карбоксипенициллины: Карбенициллин,Тикарциллин

Уреидопенициллины: Азлоциллин, Мезлоциллин, Пиперациллин

2.3.Ингибиторы ß-лактомаз: Клавулановая кислота, Сульбактам,

Тазобактам

3

Пенициллины .Классификация

-продолжение-

3. Пенициллины широкого спектра в комбинации с пенициллиазоустойчивымипенициллинами

Ампициллин+Оксациллин (Ампиокс, Ампиокс-натрий и др.)

4. Пенициллины широкого спектра в комбинации с ингибиторами

β-лактамаз

Амоксициллин+Клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин)

Амоксициллин+сульбактам (Трифамокс)

Ампициллин+Сульбактам (Сулациллин, Сультасин, Уназин)

Пиперациллин+Тазобактам (Тазоцин)

Тикарциллин+Клавулановая кислота (Тиментин)

Биосинтетические пенициллины - имеют сходную антимикробную активность

Активны в отношении:

Гр «+» м/о: стрептококки, пневмококки, энтерококки, стафилококки,

Bacillus spp., Listeria monocytogenes

Гр «-» м/о: кокков (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae),

Haemophilus ducreyi и Pasteurella multocida

анаэробов: Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.

спирохет:Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.

Устойчивы:

внутриклеточные м/о (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы и др.)

метициллинрезистентные стафилококки

микоплазмы

микобактерии туберкулеза

возбудители амебиаза

риккетсии, грибы

в последние годы растет устойчивость у Гр «-» м/о, большинство стафилококков

Природные пенициллины

Увеличение продолжительностидействия достигается:

Введением в повышенной дозе

Комбинацией с пробинецидом

Внутримышечным введением в виде депо-препарата

Недостатки природных пенициллинов:

Не устойчивы в кислой среде (искл. феноксиметилпенициллин)

Разрушаются ß-лактамазами

Узкий спектр антибактериальногодействия

4

Полусинтетические пенициллины

Изоксазолилпенициллины - устойчивые к пенициллиназе

Включение ацильной боковой цепи в структуру пенициллина позволило защитить бета-лактамную связь в молекуле и значительно уменьшило

возможность ее разрушения

бета-лактамазами стафилококков

Оксациллин (Оксациллин-Ферейн, Оксациллина натриевая соль и др.)

Метициллин

Спектр действия

близок к природным, по уровню активности уступает им

Устойчивы к стафилококковым ß-лактамазам

Не действуют на стафилококки, резистентность к которым пенициллинов связана не с выработкой ß-лактамаз, а появлением атипичных ПСБ - МRSA

Полусинтетические пенициллины - широкого спектра, разрушающиеся пенициллиназой

Аминопенициллины

Амоксициллин (Амоксициллин Ватхэм, Амоксициллин-Ратиофарм 250 ТС, Амоксон, Упсамокс, Флемоксин Солютаб)

Ампициллин (Ампирекс, Ампициллин Ватхэм, Ампициллин-АКОС)

Спектр действия:

Активны в отношении м/о на которые действуют природные

Более активны в отношении энтерококков, менее активны в отношении

пневмококков

Активны в отношении Гр «-» бактерий кишечной группы:

кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл, а также гемофильной палочки, но

большинство Гр «-» бактерий, вырабатывающие ß-лактамазы – легко разрушают данные препараты

Не активны в отношении стафилококков, продуцирующих ß-лактамазы, синегнойной палочки

Сильнее чем оксациллин, но слабее чем БП в отношении других стрептококков, анаэробов, спирохет.

«Ингибиторы ß-лактамаз» и препараты, содержащие ингибиторы ß- лактамаз

Ингибиторы ß-лактамаз

Обладают слабой антибактериальной активностью

Необратимо ингибируют широкий спектр ß-лактамаз

Пенициллины, содержащие ß-лактамазы – «Защищенные пенициллины»

Спектр действия - широкий:

Активны в отношении штаммов м/о резистентных к амоксициллину (ампициллину) или пиперациллину (тикарциллину)

Близок к спектру действия амоксициллина (ампициллина) или пиперациллина (тикарциллина)

5

Пенициллины, содержащие ингибиторы ß-лактамаз

Показания к применению

Лечение инфекций различных локализаций: ЛОР, дыхательные пути, МВС, кожа и мягкие ткани, брюшная полость, малый таз

Особенно при высоком риске наличия возбудителей, продуцирующих ß-лактамазы:

хронические заболевания

внутрибольничная инфекция

(Тикарциллина/клавуланат, Пиперациллина/тазобактам)

Пенициллины – относительно безопасны

Побочные эффекты

1.Аллергические реакции:

дерматиты

сывороточная болезнь

анафилактический шок (острый коллапс + бронхоспазм + отек гортани)

редко - поражение почек-> гематурия, альбуминурия

редко - гемолитическая анемия

2.При приеме внутрь: диспепсия, диарея, дисбактериоз - при приеме внутрь (чаще - ампициллина), местное токсическое действие на слизистую.

3.Нейротоксическое действие: судороги, невриты в месте введения.

4.Суперинфекция

Цефалоспорины. Классификация.

I поколение

Цефазолин

(Кефзол, Цефамезин и др.)

Цефалексин*

(Кефлекс, Цепорекс и др.)

Цефалотин

II поколение

Цефокситин

(Анаэроцеф, Цефоксин)

Цефаклор*

(Цеклор и др.)

Цефуроксим*

(Аксетин, Зинацеф, Зиннат и др.)

Цефамандол

Цефаклор

* Существуют ЛФ для приема внутрь

III поколение

Цефиксим*

Цефоперазон

Цефтизоксим

Цефтазидим

Цефтибутен*

Цефтриаксон (Терцеф и др.)

Цефотаксим (Лифоран и др.)

IV поколение

Цефепим (Кефсепим, Эфипим и др.)

Цефпиром (Изодепом)

V поколение

Цефтобипрол (Зефтера)

Цефтаролина фосамил (Зинфоро)

Комбинация с ингибиторами ß-лактамаз

Цефоперазон/Сульбактам

(Сульперазон)

6

Цефалоспорины. Спектр действия.

I поколение:

Активны в отношении:

большинства штаммов стафилококков, стрептококков, многих штаммов кишечной палочки, клостридий, протея,

НО!!!

применение ограничено: периоперационная антибиотикопрофилактика и стафилакокковая инфекция (альтернатива оксациллину)

Резистентны к ним:

энтерококки, пенициллинорезистентные пневмококки, большинство аэробных

Гр «-» бактерий, некоторые “больничные штаммы” кишечной палочки и клостридий

II поколение

Активны в отношении:

Гр «-» бактерий, угнетают резистентные к I поколению кишечные палочки, протей, гемофильную палочку, гонококки.

Резистентны к ним:

синегнойная палочка, больничные штаммы и полирезистентные Гр «-» бактерии

Цефалоспорины - спектр действия

III поколение

эффективно угнетают пиогенные стрептококки, гемофильную палочку, гонококки, менингококки, кишечную палочку, клостридии,

сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы синегнойной палочки

По силе действия в отношении P.aeruginosa располагаются в порядке: Цефтазидим > Цефоперазон

 Повышают действие аминогликозидов (гентамицина, тобрамицина)

Резистентны к ним:

 пенициллинорезистентныестрептококки, пневмококки

Цефалоспорины - спектр действия

IV поколение – близко к III-му, однако:

Лучше проникают через мембрану Гр «-» бактерий и устойчивы к ß- лактамазам класса С

Активны в отношении синегнойной палочки и Гр (-) неферментирующих м/о

Высоко активны в отношении гиперпродуцентов ß-лактамазам класса С:

Enterobakter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P. stuartii и др.

V поколение – сходен с цефалоспорином IV поколения цефепимом

Стабилен к хромосомным b-лактамазам класса С, не стабилен к b- лактамазам расширенного спектра

В отличие от остальных b-лактамов имеет высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам 2а типа и эффективен в отношении стафилококков, устойчивых к оксациллину/метициллину (MRSA)

7

Цефалоспорины - спектр действия

от I к III поколению немного снижается активность в отношении стафилококков

от I к IV поколению увеличивается активность в отношении грамотрицательных бактерий и пневмококков

от I к IV поколению увеличивается устойчивость к действию b-лактамаз грамотрицательных бактерий

среди цефалоспоринов имеется препарат с выраженной антианаэробной активностью (Цефокситин) и активностью в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов (Цефтазидим, Цефоперазон, Цефепим, Цефоперазон/Сульбактам)

Цефалоспорины. Фармакокинетика.

Большинство препаратов вводится в/в и в/м. Пероральные – хорошо всасываются в ЖКТ. Всасывание пероральных (Цефаклор, Цефиксим и др.) замедляется при наличии пищи в желудке

БД зависит от препарата, варьирует от 40-50% (Цефиксим) до 95% (Цефалексин,

Цефаклор, Цефадроксил)

Распределяются равномерно в тканях, органах (кроме предстательной железы)

Высокие концентрации в легких, почках, печени, мышцах, коже, мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной, перитонеальной жидкостях

Способны преодолевать ГЭБ, создавать высокие концентрации в СМЖ

Практически не метаболизируются. Цефалотин и Цефотаксим проходят дезацетилирование в печени с образованием активных метаболитов

Путь выведение почки (секреция и фильтрация), печень. У больных с нарушенной функцией почек развивается кумуляция

Т1/2 для большинства препаратов 1-2 часа.

Цефексим, Цефтибутен – 3-4часа. Цефтриаксон – до 8.5.часов

Цефалоспорины. Показания к применению.

I поколение:

Периоперационная профилактика в хирургии

Лечение инфекций, вызванных стафилококками….

II поколение:

Широко применяют для лечения инфекций различной локализации

Препараты для приема внутрь – средства выбора для лечения в амбулаторных условиях острых и хронических заболеваний (отит, синусит, бронхит, пиелонефрит и др.)

III поколение:

Тяжелые госпитальные инфекции, вызванные Гр «-» бактериями, в т.ч. полирезистентными

Цефтазидим и цефоперазон – эффективен при инфекции, вызванной

синегнойной палочкой

IVпоколение:

 Лечение госпитальных инфекций, в т.ч. жизненноопасных и инфекций в отделениях интенсивной терапии

Vпоколение:

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, в том числе диабетическая стопа и ожоговые раны (средство эмпирической терапии)

Полимикробные инфекции, вызванные MRSA и грамотрицательными микроорганизмами (средство этиотропной терапии)

8

Цефалоспорины. Побочные эффекты

Аллергические реакции(1-5%)

в 12-15% перекрестные с пенициллинами, бронхоспазм, крапивница, сыпь, лихорадка, эозинофилия. Анафилаксия и ангионевротический отек – редко

Нефротоксическое действие:

повреждение проксимальных канальцев (цефалоридин), аллергический нефрит. Действие повышается на фоне лазикса

ЖКТ:

боли в животе, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит, дисбактериоз, дефицит витамина К и геморрагии (II и III поколения), повышение уровня трансаминаз, в высоких дозах - холестаз

Нейротоксичность:

ввысоких дозах - судороги

Местные реакции: болезненность в месте введения;

Другие:

редко – кандидоз полости рта, влагалища,суперинфекция

ЦЕФАПЕРАЗОН/СУЛЬБАКТАМ

Особенности:

Комбинация цефалоспорина III поколения с ингибитором ß-лактамаз.

Компоненты комбинации оказывают синергидное антимикробное действие

Активен в отношении резистентных к цефалоспорину м/о

Применяют для лечения инфекций дыхательных и мочевыделительных путей, хирургических, гинекологических инфекций, вызванных устойчивыми м/о к другим цефалоспоринам III поколения

Хорошо переносится больными

Побочные эффекты:

Аллергические реакции (2%), в т.ч. перекрестная аллергия с пенициллинами

(8%)

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея

Болезненность в месте инъекций

Флебиты при в/в введении

Карбапенемы – антибиотики группы ß-лактамов

ИМИПЕНЕМ / ЦИЛАСТАТИН – в клинике с 1986 г.

Имипенем - полусинтетический антибиотик группы Карбапенемы

Циластатин - ингибирует дегидропептидазу-1 (почечный фермент), инактивирующий имипенем

Спектр действия:

Высоко активен в отношении:

Гр «+» кокков (стрептококков, пневмококков)

Гр «-» бактерий (сем. энтеробактерии, гемофильная палочка, синегнойная палочка, моракселла, гонококки, менингококки, ацинетобактер, легионелла)

Анаэробов

Актиномицетов

Умеренно активен в отношении:

Стафилококков, листерий Не активен в отношении:

Метициллинрезистентных стафилококков, хламидий, микоплазм

9

Карбапенемы – антибиотики группы ß-лактамов

МЕРОПЕНЕМ - не разрушается почечной дегидропептидазой-1

Спектр действия, а активность, эффективность сравнимы

с Имипенемом Карбапенемы – препараты резерва

Высоко устойчивы к действию b-лактамаз, включая b-лактамазы расширенногоспектра, продуцируемые некоторыми грамотрицательными микроорганизмами

Выраженный постантибиотическийэффект в отношении грамотрицательных бактерий

Используют для лечения:

Тяжелых внутрибольничных инфекций (сепсис, перитонит, пневмония) при устойчивости м/о к другим антибиотикам или при неустановленном возбудителе

Монобактамы – антибиотики группы ß-лактамов

Азтреонам – в клинике с 1987 г.

Спектр действия: сходен с аминогликозидами, активен в отношении аэробных Гр «-» бактерий, включая синегнойную палочку

Бактерициден

Устойчив к действию ß-лактамаз Гр «-» бактерий

Плохо всасывается при приеме внутрь

При парентеральном введении хорошо проникает в ткани, плохо через ГЭБ

Выводится почками (70%)

Используют для лечения:

Инфекций различной локализации, вызванных Гр «-» м/о при непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов, при ограничении к применению аминогликозидов (пожилой возраст, нарушение функции почек и др.)

10