Антибактериальные препараты
.doc
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА 2012
КЛАССИФИКАЦИЯ
|
1. ХИНОЛОНЫ НЕФТОРИРОВАННЫЕ |
|||||
|
Налидиксовая кислота (Невиграмон, Неграм) Пипемидовая кислота (Палин, Пимидель) |
|||||
|
2. ФТОРХИНОЛОНЫ |
|||||
|
1-е поколение Монофторированные Ломефлоксацин (Ломфлокс, Максаквин) Норфлоксацин (Нолицин) Офлоксацин (Офло, Таривид) Пефлоксацин (Абактал) Ципрофлоксацин (Циплокс, Ципробай ) |
2-е поколение Дифторированные Левофлоксацин (Таваник) Спарфлоксацин (Респара, Спарфло)
|
3-е поколение Трифторированные Моксифлоксацин (Авелокс) Гемифлоксацин (Фактив)
|
|||
|
3. НИТРОФУРАНЫ |
|||||
|
Нитрофурал (Фурацилин, Фуропласт) Нитрофурантоин (Фурадонин) Нифуроксазид (Диастат) Фуразидин (Фурагин) |
|||||
|
4. ОКСИХИНОЛИНЫ |
|||||
|
Нитроксолин (5-нитрокс, 5-НОК, нитроксалин) Оксихинолин (Хинозив) Хлорхинальдол (Хлорхинальдин) |
|||||
|
5. ХИНОКСАЛИНЫ |
|||||
|
Гидроксиметилхиноксилиндиоксид (Диоксидин, Диоксипласт, Хиндиокс) Хиноксидин |
|||||
|
6. СУЛЬФАНИЛАМИДЫ |
|||||
|
Резорбтивного (системного) действия |
Действующие в просвете кишечника |
Местного применения |
Комбинированные |
||
|
Непродолжительного действия (6-8 ч) Сульфакарбамид (Уросульфан) Сульфадимидин (Сульфадимезин) Сульфатиазол (Норсульфазол) Сульфаэтидол (Этазол) |
Сульфагуанидин (Сульгин) Сульфасалазин (Эстерин 500) Фталилсульфапиридазин (Фтазин) Фталилсульфатиазол (Фталазол)
|
Сульфадиазин серебра (Дермазин, Сульфаргин) Сульфаниламид (Стрептоцид) Сульфатиазол серебра (Аргосульфан) Сульфацетамид (Сульфацил натрия, Альбуцид) |
Комбинированные с 5-аминосалициловой к-той (салазопроизводные ) Салазосульфапиридин Салазопиридазин Салазодиметоксин |
||
|
Длительного (18-24 ч) Сульфадиазин натрия (Сульфазин) Сульфадиметоксин устарел Сульфамонометоксин устарел |
Комбинированные с триметопримом Котримоксазол (Бисептол,Бисептин, Гросептол) |
||||
|
Сверхдлительного (более 48 часов) Сульфален |
|||||
|
«Антибактериальные средства и антибиотики – не одно и то же. Антибиотики – это вещества, которые одни микроорганизмы вырабатывают для уничтожения других микроорганизмов» (Комаровский Е. О., 1999). Осуществлён синтез целого ряда производных 4-хинолона. Соединения данной группы оказались весьма активными антибактериальными средствами, особенно, соединения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещённый или замещённый пиперазиновый цикл, а в положении 6 – атом фтора. |
|
ХИНОЛОНЫ |
|
Различают 4 поколения хинолонов. В основу их деления положены: -спектр действия, -скорость развития вторичной резистентности, -активность. |
|
НЕФТОРИРОВАННЫЕ ХИНОЛОНЫ |
|
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Селективное ингибирование синтеза бактериальной ДНК. Способность образовывать хелатные соединения с ионами металлов, необходимых для активизации ряда ферментных систем микроорганизмов. В зависимости от концентрации бактериостатическое действие или бактерицидное. Не создают высоких концентраций в тканях. При нарушении функции почек значительно замедляется выведение. |
|
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ Грамотрицательные микроорганизмы Протей Кишечная палочка Шигеллы Клебсиеллы Сальмонеллы а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Не содержащие фтора хинолоны имеют ограниченный спектр действия и ограниченное клиническое применение. |
|
ПРИМЕНЕНИЕ -лечение инфекций мочевыводящих путей (острый цистит, противорецидивная терапия) -лечение некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия). Обусловлено -узким спектром их антибактериальной активности и -быстрым развитием резистентности бактерий, носящей перекрестный характер в пределах всей группы. |
|
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия. |
|
Печень: холестатическая желтуха, гепатит. |
|
ФТОРИРОВАННЫЕ ХИНОЛОНЫ |
|
По клиническим свойствам относят к антибиотикам. Не являются «антибиотиками» в теоретическом понимании термина. К антибиотикам относятся соединения: -полученные биосинтетическим путем (из культур грибков) или -синтезированные на их основе Фторхинолоны получают путем -химического синтеза без участия биологических продуцентов.
|
|
“МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ” КЛАССИФИКАЦИЯ 1. Классические, без антипневмококковой активности ципрофлоксацин, офлоксацин, эноксацин, норфлоксацин*, пефлоксацин* *Действуют преимущественно в мочевыводящих путях. 2. Активные в отношении грамположительных кокков и атипичных микроорганизмов- левофлоксацин, спарфлоксацин 3. Активные в отношении грамположительных кокков, атипичных микроорганизмов и анаэробов моксифлоксацин. |
|
КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ 1. «Мочевые» норфлоксацин, пефлоксацин Активны в отношении кишечной палочки и сапрофитного стафилококка – основных патогенов инфекций мочевыводящих путей. 2. «Классические» ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин Более широкий спектр, чем у «мочевых», недостаточное действие на стрептококки. Ципрофлоксацин – наивысшая активность против синегнойной палочки. Офлоксацин – в отношении хламидий. 3. «Респираторные» левофлоксацин, спарфлоксацин По сравнению с классическими – добавлено действие в отношении пневмококков, в том числе резистентных к пенициллинам и макролидам. И внутриклеточных возбудителей. 4. «Расширенного спектра моксифлоксацин По сравнению с «респираторными» добавлена активность в отношении анаэробов. |
|
Особенности -широкий антибактериальный спектр -оригинальный механизм действия -бактерицидная активность -хорошая фармакокинетика Высокая эффективность при лечении тяжелых форм инфекций различной локализации. |
|
Препараты группы делятся По поколениям По химическому строению на основе количества атомов фтора По спектру антибактериального действия |
|
По спектру Ультраширокий Высокочувствительны -большинство грамотрицательных аэробных бактерий в первую очередь, энтеробактерий, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, энтеробактера, клебсиеллы, протея, серратий) -гемофильной и синегнойной палочек. -стафилококки, листерии, бруцеллы. Умеренно чувствительны -стрептококки (включая пневмококки) -микобактерии туберкулеза -внутриклеточные возбудители - хламидии. Малочувствительны -анаэробы (особенно бактероиды), энтерококки, уреаплазмы |
|
По поколениям Фторхинолоны II поколения не рекомендуются для лечения внебольничных респираторных инфекций из-за невысокой природной активности к грамположительным микробам, прежде всего Streptococcus pneumoniae. Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением обладают более высокой активностью -к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные) -атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы). Фторхинолоны III и IV поколений - в отличие от второго поколения, блокируют ещё одну «мишень» в оболочке бактерий – топоизомеразу 4. -помимо высокой антимикробной активности характеризуются свободным проникновением в неклеточные и клеточные структуры дыхательных путей, благодаря чему их концентрации здесь более высокие, чем в сыворотке крови, рекомендованы для лечения респираторных инфекций (лечение внебольничной пневмонии, обострений хронических обструктивных заболеваний легких и острых синуситов). -эффективны при лечении инфекций ЛОР-органов, мочевых путей, пищеварительного тракта, мягких тканей, костей и суставов, кожи и др. -длительная циркуляциея в организме с большим периодом полувыведения (назначаются 1 раз в сутки). III по Фторхинолоны IV поколения -превосходят препараты предшествующих поколений по противококковой активности (в частности противопневмококковой) и действию на атипичных возбудителей -высокая активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, даже в виде монотерапии. -пролонгированным действием -постантибиотическим эффектом
|
|
Характеристика фторхинолонов Достоинства -Уникальный для антимикробных средств механизм действия. -Высокая степень антибактериальной активности. -Широкий спектр антимикробного действия. -Невысокая частота резистентности к ним микроорганизмов. -Важным преимуществом фторхинолонов является их высокая биодоступность при приеме внутрь, которая позволяет применять препараты перорально при тяжелых, в том числе генерализованных, инфекциях (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, эноксацин, моксифлоксацин). При особо тяжелых заболеваниях, инфекциях центральной нервной системы, сепсисе и при невозможности применять препараты внутрь назначают инъекционные лекарственные формы фторхинолонов, которые разработаны для некоторых препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин). Эффективной и удобной является так называемая «ступенчатая терапия» тяжёлых инфекций: в начале лечения препараты назначают парентерально, после улучшения состояния больного переходят на пероральное назначения данного (или подобного) лекарственного средства. Для внутривенного введения готовят ex tempore (возможна фотодеструкция в растворе) При введении обеспечивают защиту от света. Таблетки нельзя разламывать, разжевывать, запивать молоком, Принимать одновременно с антацидами, сукралфатом и препаратами железа, так как это уменьшает всасывание препарата. Есть препараты для местного применения. -Содержатся в высоких терапевтических концентрациях в различных органах и тканях, хорошо проникают внутрь клеток. Норфлоксацин – исключение - находится в терапевтических концентрациях только в кишечнике, мочевыводящих путях и предстательной железе. -Хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным, или даже их превышающие. -Длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет удобное дозирование – 1-2 раза в сутки. -Высокая эффективность во время лечения внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальной, печени и жёлчевыводящих путей, пищевого тракта, гинекологической, глазной, центральной нервной системы, инфекций, передаваемых половым путём) -Низкая токсичность (не проявляют нефро-, гепато- и ототоксичности -Хорошая переносимость в т.ч. при длительных курсах лечения -Высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. -При микобактериозах необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии. То же касается аэробно-анаэробных и стрептококковых инфекций. -Возможность сочетанного применения с другими группами антибактериальных средств (β-лактамами, аминогликозидами, макролидами, гликопептидами, линкозамидами, нитроимидазолами). -Несмотря на формирование микробной резистентности, подавляют патогены, устойчивые к аминогликозидам -Возможность эффективной эмпирической терапии при тяжелых формамх генерализованной инфекции до постановки микробиологического диагноза. -Хорошо всасываются при приеме внутрь все препараты. -Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. |
|
Недостатки -Субингибиторные концентрации при недостаточном дозировании провоцируют формирование механизма резистентности за счет мутации в генах ДНК-гиразы (для Г(-) и ДНК-топоизомеразы (для Г(+)) бактерий. -Исключить пребывание на солнце при проведении курса терапии и 3-4 дня после прекращения приема |
|
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ |
|
При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов. Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов. Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами. Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов. Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта. Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий. При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей. При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов. При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови. |
|
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ |
|
Уникальный механизм действия. Ингибирование ДНК – гиразы (топоизомеразы I) и топоизомеразы IV - ключевых ферментов бактериальной клетки – ответственных за процесс нормального синтеза ДНК микроорганизма. ДНК – гираза осуществляет суперспирализацию бактериальной ДНК, “упаковывая” ее в виде сложной двойной спирали в хромосоме Топоизомераза IV - разделение дочерних хромосом в процессе репликации. Обеспечивает синтез белков SOS-системы -защищающих микробную клетку от воздействия на нее неблагоприятных факторов внешней среды, -обеспечивающих образование филаментных форм палочковидных бактерий (что является обязательным условием деления клеток). |
|
Высокая избирательность ДНК-гираза у бактерий (прокариотов) принципиально (по структуре, количеству субъединиц и функции) отличается от ДНК-гиразы эукариотов (клетки человека и грибы) |
|
Мощное бактерицидное действие Фторхинолоны -связываются с субъединицей -ингибирование ДНК – гиразы -нарушают процессы спирализации ДНК микроорганизма -приводят к его гибели микроорганизма |
|
Уровень бактериальной активности хинолонов определяется степенью их сродства к ферментам топоизомеразам. Поскольку топоизомеразы выполняют различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолоновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство. У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинолоны проявляют к ДНКгиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия. У грамположительных ситуация менее однозначная из-за существенных противоречий между результатами, получаемыми биохимическими и генетическими методами. Для большинства хинолонов первичной мишенью действия является топоизомераза IV, У спарфлоксацина моксифлоксацина первичной мишенью является ДНК гираза |
|
Основные стадии бактерицидного действия Проникновение в клетку через внешнюю мембрану. Ингибирование фермента ДНК-гиразы (топоизомеразы II типа), формирование комплекса препарата с комплексом ДНК+ДНК-гираза (субъединица А). Возможно ингибирование фермента топоизомеразы IV типа (фермент менее чувствителен к ФХ, чем ДНК-гираза). Нарушение биосинтеза ДНК. Индукция белка SOS-ответа, нарушение процесса деления клетки. Глубокие структурные изменения в клеточной стенке, цитоплазме и нуклеоиде. Гибель клетки (бактерицидный эффект). |
|
ПРИМЕНЕНИЕ |
|
средства резерва используются только при отсутствии эффекта от парентеральной терапии высокоактивными антибиотиками широкого спектра действия |
|
Рассматривают как препараты 1 ряда только в следующих случаях: -Осложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные полирезистентной флорой. -Тяжелая гнойная хирургическая инфекция. -Терапия в реанимации (сепсис, менингит, перитонит, остеомиелит) -Длительная терапия хронических бактериальных инфекций (туберкулез, муковисцедоз). -Профилактика (перед операцией) и лечение бактериальных инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями. |
|
Препараты назначаются при:
в качестве препаратов II ряда); |
|
Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение в ткань предстательной железы делает препараты практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита. При госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa), при пневмонии, связанной с ИВЛ, предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки. В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля высокоэффективны при госпитальной пневмонии офлоксацин и пефлоксацин. Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1–го ряда обычно указывались цефалоспорины II–III поколения, в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. Препараты 2–го поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций, и прежде всего S.pneumoniae . В связи с этим препараты левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей. Высокая активность в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет эффективно применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами – хламидиями и микоплазмами), это требует подтверждения в клинике Некоторые препараты 2–го поколения (моксифлоксацин, гатифлоксацин), обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающем также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки. Они могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре – внебольничной пневмонии тяжелого течения, пневмонии, связанной с ИВЛ, сепсиса, смешанных аэробно–анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций. |