61

Антибиотики 2012-1

Антибиотики – соединения биологического происхождения (или синтетические аналоги), оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы.

Антибиотики продуцируются лучистыми грибами, плесневыми грибами и бактериями.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ И ИЗУЧЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ

Термин “антибиотик” был предложен в 1942 С.Ваксманом для обозначения веществ, образуемых микроорганизмами и обладающих антимикробным действием.

1929 г – Александр Флеминг

сообщил о лизисе колоний стафилококков в среде, заражённой грибами рода Penicillium.

1940 г – Э.Б. Чейн, Х.В. Флори

получили первые порции препарата пенициллин из культур.

12 февраля 1941 г –

первое клиническое испытание пенициллина в больнице г. Радклиф (Великобритания)

1942 г – создание российского пенициллина (Зинаида Виссарионовна Ермольева).

1943 г – З.А. Ваксман открыл стрептомицин.

1945 г – А. Флеминг, Э.Б. Чейн, Х.В. Флори

были удостоены за своё открытие Нобелевской премии.

1945 г – Бротзу из гриба Cephalosporum, полученного из морской воды у берегов Сардинии, выделил цефалоспорины.

Начало 40-х годов – получение полимиксинов.

Конец 40-х годов – получение терациклинов, 50-е годы – их широкое использование.

1952 г – З.А. Ваксман удостоен Нобелевской премии за открытие стрептомицина.

1952 г – получение эритромицина.

1953 г – Абрахам выделил в химически чистом виде цефалоспорин С.

1969 г – открытие фосфомицина.

Конец 60-х – начало 70-х годов – введение в клиническую практику большого числа полусинтетических препаратов.

ОСОБЕННОСТИ АНТИБИОТИКОВ

1. Мишень действия препаратов находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма.

2. Активность препаратов не является постоянной, а снижается со временем (формирование резистентности).

3. Резистентные возбудители представляют опасность не только для пациента, у которого были выделены, но и для других людей, разделённых временем и пространством.

К Л А С С И Ф И К А Ц И Я

ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ:
БАКТЕРИЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: вызывают гибель микроорганизмов.	БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ подавляют размножение патогенных микроорганизмов.
1. Ингибиторы синтеза клеточной стенки во время митоза: пенициллины цефалоспорины монобактамы карбапенемы гликопептиды Действуют на делящиеся клетки.	Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и белка: тетрациклины линкозамиды макролиды гликопептиды рифамицин
2. Нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны: полимиксины полиеновые Действуют на делящиеся и покоящиеся клетки
3. Нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны и ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и белка: аминогликозиды хлорамфениколы грамицидин. Действуют на делящиеся и покоящиеся клетки

ПО СПЕКТРУ ДЕЙСТВИЯ:

1. Узкого спектра (на грамположительные бактерии и кокки):

природные пенициллины, линкозамины, гликопептиды, ристомицин

2. Узкого спектра (на грамотрицательные бактерии):

монобактамы, амидинопеницилли

3. Узкого спектра (на патогенные грибы):

полиеновые, гризеофульвин

4. Широкого спектра:

аминопенициллины, карбоксипенициллины , уреидопенициллины, цефалоспорины,

аминогликозиды, хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, карбопинемы, рифампицины

Используют при сочетанной инфекции

Деление бактерий на грамположительные и грамотрицательные основано на различиях, выявляемых при окраске микроорганизмов по методу,

предложенному Гансом Христианом Иоахимом Грамом (сокращенно по Граму).

Грамположительные микроорганизмы окрашиваются в сине-фиолетовый цвет.

Грамотрицательные окрашиваются в красный цвет.

Особенности строения клеточной оболочки коррелируют с характером окраски по Граму.

По внутреннему строению грамположительные и грамотрицательные бактерии практически не различаются

ПО СТРУКТУРЕ

Б Е Т А - Л А К Т А М Ы
1. ПЕНИЦИЛЛИНЫ
БИОСИНТЕТИЧЕСКИЕ Бензилпенициллин Пенициллин натрия, калия Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) Бензатин бензилпенициллин Бициллин-1 Бензатин Бициллин-5 (пенициллина натриевая и новокаиновая соли) Бензатинпенициллин Бициллин3 Феноксиметилпенициллин Оспен	ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ 1.Изоксазолилпенициллины= Пенициллиназоустойчивые Оксациллин Клоксациллин Флуклоксациллин Метициллин 2.Широкого спектра действия, разрушающиеся пенициллиназой = Аминопенициллины Ампициллин Амоксициллин ФлемоксинСолютаб 3.Активные против синегнойной палочки К а р б о к с и п е н и ц и л л и н ы Карбенициллин Тикарциллин У р е и д о п е н и ц и л л и н ы Азлоциллин Мезлоциллин Пиперациллин 4.Комбинированные с ингибиторами бета-лактамаз=«Защищенные пенициллины» Ингибиторы ß-лактамаз: Клавулановая кислота, Сульбактам, Тазобактам Амоксициллин/клавуланат Амоксиклав Ампициллин/сульбактам Уназин Тикарциллин/клавуланат Тиментин Пиперациллин/тазобактам Тазоцин 5. Пенициллины широкого спектра в комбинации с пенициллиназоустойчивыми пенициллинами Ампициллин+Оксациллин Ампиокс

2. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
1 ПОКОЛЕНИЕ	2 ПОКОЛЕНИЕ	3 ПОКОЛЕНИЕ	4 ПОКОЛЕНИЕ
Цефазолин Цефалотин Цефалексин* Цефадроксил*	Цефуроксим* Цефуроксим аксетил Цефаклор* Цефокситин	Обычные Цефотаксим Цефтриаксон Цефиксим* Активные против синегнойной палочки Цефтазидим Цефоперазон Содержащие ингибиторы в-лактамаз Сульперазон (Сульбактам + Цефоперазон)	Цефепим Цефпиром

3. КАРБАПЕНЕМЫ

Тиенам (Имипенем + Циластатин)

Меропенем Меронем

4. МОНОБАКТАМЫ

Азтреонам = Азактам

А М И Н О Г Л И К О З И Д Ы
1 ПОКОЛЕНИЕ	2 ПОКОЛЕНИЕ		3 ПОКОЛЕНИЕ
Стрептомицин Неомицин Канамицин Неомицин	Гентамицин Тобрамицин Нетилмицин Сизомицин		Амикацин
М А К Р О Л И Д Ы И А З А Л И Д Ы
ПРИРОДНЫЕ		ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
14-членные – 1-е поколение (остальные – 2-е) Эритромицин Олеандомицин 16-членные Спирамицин Мидекамицин Макропен Спирамицин Ровамицин		14-членные Рокситромицин Рулид Кларитромицин Клацид 15-членные Азитромицин Сумамед 16-членные Мидекамицина ацетат
Л И Н К О С А М И Д Ы
Линкомицин Клиндамицин Далацин Ц
Т Е Т Р А Ц И К Л И Н Ы
ПРИРОДНЫЕ		ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
Тетрациклин Окситетрациклин		Доксициклин = Вибрамицин
Х Л О Р А М Ф Е Н И К О Л Ы
Хлорамфеникол Левомицетин Синтомицин Тиамфеникол
Г Л И К О П Е П Т И Д Ы
Ванкомицин Тейкопланин
П О Л И П Е П Т И Д Н О Й С Т Р У К Т У Р Ы
СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Полимиксин В Полимиксин М Ристомицин		МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Грамицидин Фузафунжин
П Р О Ч И Е А Н Т И Б И О Т И К И
СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ		МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Фосфомицин Монурал Фузидиевая кислота Циклосерин		Гелиомицин Мупироцин Фузафюнжин

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОДИНАМИКИ АНТИБИОТИКОВ
Выделяют 2 группы антибиотиков:
С концентрационнозависимой активностью. Степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде (в сыворотке крови). Цель режима дозирования – достижение максимально переносимой концентрации препарата. Аминогликозиды, фторхинолоны.	С времязависимой активностью. Наиболее важное условие – длительное поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 3-4 раза выше МПК). При повышении концентрации препарата эффективность терапии не возрастает. Пенициллины, цефалоспорины

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ АНТИБИОТИКОВ

Способность проникать в очаг инфекции и создавать концентрации,

достаточные для бактерицидного или бактериостатического действия.

Микробиологическая активность препарата in vitro (спектр)

может не иметь реального клинического значения.

При приеме внутрь, важнейшее значение имеет биодоступность

(способность попадать в системный кровоток, проникать в жидкости и ткани организма).

При создании современных лекарственных форм биодоступность удаётся повысить.

Амоксициллин в таблетках или капсулах имеет биодоступность 75-80%,

а специальная растворимая форма (Флемоксин солютаб) биодоступность превышает 90%.

Степень связывания с белками плазмы влияет на распределение антибиотика в организме.

Только несвязанная с белками фракция антибиотика обладает антимикробной активностью.

Период полувыведения (время, за которое концентрация препарата снижается вдвое)

определяет кратность приёма антибиотиков.

Клиренс (объем крови, освобождающийся от препарата в единицу времени).

Путь выведения из организма. Большинство антибиотиков выводится почками.

ВЫСОКАЯ ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ

Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы объясняется

особенностями структурной и функциональной организации микробных клеток.

Клеточная стенка бактерий принципиально отличается от мембран клеток млекопитающих

Клеточная стенка бактерий имеет жёсткую структуру, она определяет форму микроба, предохраняет от разрушения.

Бактриальная клетка обладает очень высоким внутренним осмотическим давлением.

Угнетение синтеза стенки быстро приводит к гибели (лизису) микроорганизма.

В связи с этим вещества, нарушающие её синтез (например, пенициллины), обладают выраженным антимикробным действием и практически не влияют на клетки макроорганизма.

Определённую роль играет неодинаковое количество мембран, окружающих те активные центры, с которыми могут взаимодействовать антибиотики.

В отличие от микроорганизмов у клеток млекопитающих, помимо общей плазматической мембраны, все внутриклеточные органеллы имеют свои, иногда двойные, мембраны.

Имеются значмтельные отличия в химическом составе отдельных клеточных компонентов.

Существуют также различия в темпе роста и размножения клеток макро- и микроорганизмов, а, следовательно, и скорости синтеза их структурных материалов.

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ АНТИБИОТИКАМИ

Оптимальная длительность должна быть достаточной для того, чтобы подавить жизнедеятельность возбудителей и позволить иммунологическим механизмам закончить его инактивацию или элиминацию.

ВЫБОР АНТИБИОТИКА
Этиотропный метод. Совпадение спектра антимикробной активности препарата и чувствительности возбудителей заболеваний. Возбудителя идентифицируют с помощью методов: - диск-диффузионного метода в агаре и - метода разведения в питательной среде. Если удалось идентифицировать возбудителя, применяют этиотропное лечение. Предпочтение отдаётся препарату с наиболее узким спектром действия, низкой токсичностью.
МПК – минимальная концентрация антибиотика, при которой подавляется рост 90% штаммов микроорганизмов.	МБК – минимальная бактерицидная концентрация, при которой антибиотик уничтожает 99,9% имеющихся бактериальных клеток.
Эмпирический метод. В подавляющем большинстве случаев идентификация возбудителя затруднена. Назначение препарата проводится эмпирически. Инфекция той или иной локализации вызывается чаще определёнными патогенами. Назначают препараты, действующие на данные патогены. Целесообразно рассматривать антибиотики с точки зрения клинической эффективности при инфекции определённой органной локализации, чем условный ярлык антибиотик «широкого» или «узкого» спектра действия.
Профилактический метод. Выбор препарата определяется статистическими закономерностями по выявлению возбудителей при оперативных вмешательствах на определённых органах.
Тяжесть течения заболевания. При тяжёлом течении инфекции, особенно при наличии множественных возбудителей, следует применять антибиотик с очень широким спектром действия или комбинацию препаратов.
Фармакокинетические особенности препарата. - Степень проникновения в различные органы. - Длительность периода полувыведения - Степень связывания с белками плазмы. - Уровень проникновения через плаценту.
Неверно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение), как взаимозаменяемые.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Необходимо установить возбудителя и определить его чувствительность к препаратам, выбранным для лечения.

2. Начинать лечение как можно раньше: меньше микробных тел,

они активно растут и размножаются – более чувствительны к действию препаратов.

3. Дозы достаточные для создания бактерицидной или бактериостатической концентрации

(ударная доза в начале).

4. Оптимальная продолжительность лечения.

5. Рациональные пути введения.

Р Е З И С Т Е Н Т Н О С Т Ь М И К Р О О Р Г А Н И З М О В

МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБИОТИКАМ.
ХРОМОСОМНЫЙ МЕХАНИЗМ В результате спонтанных мутаций. Гены устойчивости как правило не передаются от бактерий одного вида микроорганизмам других видов.	ПЛАЗМИДНЫЙ МЕХАНИЗМ Плазмиды – кольцевые 2-х цепочные ДНК. Плазмиды находятся в цитоплазме бактерий. С хромосомами непосредственно не связаны Они содержат участки, определяющие устойчивость микроба к антибиотикам Плазмиды легко передаются как внутри вида бактерий, так и от одного вида другим видам и родам микроорганизмов.

ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ, ПРИВОДЯЩИЕ К РЕЗИСТЕНТНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ

в случае как плазмидной, так и хромосомной устойчивости.

1. Микробы начинают вырабатывать ферменты, которые разрушают антибиотик.

Бета-лактамазы.

2. Цитоплазматическая мембрана микробов становится непроницаемой для антибиотиков.

Тетрациклины. Аминогликозиды. Бета-лактвмы.

3. Изменяется структура участков с которыми раньше связывались антибиотики –

рибосом,белков, ферментов.

Аминогликозиды. Макролиды. Бета-лактамы.

Возможно сочетание у одного микроба разных способов резистентости.

ДЛЯ ПРЕОДОЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

1. Комбинированное прменение антибиотиков с разными механизмами действия.

2. Сочетание бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз.

3. Специальные меры:

- Запрет на применение антибиотиков без достаточных оснований.

- Ограничение распространения внутрибольничных резистентных штаммов (асептика).

- Создание новых антибиотиков (полусинтетических, синтетических).

П О Б О Ч Н Ы Е Э Ф Ф Е К Т Ы

ОСОБЕННОСТИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ

1. Действие на нормальную микрофлору человека.

Особенно – действие на микрофлору полости рта и кишечника.

Может развиться антибиотико-ассоциированая диарея, оральный или вагинальный кандидоз.

2. Аллергические реакции немедленного и замедленного типов.

Сывороточная болезнь, крапивница. ангионевротический отёк, анафилактический шок,

контактные дерматиты.

3. Прямое раздражающее действие.

Диспепсические явления: тошнота, рвота, понос.

Болезненность на месте внутримышечного введения препарата.

Флебиты и тромбофлебиты при внутривенном введении препарата.

4. Угнетение функции печени, почек, кроветворения.

ВЕРОЯТНОСТЬ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

Ряд препаратов обладает особой токсичностью в определённых возрастных группах.

1. Нельзя применять хлорамфеникол (левомицетин) у новорожденных – «серая болезнь».

2. Нельзя применять тетрациклины у детей моложе 8 лет – опасность нарушения роста костей и

прокрашивания эмали зубов.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Применение АБ в течение вирусной инфекции для профилактики бактериальных осложнений «на всякий случай»не только неэффективно, но и опасно.

Профилактика возможна: у реципиентов трансплантатов, у лиц с иммунодефицитом, перед операцией.

АНТИБИОТИКИ БЕТА-ЛАКТАМНОЙ СТРУКТУРЫ

Особенности

-Низкая токсичность

-Хорошая переносимость

-Высокая терапевтическая эффективность

-Возможность развития инфекционно-токсического шока.

-Спектр действия – широкий

Активны в отношении: Грамположительные микроорганизмы (кроме монобактамов) -Стрептококки, -Стафилококки, не продуцирующие ß-лактамазы, -Энтерококки Грамположительные микроорганизмы, не продуцирующие ß-лактамазы -Кокки (нейссерии), -Палочки (E.coli, Shigella spp., Proteus., Haemophilus spp., Klebsiella spp, P.vulgaris., Enterobacter spp., Serratia) Анаэробы (кроме Бактероидов)

Устойчивы к действию ß-лактамов: Внутриклеточные (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы и др.) Метициллинрезистентные стафилококки Микоплазмы Ацинетобактерии (кроме ингибиторов ß-лактамаз) Рseudomonas spp. Бактероиды

Механизм действия

Мишень действия –

транспептидазы и карбоксипептидазы – ферменты,

участвующие в синтезе пептидогликана (основного компонента наружной мембраны бактерий

(грамположительных и грамотрицательных)

ß-лактамы связываются с ферментами, инактивируя их - прекращают рост и вызывают гибель

микроорганизмов

Антимикробная активность связана с ß-лактамным кольцом

Грамположительные микроорганизмы –

капсула и пептидогликан не являются преградой для диффузии ß-лактамов

Грамотрицательные микроорганизмы –

липополисахаридный слой наружной мембраны - преграда для ß-лактамов,

их транспорт идет через пориновые каналы

Резистентность

Природная – только микоплазмы

Приобретенная –

Снижение аффинности ферментов

Снижение проницаемости внешних структур микроогранизма

Появление новых ß-лактамаз

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Широкого спектра действия

Основная структура - 6-аминопеницилановая кислота

Эффект – бактерицидный.

Строение основной группы:

Тиазолидиновое кольцо, соединённое с бета-лактамным кольцом, имеющим аминогруппу.

Антибиотик лишается своих антимикробных свойств

при расщеплении бета-лактамного кольца бета-лактамазами бактерий

с образованием неактивной пенициллановой кислоты.

Мишень их действия – пенициллиносвязывающие белки бактерий,

которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана.

Пептидогликан – биополимер, основной компонент клеточной стенки бактерий.

Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Бактерицидное действие пенициллинов и цефалоспоринов проявляется только

во время активного синтеза пептидогликана.

Метаболически неактивные клетки не повреждаются.

Специфическая токсичность в отношении макроорганизма для бета-лактамов нехарактерна.

Пептидогликан и пенициллинсвязывающие белки у млекопитающих отсутствуют.

Антибактериальная активность бета-лактамных антибиотиков определяется

-скоростью проникновения препарата через наружную мембрану микроорганизма

-взаимодействием с пенициллинсвязывающими белками

-устойчивостью к бета-лактамазам бактерий.

Грамположительные микроорганизмы лишены наружной мембраны и

легче проницаемы для бета-лактамных антибиотиков.

Грамотрицательные микроорганизмы имеют сложную наружную мембрану,

препятствующую проникновению антибиотиков.

Проникновение через мембраны происходит через порины, образованные комплексами белков.

Механизм действия

Бета-лактамные антибиотики взаимодействуют с пенициллинсвязывающими белками,

локализующимися на внутренней мембране бактериальной клетки.

Выделяют 8 типов пенициллинсвязывающих белков.

1) Взаимодействуя с ними, препараты угнетают активность транспептидаз,

катализирующих соединение гликопептидных полимеров в цепочки -

основные структурные компоненты стенки бактерий.

2) Взаимодействуя с пенициллинсвязывающими белками 1-го типа,

препараты активируют фермент, разрушающий уже синтезированный муреин

(основной строительный материал клеточной стенки).

В результате из обычных микробных клеток образуются протопласты,

не способные противостоять внешним воздействиям, происходит лизис бактерий.

3) Взаимодействуя с пенициллинсвязывающими белками 2-го и 3-го типа,

препараты нарушают синтез муреина.

Но,

-при взаимодействии с пенициллинсвязывающими белками 2-го типа,

образуются сферопласты,

которые сразу же подвергаются лизису.

-при взаимодействии с пенициллинсвязывающими белками 3-го типа,

образуются сложные микрофиламентные структуры,

сохраняющие еще в течение какого-то времени жизнеспособность и способность делиться.

Это опасно, поскольку бактерии неминуемо разрушаются.

Происходит массивное поступление в кровь продуктов их жизнедеятельности.

Это может привести к инфекционно-токсическому шоку.

П р и р о д н ы е п е н и ц и л л и н ы

Спектр препаратов одинаков. Различаются по уровню активности.

Величина МПК феноксиметилпенициллина несколько выше, чем бензилпенициллина.

Приобретенная устойчивость

Микроорганизмы продуцируют ферменты бета-лактамазы, разрушающие бета-лактамное

кольцо антибиотиков.

Для преодоления приобретённой устойчивости

Разработаны соединения, разрушающие ферменты микроорганизмов – ингибиторы бета-лактамаз:

клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.

Спектр активности

1. Грамположительные кокки, не продуцирующие бета-лактамазу:

Стафилококки

Стрептококки

Пневмококки

2. Грамотрицательные кокки:

Менингококки

Гонококкии

3. Возбудители дифтерии, сифилиса

4. Многие анаэробы (исключая Bacteroides fragilis)

5. Спирохеты

Грамотрицательные бактерии мало чувствительны.

Грамположительные бактерии лишены наружной мембраны и

легче проницаемы для бета-лактамных антибиотиков.

Грамотрицательные микроорганизмы имеют сложно организованную наружную мембрану,

препятствующую проникновению антибиотика.

Пути введения

Парентерально (обычные или пролонгированные формы) или перорально.

В зависимости от особенностей и тяжести течения.

Постоянно нарастает количество штаммов, резистентных к биосинтетическим пенициллинам.

Показания:

Тонзиллофарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма, менингит, сифилис, лептоспироз.

Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови

и практически не проходят через ГЭБ, они не применяются для лечения тяжелых инфекций.

Б е н з и л п е н и ц и л л и н

Натриевая или калиевая соли

Вводятся только парентерально (каждые 4 часа)

т.к. при приеме внутрь разрушаются в кислой среде желудка.

При применении калиевой соли – учитывать большое содержание ионизированного калия.

Применение

Препарат выбора при лечении инфекции, вызванной стрептококками

(концентрации бензилпенициллина, необходимые для лечения стрептококковой инфекции,

во много раз меньше, чем у полусинтетических препаратов и цефалоспоринов).

В случаях необходимости создания высокой концентрации в крови

(менингит, энтерококковый эндокардит) вводится только внутривенно.

Дозы свыше 30 млн ЕД в сутки вызывают судороги (токсические проявления со стороны ЦНС).

Новокаиновые и бензатиновые соли

Депо-препараты для внутримышечного введения.

В сухой форме стабильны в течение длительного времени (при t^o= 4^оС – несколько лет).

Растворы быстро теряют свою активность (в течение 24 час. при температуре 20*С) – готовят перед введением.

Применение

Сифилис, гонорея, профилактика ревматизма и рецидивирующей рожи.

Ф е н о кс и м е т и л п е н и ц и л л и н

Устойчив к действию кислого желудочного сока, можно принимать внутрь.

Применение

Менее активен в отношении гоно- и менингококков.

Часто применяют у детей для лечения легких инфекций верхних дыхательных путей (фарингит).

Б и ц и л л и н

Пролонгированная форма бензилпенициллина. Создает в организме депо пенициллина.

Внутримышечно, всасывается очень медленно.

Высоких концентраций не создает, но действует в течение 4 недель.

П о л у с и н т е т и ч е с к и е п е н и ц и л л и н ы

Сохраняют преимущества бензилпенициллина (высокая эффективность, низкая токсичность),

но имеют особенности антибактериального спектра.

П е н и ц и л л и н ы, р е з и с т е н т н ы е к п е н и ц и л л и н а з е=Изоксазолпенициллины

Бета-лактамное кольцо препаратов защищено и не разрушается бета-лактамазами стафилококков.

Применяются только для лечения инфекций, вызванных штаммами стафилококков, продуцирующими пенициллиназу.

Внутрь и внутримышечно.

Применение

Лечение стафилококковой инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов, при пневмонии.

По спектру антимикробного действия препараты аналогичны природному пенициллину, но

в 20 раз уступают ему в активности по отношению к другим кокковым микроорганизмам.

встречающимся в стационарах.

О к с а ц и л л и н

Внутрь (2 – 6 г в сутки на 4 – 6 приемов) и внутримышечно (0,25 – 0,5 г каждые 4 – 6 часов).

Прием пищи существенно снижает его всасывание, применяется натощак.

Хорошо проникает в пазухи черепа, ухо, легкие, бронхи, мышцы и суставы.

Применение

При тяжелых гнойно-септических процессах, вызванных стафилококком

(сепсис, эндокардит, менингит), вводят внутривенно капельно или струйно,

растворяя разовую дозу (1-2 г) соответственно в 100-200 мл или 10-20 мл

изотонического раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы. Суточные дозы 3 –8 г.

К л о к с а ц и л л и н

Аналогичен оксациллину. Создает несколько большую концентрацию в плазме крови.

Хорошо проникает в пазухи носа, бронхиальный секрет, полость сустава, кости, эндокард.

Внутрь по 250 – 500 мг каждые 6 часов до еды.

Ф л у к л о к с а ц и л л и н

Имеет лучшую абсорбцию по сравнению с оксациллином и клоксациллином при приеме внутрь, что определяет создание еще более высоких концентраций препарата в плазме крови.

Внутрь по 250 – 500 мг 4 раза в сутки до еды.

При тяжелом течении инфекции суточные дозы могут быть увеличены до 8 г.

Метициллин в настоящее время он исключен из номенклатуры лекарственных средств

России в связи с тем, что его клиническое применение приводило

к частому развитию интерстициального нефрита у пациентов.

Также исключен из номенклатуры лекарственных средств России Диклоксациллин,

часто упоминающийся в различных справочных пособиях .

К а р б о к с и п е н и ц и л л и н ы и у р е и д о п е н и ц и л л и н ы

Обладают широким спектром активности в отношении грамположительных и особенно грамотрицательных возбудителей,

включая такие полирезистентные микроорганизмы, как

-синегнойная палочка,

-большинство энтеробактерий, в том числе индолпозитивные штаммы протея, Providencia, Serratia; -а также стрептококки,

-энтерококки,

-различные анаэробы, включая B.fragilis.

Применение

тяжелые госпитальные инфекции различной локализации –

дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические.

Все же при инфекции, вызванной синегнойной палочкой (P.aeruginosa), антисинегнойные пенициллины не рекомендуется применять в качестве монотерапии, так как возможно достаточно быстрое развитие к ним устойчивости этого микроорганизма.

Препараты назначают в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами.

Как и в случае с аминопенициллинами к карбокси и уреидопенициллинам резистентны продуцирующие бета-лактамазу стафилококки и H.influenzae.

К а р б е н и ц и л л и н

Внутривенно и внутримышечно.

Применение

Внутримышечное введение используется для лечения инфекций мочевыводящих путей.

(Суточная доза составляет 4-8 г на 4-6 введений).

Внутривенное введение используется при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой. (Суточные дозы: составляют 20 – 30 г).

Суточную дозу делят на 6 введений. Растворы препарата готовят ex tempore.

П и пе р а ц и л л и н

Высокая антибактериальная активность.

Не всасывается при приеме внутрь и назначается только внутривенно и внутримышечно.

Ингибирует рост более 80 % клинических штаммов энтерококков и грамотрицательных микробов.

Хорошо проникает ворга ны, ткани и жидкости организма,в частности спинномозговую жидкость.

Применяется при тяжелых инфекциях различной локализации:

мочевыводящих путей, легких, интраабдоминальных, бактеремии.

Препарат используют также для профилактики инфекций при хирургических вмешательствах.

При неосложненных инфекциях - в суточной дозе 100 – 200 мг/кг каждые 6 – 8 часов

При тяжелых инфекциях - внутривенно в суточной дозе 200 – 300 мг/кг на 3 – 4 введения.

А з л о ц и л л и н и М е з л о ц и л л и н

Близки к пиперациллину

Мезлоциллин наименее активен среди уреидопенициллинов в отношении синегнойной палочки.

Вводят преимущественно внутривенно, реже внутримышечно.

Суточная доза варьирует в зависимости от тяжести инфекции от 80 мг/кг до 300 мг/кг.

Кратность введения 2 – 4 раза в сутки.

А м и н о п е н и ц и л л и н ы

А м п и ц и л л и н и а м о к с и ц и л л и н характеризуются

расширенным по сравнению с бензилпенициллином спектром антибактериального действия, который включает:

-кокковые микроорганизмы и (в отличие от пенициллина )

-ряд энтеробактерий ( E.coli, P. Mirabilis и др. ),

-гемофильную палочку,

Применение

Инфекциях желудочно-кишечного тракта,

мочевыводящих путей, инфекций верхних и нижних дыхательных путей.

Препараты не активны в отношении синегнойной палочки, индолположительных штаммов протея, клебсиелл, серраций.

Бета-лактамазопродуцирующие штаммы грамположительных и грамотрицательных кокков, разрушающие пенициллин, не чувствительны и к аминопенициллинам.

Ампициллин

Парентерально и внутрь.

При приеме внутрь имеет низкую биодоступность (20 – 40 %), прием пищи уменьшает всасывание ампициллина.

Внутрь назначается в дозе 250-500 мг каждые 6 часов.

При парентеральном введении назначают по 1-2 г каждые 4-6 часов.

Применение

(чаще парентерально) для лечения острых внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных и мочевыводящих путей.

Внутривенное введение используется при лечении тяжелых форм инфекций, бактеремии, менингита, вызванных энтерококками, менингококками, гемофильной палочкой, листериями.

Для лечения тяжелых инфекций препарат часто комбинируется с аминогликозидами.

Назначение внутрь используется для лечения кишечных инфекций (дизентерия ).

Амоксициллин

Внутрь, биодоступность составляет 80-90 % .

Особенно хорошей биодоступностью (до 93-95 %) отличаются растворимые формы амоксициллина, выпускаемые в виде “шипучих таблеток” (в России Флемоксин-солютаб).

Применение

При приеме внутрь реже вызывает у пациентов дисбактериоз и диарею.

Обычно используется в дозах по 250-500 мг 3 раза в сутки.

Все это делает предпочтительным применение амоксициллина вместо энтеральных форм ампициллина в амбулаторной практике для лечения инфекций ЛОР-органов,

(синусит, средний отит), нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит, бактериурия ).

Особым показанием к использованию амоксициллина является хронический гастрит и язвенная болезнь, ассоциированные с Helicobacter pylori.

В настоящее время отмечается тенденция снижения эффективности аминопенициллинов при лечении хронических инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, особенно вызванных “госпитальными“ штаммами возбудителей, которые образуют бета-лактамазы, гидролизующие эту группу препаратов. В этих случаях предпочтительнее использовать комбинированные препараты аминопенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз – ампициллин+сульбактам или амоксициллин+клавулановая кислота.

К о м б и н и р о в а н н ы е п е н и ц и л л и н ы

Содержащие и з о к с а з о л и л п е н и ц и л л и н ы и а м и н о п е н и ц и л л и н ы.

Цель создания этой группы препаратов - взаимное расширение (за счет суммирования)

спектра действия и усиления антибактериального эффекта.

Данные комбинации уступают по эффективности действия и антибактериальному спектру препаратам - комбинациям пенициллинов и ингибиторов бета-лактамаз.

В эту группу входят комбинации:

ампициллина и оксациллина ( ампиокс ),

ампициллина и клоксациллина ( клонаком р ),

амоксициллина и клоксациллина ( клонаком х).

Ампиокс

Лекарственная форма, содержащая натриевые соли ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1, для парентарельного введения,

а также в виде капсул, состоящих из ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина в соотношении 1:1 для приема внутрь.

Следует отметить, что оксациллина в ампиоксе содержится в 3 раза меньше, чем в индивидуальной лекарственной форме, что не всегда позволяет успешно бороться со стафилококковой инфекцией.

Применение

При инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.

Внутривенно и внутримышечно в суточной дозе 2 – 4 г на 3 – 4 введения.

Внутрь назначают по 0,5 – 1 г 3- 4 раза в сутки.

К о м б и н и р о в а н н ы е с и н г и б и т о р а м и б ета-л а к т а м а з =

«Защищенные пенициллины»

Амоксиклав (Амоксициллин + Клавулановая кислота)

Уназин (Ампициллин + Сульбактам)

Тазоцин (Пиперациллин + Тазобактам)

К ингибиторам бета-лактамаз относятся: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.

Вызывают необратимую инактивацию бета-лактамаз.

В результате бета-лактамаза утрачивает способность к разрушению бета-лактамного кольца Эффективность обусловлена тем, что обратной реакции не происходит,

и бета- лактамаза не регенерирует.

Различные ингибиторы бета-лактамаз обладают близкими антимикробными свойствами и проявляют активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, вырабатывающих бета-лактамазы различного типа.

Комбинации ингибиторов бета-лактамаз с бета-лактамными антибиотиками играют важную роль в повышении активности последних в отношении многих групп бактерий,

вызывающих инфекции у человека: стафилококков, Enterobacteriaceae, Haemophilus, Pseudomonas, Bacteroides и др.

Используются комбинации ингибиторов бета-лактамаз с антисинегнойными пенициллинами.

В этом случае клавулановая кислота сочетается с тикарциллином, а тазобактам - с пиперациллином.

Сульбактам/Ампициллин (Уназин)

Добавление сульбактама к ампициллину значительно расширяет его спектр действия за счет бета-лактамазопродуцирующих штаммов стафилококков,гемофильной палочки, бактероидов.

Препарат может вводиться парентерально – внутривенно, внутримышечно и внутрь.

Форма для приема внутрь называется сультамициллин и представляет собой пролекарство

Сульбактам/ампициллин высоко эффективен при лечении инфекций разнообразной локализации: верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных и гинекологических инфекциях.

Особенно эффективно использование препарата для лечения смешанной полимикробной (аэробной/анаэробной инфекции).

Применение

При тяжелой энтерококковой инфекции, вызванной штаммам продуцирующими бета-лактамазу Для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений при операциях на толстой кишке, желчных путях и органах малого таза.

Амоксициллин/клавулановая кислота (ко-амоксиклав).

Аугментин и амоксиклав.

Активен в отношении бета-лактамазопродуцирующих штаммов стафилококков, гемофильной палочки и M.catarrhalis, резистентных к амоксициллину, действует на анаэробы, в том числе, Bacteroides fragilis.

Ко-амоксиклав считается препаратом первого ряда при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей (обострение хронического бронхита, пневмония), среднем отите, синусите. Препарат вводится внутривенно и внутрь.

Внутрь назначается по 325 – 625 мг препарата 3 раза в день до еды.

Внутривенная доза составляет по 1,2 г каждые 6 – 8 часов.

Содержащие “а н т и с и н е г н о й н ы е” пенициллины и и н г и б и т о р ы бета-лактамаз.

Для защиты антисинегнойных пенициллинов от разрушения бета – лактамазами микроорганизмов используется их комбинирование с ингибиторами бета-лактамаз – тазобактамом и клавулановой кислотой.

П и п е р а ц и л л и н/Т а з о б а к т а м (Тазоцин )

Это сочетание активно в отношении большинства грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания у человека.

Добавление тазобактама к пиперациллину, повышает активность последнего в отношении большинства продуцирующих плазмидные и хромосомные бета-лактамазы микробов, включая стафилококки, энтеробактерии, гемофильную палочку, анаэробы.

Применение

Умеренные или тяжелые инфекции различной локализации:

нижних дыхательных путей, почек, костей и суставов, интраабдоминальной, гинекологической инфекции, а также сепсиса и лихорадки у больных с агранулоцитозом.

Применяется 3-4 раза в сутки. Назначают внутривенно в виде медленной инфузии.

Перед введением препарат разводят в изотоническом растворе хлорида натрия или 5 % растворе глюкозы.

Т и к а р ц и л л и н/к л а в у л а н о в а я к и с л о т а (тиментин )

Аналогичен карбенициллину, превосходя его по активности, прежде всего в отношении синегнойной палочки. Активен в отношении продуцирующих бета-лактамазу штаммов стафилококков, гемофильной палочки, клебсиелл, сераций, бактероидов.

Применение

Аналогично другим антисинегнойным пенициллинам.

Доза зависит от тяжести инфекции. 4 – 6 раз в сутки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Пенициллины крайне редко вызывают истинно токсические эффекты.

Один из главных недостатков в том, что пенициллины (в первую очередь природные) являются мощными сенсибилизаторами.

При их применении нередко возникают аллергические реакции двух типов:

немедленного типа – анафилактический шок (возможна внезапная смерть), крапивница, ангионевротический отек ;

замедленного типа – сывороточная болезнь, различные сыпи, эксфолиативный дерматит.

Ампициллин и его производные – характерны кожные высыпания.

Карбокси- и уреидопенициллины – гипернатриемия, гипокалиемия, кровоточивость.

Все препараты этих групп выпускаются в виде натриевых или динатриевых солей.

Поэтому применение высоких доз препаратов может способствовать развитию застойной сердечной недостаточности у пациентов со сниженной инотропной функцией миокарда. Гипокалиемия из-за того, что неабсорбируемые анионы поступают в дистальные канальцы,

в которых инициируется цепь метаболических реакций водородных ионов,

что приводит к потере калия и развитию гипокалемического алкалоза.

Кровоточивость на фоне применения антисинегнойных пенициллинов

связана с развитием дисфункции мембран тромбоцитов и чаще наблюдается при использовании карбоксипенициллинов.

Токсическое действие на ЦНС проявляется судорогами.

Чаще этот побочный эффект развивается у пациентов с нарушеной функцией почек.

Нефротоксичность может проявляться в развитии интерстициального нефрита.

После введения пенициллинов наблюдается раздражающее действие в месте введения.

Это может быть боль при внутримышечной инъекции, тромбофлебит при повторных внутривенных вливаниях, диспептические расстройства при приеме внутрь.

Энтеральные формы препаратов – аминопенициллинов, комбинированных с ингибиторами бета-лактамаз - наиболее часто побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

В ряде случаев, развитие диареи на фоне применения пенициллинов является проявлением дисбактериоза, колонизации кишечника C.dificile и развития псевдомембранозного колита.

Ц Е Ф А Л О С П О Р И Н Ы

Впервые были получены Бротзу из гриба Cephalosporium, выделенного в 1945 году из морской воды, взятой у берегов Сардинии.

В химически чистом виде цефалоспорин С был выделен Абрахамом в 1953 г.

По структуре близки к пенициллинам, относятся к бета-лактамным антибиотикам,

в основе строения 7 –аминоцефалоспорановуая кислота.

Характеристика:

-бактерицидный эффект,

-высокая эффективность,

-достаточно широкий спектр действия, охватывающий большинство микроорганизмов,

-низкая токсичность,

-небольшое количество побочных эффектов,

-хорошая переносимость

Механизм действия принципиально сходный с пенициллинами,

ингибируют синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Фармакодинамические преимущества цефалоспоринов объясняются

-особенностями их строения, обусловливающими лучшую проницаемость

через наружные слои клеточной стенки микроорганизмов,

-возможностью влияния на иные, чем у пенициллинов, пенициллинсвязывающие белки,

-большой устойчивостью к плазмидным и хромосомальным бета-лактамазам

различных патогенных микроорганизмов.

Часто называемый в различных пособиях препарат первого поколения ЦЕФАЛОРИДИН (цепорин) в настоящее время не применяется в связи с тем, что имеет выраженную нефротоксичность.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ I ПОКОЛЕНИЯ.

Обладают наиболее высокой активностью среди цефалоспоринов

в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки).

Стабильны к бета-лактамазам, продуцирующимися стафилококками.

Активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов выражена значительно слабее и перечень их сравнительно небольшой:

H.influenzae, Klebsiella pneumoniae, E.coli, Proteus mirabilis.

Разрушаются бета-лактамазами многих грамотрицательных бактерий и практически не эффективны в отношении индол-положительного протея, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas aeruginosa, не действуют на B. Fragilis.

Постоянно нарастает количество резистентных штаммов среди исходно чувствительных грамотрицательных микроорганизмов, в частности, гемофильной палочки.

Как и все последующие поколения, препараты I генерации

не действуют на энтерококки и метициллинрезистентные штаммы стафилококков.

Препараты первого поколения - антибиотикаи сравнительно узкого спектра действия.

Применение

-Стафилококковая инфекция кожи и мягких тканей, костей и суставов, при сепсисе и эндокардите.

-Острые инфекции мочевыводящих путей, вызванных кишечной палочкой.

-Профилактика инфекционных осложнений в хирургии при операциях на желчевыводящих путях,

желудке, тонкой кишке, в сосудистой и кардиохирургии, в травматологии

Из–за большого количества резистентных бета-лактамазопродуцирующих штаммов возбудителей, в первую очередь Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, энтеробактерий все меньшее значение имеют в лечении бронхита, синусита, внебольничной пневмонии, хронических воспалительных заболеваний мочевыводящих путей.

Для лечения госпитальных инфекций препараты первого поколения целесообразно применять только в комбинации с аминогликозидами и фторхинолонами.

Все препараты первого поколения плохо проходят через ГЭБ, что не позволяет использовать их для лечения менингита.

Цефазолин

“Стандарт“ для цефалоспоринов I поколения.

При парентеральном введении достаточно хорошо проникает в различные органы и ткани. Базовый антибиотик для проведения профилактики послеоперационных осложнений.

Вводится внутривенно или внутримышечно по 0,5 – 1 г 3 – 4 раза в сутки.

Для профилактики инфекционных осложнений в хирургии назначается однократно в дозе 1 г за 30 минут до анестезии.

Цефалотин

По спектру действия близок к цефазолину, однако, концентрации, создаваемые им в плазме, примерно в 2 раза ниже.

Имеет меньший период полувыведения. Хуже переносится.

Внутримышечное введение очень болезненно.

Доза: по 0,5-2 г каждые 4-6 часов.

Цефалексин

Первый и наиболее распространенный цефалоспорином I поколения для приема внутрь.

При приеме натощак хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта,

но высоких концентраций в крови и большинстве органов и тканей не создает.

Плохо проникает через гемато-бронхоальвеолярный барьер.

Наиболее оптимальные концентрации отмечаются в почках, желчи, костях, мягких тканях. Применение: инфекции кожи и мягких тканей (фурункулы, абсцессы, пиодермии и т.п), вызванные стрептококками и стафилококками.

Доза: Внутрь по 0,25-0,5 г 4 раза в день за 1 - 1,5 ч до еды.

Цефадроксил

Производное цефалексина с более длительным периодом полувыведения (дважды в день).

По спектру действия близок к цефалексину, но более активен в отношении кишечной и гемофильной палочек (не продуцирующих бета-лактамазу).

При приеме внутрь всасывание препарата составляет 90% и не зависит от приема пищи.

Высокие концентрации препарата устанавливаются в крови, моче, полостях гайморовых пазух.

Цефадроксил уменьшает воспалительную реакцию и гиперреактивность бронхов.

Применение в отличие от других пероральных цефалоспоринов I поколения для лечения инфекций дыхательных путей – острого синусита, хронического бронхита.

Суточная доза составляет 1-2 г.

Цефрадин

Особенностью является наличие энтеральной и парентеральной форм введения.

В остальном – свойства, типичные для препаратов первой генерации.

Внутримышечно или внутривенно вводят по 0,5-1 г 4 раза в сутки.

Внутрь назначают по 0,5 г 2 – 4 раза в сутки.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ II ПОКОЛЕНИЯ

По сравнению с препаратами первого поколения обладают более широким спектром действия и активностью в отношении грамотрицательных бактерий.

Они стабильны к бета-лактамазам, продуцируемым Moraxella catarrhalis, H.influenzae, большинством энтеробактерий, включая индолположительные штаммы протея.

Незначительно уступают препаратам 1 поколения по влиянию на грамположительные кокки.

Против стафилококков наиболее активны цефамандол, цефаклор и цефуроксим.

Цефокситин и цефотетан наиболее эффективны в отношении грамотрицательных анаэробов, включая бактероиды.

В то же время, к препаратам второго поколения резистентны энтерококки и синегнойная палочка.

Применение: для лечения как внебольничных, так внутрибольничных (в сочетании с аминогликозидами) инфекций различной локализации, как амбулаторно, так и в стационаре.

Цефуроксим

Хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ при воспалении мозговых оболочек. Только цефуроксим находится в спинномозговой жидкости в достаточной концентрации

для лечения менингита, вызванного менингококками, пневмококками и гемофильной палочкой.

Применение

Парентерально для лечения тяжелых инфекций: эпиглотит, сепсис, пневмония.

Доза: внутривенно, внутримышечно по 0,75-1,5 г 3-4 раза в сутки.

При бактериальном менингите вводят по 3 г каждые 8 часов.

Наряду с цефалоспоринами 1-го поколения широко используется для профилактики послеоперационных инфекций в абдоминальной, сердечно-сосудистой и торакальной хирургии

(1,5 г за 30 мин до анестезии).

Наличие двух лекарственных форм препарата –

для парентерального и энтерального введения позволяет проводить ступенчатое лечение (первоначально препарат вводят внутривенно или внутримышечно,

а через 2-3 суток после достижения эффекта переходят на прием внутрь).

Энтеральная форма цефуроксима – Цефуроксим аксетил (зиннат)

Пролекарство. Во время еды. Хорошо накапливается в бронхах и мокроте, назначают 2 р в сутки

Лечение синусита, среднего отита, бронхита, пневмонии, особенно, если в качестве возбудителя этих заболеваний выступает H.influenzae, в том числе бета-лактамазопродуцирующие, ампициллинрезистентные ее штаммы. Внутрь по 0,25-0,5 г 2 раза в сутки после еды.

Цефамандол

Один из наиболее активных против штаммов стафилококков, продуцирующих беталактамазу.

Концентрация препарата сохраняется не менее 4 часов, в большинстве органов и тканей,

что позволяет использовать при инфекции практически любой локализации, (исключая менингит), так как проницаемость препарата через ГЭБ недостаточна.

Внутримышечно или внутривенно по 0,5- 2 г каждые 6-8 часов.

Цефокситин

Наиболее эффективен против анаэробных патогенных микроорганизмов, прежде всего бактероидов, в том числе Bacteroides fragilis.

Это обусловливает их предпочтительное применение в акушерско-гинекологической практике для лечения смешанных аэробно-анаэробных инфекций.

Внутривенно или внутримышечно по 1-2 г каждые 4–8 часов.

Цефаклор

Выраженный эффект против H.influenzae, в том числе штаммов, резистентных к ампициллину, Широко используется при внебольничной пневмонии, вызванной различными штаммами H.influenzae и моракселлы. Биодоступность выше, чем у цефуроксима аксетила.

Концентрация в слизистой бронхов и жидкости среднего уха в несколько раз превышает концентрации, подавляющие рост пневмококка и гемофильной палочки.

В педиатрии –суспензия. Внутрь по 0,25-0,5 г каждые 8 часов.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ III ПОКОЛЕНИЯ

Еще более высокая активность против грамотрицательных бактерий, включая госпитальные и множественно устойчивые штаммы.

Препараты особенно эффективны против представительства семейства энтеробактерий.

Цефоперазон и цефтазидим эффективны в отношении синегнойной палочки.

В то же время, по действию на грамположительные кокки, особенно стафилококки, активность цефалоспоринов III поколения ниже, чем у цефалоспоринов I-II поколений.

Большинство препаратов третьей генерации хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и могут быть использованы у больных менингитом, вызванным грамотрицательными бактериями.

Применение

При пиелонефритах, пневмонии, инфекции брюшной полости и малого таза, остеомиелите, раневой и ожоговой инфекции, сепсисе, вызванных грамотрицательными полирезистентными микроорганизмами.

Отдельные представители генерации имеют достаточно существенные особенности спектра противомикробного действия.

Цефотаксим

Наиболее распространенный представитель цефалоспоринов III поколения.

Имеет типичный для этой генерации спектр действия.

В последние годы наблюдается некоторое снижение его эффективности, что объясняется увеличением числа резистентных микроорганизмов.

Хорошо проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ.

В отличие от большинства цефалоспоринов метаболизируется в печени,

причем метаболит обладает выраженной антимикробной активностью.

Доза: Парентерально 3-6 г в сутки на 3-4 введения. При менингите 8-12 г в сутки на 4-6 введений.

Цефтизоксим

Близок к цефотаксиму, но эффективнее действует на неспорообразующие анаэробы

( бактероиды).

Применение

часто назначается при интраабдоминальных и тазовых инфекциях.

Доза: Парентерально 2-12 г в сутки на 2-3 введения.

Цефтриаксон

По спектру действия близок к цефотаксиму.

Имеет самый длительный период полувыведения (6-8 часов) среди цефалоспоринов III поколения (вводят 1-2 раза в сутки).

Хорошо проникает через ГЭБ и является средством первого ряда при грамотрицательном бактериальном менингите.

Он считается также препаратом первого ряда для лечения острой, неосложненной гонореи.

Хотя препарат в очень высоких концентрациях находится в желчи, его не рекомендуется использовать при инфекциях желчевыводящих путей, так как может вести к образованию желчных камней (псевдохолелитиаз).

Доза: Парентерально по 1-2 г 1-2 раза в сутки.

Цефтазидим

В отличие от большинства других цефалоспоринов высокоактивен в отношении синегнойной палочки.

Применяется для лечения в ситуациях с высоким риском синегнойной инфекции (онкологические, гематологические больные, больные с муковисцидозом), при менингите.

Менее активен в отношении грамположительных кокков.

Дозы: Парентерально 3-6 г в сутки на 2-3 введения.

Цефоперазон

Эффективно действуюет на синегнойную палочку.

Достаточно активен в отношении грамположительных кокков.

Как и у цефтриаксона длительный период полувыведения и высокую продолжительноть действия. Выведение с желчью определяет максимальную эффективность препарата

при инфекциях желчевыводящих путей.

Плохо проникает через ГЭБ, что не позволяет использовать его при менингите.

Доза: Парентерально 4-12 г в сутки на 2 введения.

При инфекции, вызванной синегнойной палочкой, суточная доза может делиться на 3-4 введения.

В России зарегистрирован также препарат (СУЛЬПЕРАЗОН), являющийся комбинацией цефоперазона и ингибитора бета-лактамаз - сульбактама.

Антибактериальный спектр цефоперазона еще более расширяется за счет Acinetobacter, B.fragilis, пептострептококков.

Применение

Лечение тяжелых госпитальных инфекций дыхательных путей, хирургических и гинекологических инфекций, инфекций мочевыводящих путей.

Может назначаться больным с агранулоцитозом, имунодефицитом и сепсисом.

Цефтибутен

Наиболее длительно действующий препарат третьего поколения для приема внутрь.

Его биодоступность составляет 80 %.

Прием пищи не влияет на всасывание препарата.

В наибольших концентрациях находится в плазме крови, жидкости среднего уха, моче.

1 раз в день.

Суточная доза составляет 400 мг. Обычный курс лечения – 5 дней.

Цефподоксим

Пролекарство.

При приеме внутрь в тонкой кишке превращается в активный метаболит – цефподоксим. Биодоступность составляет 50 %.

Хорошо проникает в легочную ткань и находится там в концентрациях, в несколько раз превышающих подавляющие концентрации для большинства возбудителей внебольничной респираторной инфекции.

Высокая активность в отношении ампициллинрезистентных штаммов гемофильной палочки.

Назначают во время еды по 100-200 мг 2 раза в сутки.

Цефиксим

Имеет невысокую биодоступность, которая составляет 40-50 %.

По спектру действия близок к цефподоксиму.

Применение

внутрь при фарингитах, тонзиллитах, бронхитах, пневмониях, неосложненных инфекциях мочевыводящих путей.

Суточная доза 400 мг вводится в 1 – 2 приема.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ IV ПОКОЛЕНИЯ

Создание препаратов этой генерации было обусловлено необходимостью дальнейшего повышения эффективности лечения заболеваний, вызванных

грамотрицательными возбудителями (прежде всего синегной палочкой)

для которых характерна продукция бета-лактамаз с расширенным спектром действия, разрушающих цефалоспорины I-III генераций.

В результате изменений молекула приобретает свойства цвиттериона,

(то есть одновременного носителя положительного и отрицательного заряда),

что определяет высокую растворимость в воде и быстрое проникновение через стенку бактериальной клетки.

В 5-7 раз быстрее, чем цефалоспорины III поколения и в значительно более высоких концентрациях.

Именно в периплазматическом пространстве, под влиянием бета-лактамаз происходит гидролиз и снижение концентрации антибиотиков.

Цефалоспорины IV поколения, как и другие бета-лактамные антибиотики не активны против

-метициллинрезистентных штаммов стафилококков,

-энтерококков, бактероидов, хламидий и микоплазм.

Применение

-тяжелые госпитальные инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей,

-инфекции кожи и мягких тканей,

-мочевыводящих путей,

-интраабдоминальные инфекции

-септецимии и бактеремии (в том числе, у больных со сниженным иммунитетом и нейтропенией)

Цефепим

Применение

Инфекции, вызванных

-мультирезистентными госпитальными штаммами микроорганизмов.

-синегнойной палочки.

Вводится парентерально - внутривенно или внутримышечно.

Хорошо проникает в перитонеальную жидкость, желчь, слизистую бронхов.

Доза: Внутривенно или внутримышечно по 0,5-1 г каждые 12 часов.

При тяжелых инфекциях доза для внутривенного введения может возрастать до 2г каждые 8-12 часов.

Цефпиром

Структура аналогична цефепиму.

Аналогичный спектр действия.

Высокая активность в отношении мультирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий, продуцирующих различные типы бета-лактамаз.

Дозы: Внутривенно струйно или капельно по 1-2 г каждые 12 часов.

Общая характеристика цефалоспоринов.

Большинство цефалоспориновых антибиотиков вводится парентерально.

К настоящему времени в рамках трех генераций цефалоспоринов созданы препараты для энтерального введения.

В зависимости от механизма всасывания из желудочно-кишечного тракта оральные цефалоспорины делят на две группы:

1) Препараты в виде пролекарства,

которые представляют молекулу антибиотика, связанную с эфирным остатком

(аксетил, проксетил и.т.п ).

Эти соединения хорошо диффундируют через мембрану эпителия кишечника.

В клетках эпителия происходит гидролиз молекулы с высвобождением активного антибиотика, характеризующегося меньшей липофильностью.

Выход активного антибиотика из клеток кишечника в кровяное русло происходит значительно медленнее, чем его диффузия из просвета кишечника.

Биодоступность эстерефицированных соединений невысокая (в среднем 50 %) из-за частичного гидролиза антибиотика эстеразами в просвете кишечника.

Прием пищи увеличивает биодоступность эстерифицированных соединений на 20-30 %.

Такие формы имеют цефалоспорины 2 и 3 покол. (цефуроксим аксетил, цефподоксим проксетил)

2) Неэстерифицированные соединения всасываются путем активного транспорта.

Для большинства неэстерифицированных препаратов показатель биодоступности75-95%

Основным путем экскреции большинства бета-лактамных (в том числе цефалоспориновых) антибиотиков являются почки.

Так, цефтриаксон и цефоперазон назначаются 1-2 раза в сутки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

При лечении цефалоспоринами примерно в 2 % случаев возникают аллергические реакции.

У 10% пациентов возможна перекрестная с пенициллинами гиперчувствительность.

Осторожность при назначении цефалоспоринов пациентам с аллергическими реакциями на пенициллин в анамнезе.

При применении любых цефалоспоринов возможны

1.Боль в месте внутримышечной инъекции и флебит при внутривенном введении.

2.Тошнота, рвота, диарея.

Диарея может быть связана с явлениями дисбактериоза и развитием псевдомембранозного колита.

Это поражение кишечника вызывается анаэробным возбудителем Cl.difficile.

Дисбактериоз чаще возникает при применении пероральных препаратов с низкой биодоступностью, а также парентеральных препаратов, элиминирующих из организма с желчью, через желчные ходы в кишечник.

3.Может отмечаться лейко и нейтропения, тромбоцитопения.

4.Ряд цефалоспоринов (цефамандол, цефотетан, цефоперазон) имеют в своем химическом составе N-метилтиотетразоловую группу, что определяет две побочные реакции.

1)Гипопротромбинемия, увеличением протромбинового времени свертывания крови.

Обусловлено взаимодействием N-метилтиотетразоловой группы с витамином К и нарушением его утилизации организмом.

Большая вероятность развития этого побочного эффекта у больных с печеночной недостаточностью, плохим питанием и онкологическими заболеваниями.

Гипопротромбинемия эффективно устраняется введением препаратов витамина К.

2) Взаимодействие с алкогольной дегидрогеназой и накоплением ацетальдегида.

В результате при приеме алкоголя на фоне лечения этими препаратами возникает синдром отмены (“эффект антабуса”).

КАРБАПЕНЕМЫ

Наиболее мощные и широкие по спектру антибиотики.

Благодаря ряду модификаций химической структуры, карбапенемы имеют преимущества перед другими бета-лактамными антибиотиками.

Быстро проникают через специфические каналы (порины) внешней мембраны бактерий и находятся в высокой концентрации в периплазматическом пространстве, что обусловливает надежность бактерицидного эффекта.

Карбапенемы имеют высокую аффинность к нескольким типам пенициллинсвязывающих белков (1b, 2,4 и 7 типы), с которыми слабее взаимодействуют другие бета-лактамные антибиотики.

Это позволяет повысить эффективность препаратов в отношении наиболее резистентных возбудителей инфекций, в том числе резистентных к цефалоспоринам.

Спектр действия

большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных возбудителей.

К препаратам чувствительны резистентные ко многим бета-лактамным антибиотикам возбудители

-энтерококк (исключая S.faecium),

-пенициллин

-небольшая часть метициллинустойчивых штаммов стафилококка

-синегнойная палочка (в том числе цефтазидим-резистентные штаммы)

-бактероиды

Синегнойная палочка – единственный вид, склонный к развитию устойчивости к карбапенемам.

Это связано с синтезом фермента карбапенемазы и снижением числа специфических поринов.

Кроме наиболее распространенных возбудителей инфекций карбапенемы активны против ряда ранее редко встречавшихся патогенных микроорганизмов.

Так наряду с синегнойной палочкой возрастает роль других неферментирующих возбудителей,

в частности, Acinetobacter spp., а также Stenotrophomonas spp., Burkholderia spp., Sphingomonas paucimobilis и некоторых других.

Это позволяет применять карбапенемы как препараты резерва для лечения инфекций

-полирезистентных (прежде всего внутрибольничных),

-полимикробных

-смешанных аэробно-анаэробных в качестве альтернативы другим антибиотикам.

Карбапенемы могут быть также альтернативой комбинированной антимикробной терапии, включающей 2 или 3 препарата с взаимодополняющим спектром действия .

Карбапенемы предпочтительнее, чем другие антибактериальные средства когда:

• неэффективна предшествующая антибактериальная терапия

• внутрибольничные инфекции, вызванные множественно-резистентными микроорганизмами

• полимикробные инфекции мягких тканей и костей,

особенно сочетание грамотрицательных аэробов и анаэробной флоры,

у больных со сниженным иммунитетом.

Применение

-внутрибольничные пневмонии

-интраабдоминальная

-гинекологическая

-ожоговая инфекция

-сепсис

При угрожающих жизни инфекциях неустановленной этиологии карбапенемы могут назначаться в качестве средств первого ряда.

Эффективность монотерапии карбапенемами у больных перитонитом, осложненных инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, гинекологических инфекциях, остеомиелите достигает 90%

Эндотоксины -

один из основных факторов, вызывающих гемодинамические расстройства вплоть до инфекционно-токсического шока, особенно при сепсисе, вызванном грамотрицательной флорой.

Карбапенемы, вызывая филаментацию бактерий, значительно снижают образование токсических субстанций.

Это отличает их от цефалоспориновых антибиотиков, которые могут вызвать фрагментацию и последующее разрушение бактерий с выделением больших количеств эндотоксина.

Выделяющиеся эндотоксины вызывают поражение сердца, почек, ЦНС.

Препараты группы сохраняют антибактериальную эффективность в очаге инфекции с высокой концентрацией патогенов (“инокулюм” эффект).

Карбапенемы хорошо переносятся пациентами.

Отмечены

-аллергические реакции (примерно в 1 % случаев),

-флебиты,

-диспепсия,

-тремор,

-судороги,

-нефротоксичность

Противопоказания

-повышенная чувствительность к входящим в их состав компонентам.

Используются в педиатрии у новорожденных и грудных детей с тяжелыми формами гнойно-септических заболеваний (но не у беременных женщин).

Имипенем

Первый представитель группы карбапенемов.

Входит в состав препарата Тиенам, представляющего собой сочетание имипенема и циластатина.

Циластатин не обладает самостоятельным антибактериальным эффектом.

Он является высокоспецифическим ингибитором фермента дегидропептидазы-I в почках.

Этот фермент быстро разрушает имипенем, резко снижая длительность действия и эффективность

Сочетание имипенема и ингибитора дегидропептидазы-I -циластатина, имеющего сходные с имипенемом фармакокинетические параметры, обусловливает выделение до 70 % имипенема в активной форме и значительное повышение его эффективности и длительности действия. Циластатин обладает также нефропротективными свойствами.

Имипенем вводится только парентерально.

Существуют формы препарата для внутривенного капельного и внутримышечного введения.

Имипенем действует 4-6 часов.

Применение:

-сепсис

-эндокардит

-абсцесс легкого

-абсцесс в брюшной полости

-гнойный холангит, инфекции мочевыводящих путей.

Побочные эффекты:

-может инициировать судороги, поэтому его не назначают при менингитах.

Доза: Внутривенно капельно (в течение 30 мин) по 0,5-1 г каждые 6 часов.

Внутримышечно по 0,5-0,75 г каждые 12 часов.

Меропенем

Близок по характеристикам к имипенему,

но несколько менее активен в отношении грамположительных кокков

Сильнее действует на грамотрицательные микроорганизмы,

в частности на бактерии кишечной группы, H.influenzae, синегнойную палочку.

Препарат обладает меньшей нефротоксичностью, не вызывает судороги ,

важно для больных менингитом.

Доза: Внутривенно струйно в течение 5 минут либо внутривенно капельно (в течение 15-30 мин) по 0,5-1 г каждые 8 часов, внутримышечно по 0,5 г каждые 8-12 часов/

МОНОБАКТАМЫ

Азтреонам

Механизм действия

Типичный для бета-лактамных антибиотиков механизм действия,

индуцирует образование нежизнеспособных вытянутых длинных бактериальных структур.

Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий.

Избирательно связывается с пенициллин-связывающим белком-3, который является ферментом – транспептидазой, участвующим в завершающем этапе синтеза клеточной стенки бактерий и соединяющим пептидогликаны в единую структуру биополимера. В бактериальной стенке появляются бреши и из-за высокого осмотического давления цитоплазмы наступает разрушене клетки.

Спектр

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов.

Активен только против грамотрицательных бактерий, устойчив к действию их бета-лактамаз.

Высокая эффективность против синегнойной палочки и представителей семейства энтеробактерий.

В то же время, азтреонам разрушается бета-лактамазами грамположительных и анаэробных возбудителей (стафилококки, стрептококки, пневмококки, бактероиды), большинство штаммов которых устойчиво к препарату.

Вводится парентерально.

Проникает во многие органы, ткани и среды в том числе при воспалении оболочек через ГЭБ.

Применение

-грамотрицательные инфекции, включая инфекции, вызванные синегнойной палочкой.

Действует на штаммы микроорганизмов, устойчивые к аминогликозидам, антисинегнойным пенициллинам, цефалоспоринам III поколения.

-внебольничная и нозокомиальная пневмония);

-интраабдоминальные инфекции;

-инфекции органов малого таза;

-инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;

Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с пре5аратами, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).

Доза: парентерально по 1-2 г каждые 6-8 часов.

При инфекциях мочевыводящих путей по 0,5-1 г каждые 8-12 часов.

Побочные эффекты

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница. Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других β-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок. Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

До настоящего времени, аминогликозиды сохраняют свое значение, как наиболее эффективные средства лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными аэробными микроорганизмами.

Общее название “аминогликозиды” принято для данной группы соединений в связи с тем, что

в составе их молекулы присутствуют аминосахара, связанные с агликоновой частью молекулы гликозидной связью.

Практическая ценность в медицине обусловлена

широким спектром антимикробного действия на

-большинство грамотрицательных

-ряд грамположительных микроорганизмов.

Особенно важна их активность в отношении

-микобактерий и неферментирующих бактерий,

(важнейшими среди которых являются микобактерия туберкулеза и синегнойная палочка).

Эти возбудители высокорезистентны к большинству антибиотиков других групп.

К аминогликозидам высокочувствительны -энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.). -оксациллинчувствительные штаммы стафилококков - энтерококки - стрептомицин и гентамицин.

Не активны аминогликозиды в отношении -анаэробов (бактероиды, клостридии) и пневмококков. Особенно важно, так как является причиной по которой применение аминогликозидов у пациентов с внебольничными пневмониями крайне нерационально.

Нет четкого подтверждения клинической эффективности аминогликозидов в отношении гемофильной палочки, шигелл, сальмонелл.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ.

Препараты относятся к бактерицидным антибиотикам.

Они необратимо тормозят синтез белка микроорганизмов.

На стадии трансляции белкового синтеза нарушается последовательность включения аминокислот в полипептидные цепочки микроорганизма.

Препараты также нарушают функцию и структуру цитоплазматической мембраны микроорганизма.

Это приводит к выходу из микробной клетки в окружающую среду аминокислот, нуклеотидов, ионов калия и ее гибели.

Активный транспорт аминогликозидов в клетку является кислородозависимым процессом и затруднен в анаэробных условиях.

Это объясняет низкую эффективность аминогликозидов в отношении анаэробной флоры.

ФАРМАКОКИНЕТИКА АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Все аминогликозиды близки по фармакокинетическим свойствам.

Плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении (не более 2% от принятой дозы). При тяжелых инфекциях применяются только парентерально - внутримышечно и внутривенно. Практически не связываются с белками плазмы крови (не более 10%).

Препараты распределяются во внеклеточной жидкости организма , включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, перитонеальную жидкости. Низкие концентрации создаются в бронхо - легочном секрете, желчи.

Будучи высокополярными соединениями, аминогликозиды плохо проникают внутрь клетки и проходят через ГЭБ.

При воспалении мозговых оболочек проницаемость препаратов в спинно - мозговую жидкость несколько увеличивается, особенно у новорожденных, что позволяет применять аминогликозиды при инфекции ЦНС у этой возрастной группы.

Концентрации аминогликозидов в большинстве тканей (кроме коркового вещества почки) невысока.

Период полувыведения составляет 1,5 - 4 часа. Выводятся почками в неизмененном виде.

ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Эмпирическая терапия сепсиса, инфекционный эндокардит, нозокомиальные (госпитальных) пневмоний, интраабдоменальных инфекций, инфекций органов малого таза.

Учитывая полимикробную этиологию раневой инфекции, аэробно - анаэробный состав микробных ассоциаций при различных формах перитонита,

аминогликозиды часто сочетаются для лечения этих заболеваний с бета-лактамными антибиотиками (с “антипсевдомонадными “ пенициллинами и цефалоспоринами III-IV поколений) и антианаэробными препаратами (метронидазол, линкосамиды).

АМИНОГЛИКОЗИДЫ I ПОКОЛЕНИЯ

Препараты первого поколения во многом утратили свое клиническое значение, как средства лечения инфекций, вызванных условно - патогенной флорой, в силу высокой токсичности.

Стрептомицин

Является препаратом первого ряда в схемах комбинированного лечения различных форм туберкулеза.

Применяется и для лечения особо опасных инфекций (чума, туляремия, бруцеллез)

Для комбинированного лечения инфекционного эндокардита.

Доза: Вводится парентерально по 15 мг/кг в сутки (не более 2,0 г/сут.) на 1 - 2 введения.

Неомицин.

Наиболее токсичный препарат группы, поэтому применяется только местно и внутрь.

Чаще всего используют для уничтожения микрофлоры кишечника (в сочетании с эритромицином) перед операциями на толстой кишке, а также для профилактики аутоинфекции у больных с резко сниженным иммунитетом и агранулоцитозом.

Доза составляет по 0,5 г в сутки 4 раза в день.

Канамицин.

Высокая ото- и нефротоксичностью.

Сохраняет значение, в основном, как противотуберкулезное средство.

Доза: Парентерально из расчета 3-7,5 мг/кг в сутки (до 1,5 г в сутки) на 2 - 4 введения.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ II и III ПОКОЛЕНИЙ

Более высокая активность в отношении микроорганизмов семейства энтеробактерий и активность (отсутствующая у препаратов I поколения) в отношении неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.).

В тоже время, большинство препаратов этих поколений не действуют на микобактерию туберкулеза.

Гентамицин.

Наиболее часто назначаемый представитель группы.

Типичныйспектр антибактериальной активности.

Действует на синегнойную палочку, энтерококки.

Не обладает эффектом в отношении микобактерии туберкулеза.

В последние годы среди госпитальных штаммов P.aeruginosa, энтеробактерий все чаще выявляются гентамицинрезистентные микроорганизмы.

Тобрамицин

Аналогичен гентамицину.

Действует на ряд устойчивых к гентамицину штаммов P.aeruginosa и других микроорганизмов.

В отличие от гентамицина не эффективен в отношении энтерококков.

Несколько менее нефротоксичен по сравнению с гентамицином.

Сизомицин.

Близок по свойствам к гентамицину.

Несколько более высокая активность по отношению к энтеробактериям и некоторым штаммам синегнойной палочки.

Амикацин (амикин).

Аминогликозид III поколения, полусинтетическое производное канамицина А.

Высоко активен в отношении большинства штаммов грамотрицательных бактерий,

включая P. aeruginosa, резистентных к гентамицину и другим препаратам II поколения.

Активен в отношении микобактерий туберкулеза и входит в схемы его лечения.

В отличие от гентамицина не действует на энтерококки.

Чувствительность к препарату более 90% штаммов грамотрицательных микроорганизмов позволяет рекомендовать его для эмпирической антибактериальной терапии

в неотложных случаях.

Нетилмицин

Один из последних полусинтетических аминогликозидов, созданный в начале 80-х годов.

По своим свойствам в целом аналогичен гентамицину и тобрамицину.

Активен в отношении ряда гентамицин и тобрамицинустойчивых штаммов грамотрицательных бактерий.

Слабее, чем гентамицин и амикацин действует в отношении P.aeruginosa.

Отличается наименьшей по сравнению с другими аминогликозидами токсичностью.

ДОЗЫ И РЕЖИМЫ НАЗНАЧЕНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ II и III ПОКОЛЕНИЯ.

В последние годы в практику применения аминогликозидов II и III поколений наряду с традиционным способом парентерального (внутривенного, внутримышечного) введения 2 - 3 раза в сутки, вошел способ однократного введения в сутки.

Введение полной терапевтической дозы аминогликозида 1 раз в сутки оказалось оправданым с точки зрения особенностей микробиологического действия

(дозозависимый, быстрый бактерицидный эффект, большей продолжительности постантибиотический эффект).

Особенно важны клинические данные о меньшей нефротоксичности препаратов при однократном введении по сравнению с повторными введениями, при аналогичной или большей клинической эффективности.

Меньшая выраженность нефротоксичности объясняется меньшим накоплением аминогликозидов в почках.

Суточная доза аминогликозидов при однократном введении составляет 100% или 75-80% от стандартной.

Продолжительность лечения в большинстве случаев на 2 - 3 дня меньше, чем при традиционных режимах дозирования.

Уменьшение длительности курса лечения также приводит к снижению проявлений токсичности аминогликозидов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Все препараты группы имеют незначительный диапазон между эффективным и токсическим уровнями концентрации в крови.

К основным проявлениям специфического токсического действия аминогликозидов относятся:

- ототоксическое действие (нарушение слуха до полной глухоты; шум в ушах).

- вестибулотоксичность (головокружение, нарушение координации движений)

- нефротоксичность

• развитие нейромышечной блокады (при быстром внутривенном введении

приводит к угнетению дыхания за счет ухудшения работы дыхательных мышц

МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ

ПРИРОДНЫЕ

Эритромицин

Мидекамицин = Макропен

Спирамицин =Ровамицин

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

Рокситромицин = Рулид

Кларитромицин =Клацид

Азитромицин = Сумамед

Все препараты группы содержат в своей структуре макроциклическое лактонное кольцо, содержащее от 14 до 16 атомов углерода, что позволяет их делить по химическому строению на:

- 14-членные (эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, рокситромицин),

- 15-членные (азитромицин*)

- 16-членные (спирамицин, джосамицин, медикамицин).

* - азитромицин относят также к “азалидам”;

название “азалиды”связано с тем, что в состав лактонного кольца включен атом азота.

Традиционно рассматриваются как антибиотики, активные в отношении

-грамположительных кокков - S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus

(кроме метициллинрезистентных штаммов), возбудителей коклюша, дифтерии.

Действуют на

-листерии,

-H. pylori,

-моракселлы

-внутриклеточные возбудители - легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии.

Макролиды не оказывают действия на

-грамотрицательные энтеробактерии,

-неферментирующие бактерии (синегнойная палочка и.т.п.)

-бактероиды.

Механизм действия.

Ингибиторы синтеза белка в рибосомах

Антимикробное действие макролидов обусловлено

нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках микроорганизмов.

Молекула макролида обратимо связывается с каталитическим центром рибосомальной

50 S-субъединицы и вызывает отщепление комплекса пептидил т-РНК от рибосомы.

Нарушается цикличность последовательного присоединения пептидной цепи.

Угнетаются реакции транслокации и транспептидации.

В результате

приостанавливается процесс формирования и наращивания пептидных цепей микроорганизмов.

Оказывают бактериостатический эффект, в высоких концентрациях бактерицидный на

-бета-гемолитический стрептококк группы А,

-пневмококк,

-возбудители коклюша

-возбудители дифтерии

Макролидам присущ постантибиотический эффект,

то есть ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом.

В его основе лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием которых является стойкий блок процесса транслокации.

Помимо антибактериального отмечены

-иммуномодулирующий

-протвовоспалительный эффекты макролидов.

Фармакокинетика.

Вводят внутрь и парентерально. При приеме внутрь хорошо всасываются из ЖКТ.

Прием пищи наиболее значительно снижает биодоступность эритромицина.

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови

(от 10% у спирамицина до 96% у рокситромицина).

Хорошо проникают в ткани.

По способности проходить гисто-гематичесие барьеры (кроме гемато-энцефалического) макролиды превосходят другие группы антибиотиков.

Их тканевые и, что особенно важно, внутриклеточные концентрации многократно превышают концентрации в плазме крови.

Накопление происходит в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких,

бронхо-легочном секрете, лимфатических узлах, органах малого таза.

В условиях воспаления проникновение макролидов в ткани увеличивается.

Плохо проникают через гемато-энцефалический барьер.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Наиболее активно используются при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и урогенитальных инфекциях. Возможно применение и при других заболеваниях.

Показания к применению

- инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов - тонзиллит, фарингит, отит, синусит, бронхит, внебольничная пневмония (включая атипичную);

- инфекции, передающиеся половым путем - хламидиоз, уреаплазмоз, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема;

- инфекции кожи и мягких тканей, вызываемые стафилококками (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия);

- инфекции желудочно-кишечного тракта - язвенная болезнь, хронический гастрит;

- инфекционные болезни - дифтерия, коклюш, токсоплазмоз, кампилобактерный гастроэнтерит.

При дифтерии препараты назначаются в сочетании с антидифтерийной сывороткой!

Эритромицин. Первый представитель группы макролидов.

Средство выбора при

-легионеллезе

-профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин

-“стерилизация” кишечника (в сочетании с аминогликозидами) перед плановыми

колоректальными операциями.

Разрушается при приеме внутрь соляной кислотой, таблетки покрыты кислотостабильной оболочкой, растворяющейся в тонком кишечнике.

По сравнению с более современными природными и полусинтетическими макролидами имеет худшую биодоступность при энтеральном введении, меньшие концентрации в органах и тканях.

Чаще других макролидов эритромицин вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ.

Токсичность невелика, что позволяет назначать его беременным и кормящим, а также детям.

Внутрь, за 1 час до еды по 0,25 - 0,5 3-4 раза в сутки. Внутривенно капельно по 0,5 - 1,0 4 раза в сутки. Разовую дозу разводят в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, вводят в течение 45-60 мин

Олеандомицин. Близок по своей структуре к эритромицину.

Имеет меньшую антибактериальную активность по сравнению с ним и другими макролидами.

Не действует на внутриклеточных возбудителей, хуже переносится, сейчас не применяется.

Спирамицин

Активен в отношении некоторых штаммов стрептококков, устойчивых к другим макролидам.

Клиническая эффективность сопоставима с полусинтетическими препаратами (кларитромицин, рокситромицин), что обусловлено его хорошим накоплением внутри клеток и высокими концентрациями в тканях.

Значительно выражен постантибиотический эффект, особенно в отношении пневмококков. Высокая кислотостабильность. Имеет формы для парентерального введения. Хорошо переносится.

Низкая токсичность и высокая эффективность при токсоплазмозе позволяет использовать его по этому показанию у беременных женщин.

Доза: Внутрь 6 - 9 млн. МЕ (2 - 3 г) в сутки на 2 - 3 приема.

Внутривенно 4,5 - 9 млн. МЕ (1,5 - 3 г) в 3 введения. Перед внутривеннымвведением содержимое флакона растворяется сначала в 4 мл воды для инъекций, а затем в 100 мл 5% раствора глюкозы. Инфузия осуществляется внутривенно капельно в течение одного часа.

Джосамицин Хорошо переносится.

Отличается от эритромицина большей активностью в отношении стрептококков, пневмококков, стафилококков.

Кислотоустойчив, имеет высокую биодоступность. Доза: Внутрь по 0,5 3 раза в сутки.

Мидекамицин Хорошо переносится.

По антибактериальной активности достаточно близок к эритромицину.

Создает высокие концентрации в миндаллинах, бронхиальном секрете, предстательной железе.

Доза: Внутрь по 0,4 3 раза в сутки.

Кларитромицин (клацид).

Имеет наиболее высокую и доказанную активность среди макролидов в отношении H. pylori. Включен в международные схемы лечения язвенной болезни и хронического гастрита.

Высокая биодоступность при приеме внутрь.

Обладает

-постантибиотическим эффектом

-иммунотропной активностью

-противовоспалительным действием.

Доза: Внутрь по 0,25 - 0,5 г 2 раза в сутки независимо от приема пищи. В/в по 0,5 2 раза в сутки.

Рокситромицин (рулид). Очень хорошо переносится.

Обладает высокой биодоступностью, пища не влияет на всасывание препарата.

Находится в высоких и стабильных концентрациях в крови и тканях.

Доза: Внутрь 0,3 г в сутки на 1 - 2 приема.

Азитромицин (азитроцин).

Является первым представителем макролидоподобных антибиотиков - азалидов, которые имеют атом азота в химической структуре.

Данная модификация делает препарат

-очень кислотоустойчивым,

-повышает биодоступность,

-расширяет спектр действия

По сравнению с другими макролидами препарат активен в отношении

-гемофильной палочки

-некоторых энтеробактерий

Он создает наибольшие среди макролидов концентрации в тканях, которые длительно сохраняются в организме, что позволяет использовать азитромицин 1 раз в сутки.

Терапевтические концентрации азитромицина сохраняются в тканях дыхательных путей до 7 суток после прекращения приема препарата.

Длительное нахождение антибиотика в тканях позволяет использовать трехдневные курсы лечения.

При остром хламидийном уретрите и цервиците возможно однократное его применение.

Имеются данные о возможности применения азитромицина для эрадикации H. pylori у больных язвенной болезнью и гастритом.

Внутрь по 0,5 в сутки в течение трех дней или 0,5 в первый день и по 0,25 в последующие 4 дня.

При остром хламидийном уретрите и цервиците - 1,0 г однократно.

Мидекамицина ацетат – лучшее всасывание в желудочно-кишечном тракте,

создание более высоких тканевых концентраций.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Одна из самых безопасных групп.

Побочные реакции

-со стороны желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся болями, тошнотой, рвотой, диареей,

-При длительном применении возможно развитие холестатического гепатита.

-При внутривенном введении возможно развитие флебитов, вводят капельно в разведенном виде.

ЛИНКОСАМИДЫ

Препараты обладают довольно узким спектром антимикробной активности.

Используются при инфекции,

-вызванной грамположительными кокками

(кроме метициллинрезистентных стафилококков и энтерококков)

-анаэробной флорой, включая бактероиды.

У микрофлоры, особенно стафилококков, быстро вырабатывается резистентность

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Бактериостатическое действие, угнетая синтез белков на 50S - субъединице бактериальной рибосомы.

Блокируют образование полисомальных функциональных комплексов и трансляцию связанных с т-РНК аминокислот.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Применяют внутрь, парентерально и местно.

При приеме внутрь

Биодоступность клиндамицина 90%значительно превышает биодоступность линкомицина30%

Распределяются в большинстве тканей и сред организма, но плохо проходят ГЭБ.

В высоких концентрациях линкосамиды выявляются

-в костях и суставах,

-бронхо-легочном секрете,

-желчи.

Препараты проходят через плаценту и в материнское молоко.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

Прежде всего, как “антианаэробные средства” при заболеваниях, где анаэробная флора доминирует:

- при аспирационной пневмонии, абсцессе легкого, эмпиеме плевры;

-инфекции органов малого таза (эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции).

- интраабдоминальных инфекциях (перитонит).

-Как противококковые средства линкосамиды чаще назначают при инфекциях костей (остеомиелит) и суставов, кожи и мягких тканей.

-Клиндамицин применяется в комплексной терапии тропической малярии и токсоплазмоза.

Учитывая узкий спектр активности линкосамидов, при тяжелых инфекциях их сочетают с препаратами, действующими на грамотрицательную аэробную флору (аминогликозиды).

Линкомицин.

Доза: Внутрь, за 1 час до еды по 0,5 г 3 - 4 раза в сутки. Парентерально по 0,6 - 1,2 г 2 раза в сутки.

Клиндамицин (далацин Ц).

Предпочтителен в связи с лучшими фармакокинетическими показателями.

Доза: Внутрь по 0,15 - 0,6 г 4 раза в сутки. Парентерально по 0,3 - 0,9 г 3 раза в сутки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

-Наиболее часто возникают боли в животе, тошнота, рвота, диарея.

Диарея может быть следствием развития псевдомембранозного колита, вызванного C. difficile. -Возможно развитие нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении, кожных аллергических сыпей, раздражающего действия в месте парентерального введения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Остановка дыхания при одновременном использовании

-с ингаляционными анестетиками или миорелаксантами

(возможно усиление нервно-мышечной блокады)

-с опиоидными аналгетиками.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Препараты получены в конце 40-х годов - большое количество резистентных микроорганизмов.

При применении тетрациклинов выявлено большое количество нежелательных реакций.

Сейчас перечень реально чувствительных к ним возбудителей небольшой.

-Среди грамположительных кокков - это пневмококк.

-Большинство штаммов стрептококков, стафилококков, энтерококков резистентны к тетрациклинам.

-Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки и M. catarrhalis.

Высокая активность тетрациклинов в отношении возбудителей инфекционных заболеваний

-бруцелл,

-иерсиний,

-бартонелл,

-вибрионов (включая холерный),

-спирохет,

-лептоспир,

-боррелий,

-риккетсий (включая возбудителей лихорадки Q),

-возбудителей сибирской язвы,

-чумы,

-туляремии.

Эффективно действуют на такие распространенные внутриклеточные патогенные микроорганизмы,

-микоплазмы

-хламидии.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Бактериостатический эффект - нарушат синтез белка в микробной клетке.

Препараты проникают в микроорганизмы через гидрофильные пориновые каналы.

Накапливаются внутри клеток и связываются с рецепторами 30-S субъединицы бактериальной рибосомы.

Тетрациклины образуют хелатные соединения с микроэлементами - магнием, марганцем, железом. В результате чего происходит удаление ионов этих металлов - кофакторов из ферментных систем микроорганизма.

Подавляют процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях бактерии.

Тетрациклины подразделяются на природные и полусинтетические.

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Препараты группы в разной степени всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Всасываемость тетрациклина составляет около 60%, доксициклина - 90-100%.

Пища уменьшает всасывание тетрациклина и мало влияет на всасывание доксициклина.

Тетрациклины определяются в высоких концентрациях во многих органах и жидкостях организма. Проникают в секрет слюнных желез, желчь, проходят через плаценту, в материнское молоко.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

При различных хламидийных (уретрит, простатит, цервицит, пневмония, пситаккоз, трахома) и -микоплазменных инфекциях.

-При боррелиозах (болезнь Лайма, возвратный тиф),

-риккетсиозах (ку-лихорадка, сыпной тиф),

-зоонозных инфекциях (бруцеллез, сап, туляремия),

-лептоспирозе, особо опасных инфекциях (чуме, холере, сибирской язве).

-сифилисе

-паховой гранулеме

-венерической лимфогранулеме.

-в схемах лечения язвенной болезни с целью эрадикации H.pylori.

Тетрациклин.

Природный препарат, применяется внутрь.

Имеет невысокую исходную биодоступность, которая в 2 раза ухудшается при приеме одновременно с пищей.

Имеются мазевые формы препарата, применяющиеся в дерматологии и офтальмологии.

Доза: Внутрь по 0,3 - 0,5 г 4 раза в сутки.

Доксициклин

Полусинтетический препарат, отличающийся от тетрациклина большей активностью в отношении пневмококков, лучшей биодоступностью и переносимостью.

Значительно большая длительность действия, что позволяет назначать препарат 1-2 раза в сутки.

Имеются формы для парентерального введения, которые можно использовать при тяжелых генерализованных инфекциях.

Доза: Внутрь 0,2 в сутки на 1 - 2 приема. В/в капельно (в течение часа) 0,2 в сутки в 1 - 2 введения.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Тетрациклины вызывают достаточно большое количество побочных эффектов.

-боли и дискомфорт в животе, тошноту рвоту, диарею.

-гепатоксичность вплоть до развития жировой дистрофии и некроза печени.

-Возможно повышение внутричерепного давления при длительном приеме

-Тетрациклины приводят к дисколорации зубов (желтое или серо-коричневое окрашивание),

к развитию дефектов эмали зубов,

нарушению образования костной ткани,

к замедлению роста костей.

Длительное применение препаратов группы приводит к дисбактериозу, кандидозу полости рта. Наблюдаются перекрестные ко всем тетрациклинам аллергические реакции:

сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.

Сыпь и дерматит могут возникать у пациентов под влиянием солнечного света (фотосенсибилизация, фотодерматит), причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей.

Препараты не следует применять при беременности, кормлении грудью, детям до 8 лет, а также пациентам с тяжелой патологией печени и почечной недостаточностью.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

Тетрациклины - это антибиотики, очень активно вступающие в лекарственные взаимодействия. При их приеме внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий, магний, препаратами железа образуются невсасывающиеся комплексы, что резко снижает биодоступность и эффективность антибиотиков.

Карбамазепин, фенитоин, барбитураты усиливают метаболизм тетрациклинов в печени и ослабляют их активность.

В то же время, тетрациклины ингибируют метаболизм в печени непрямых антикоагулянтов и усиливают их действие.

ХЛОРАМФЕНИКОЛЫ

Хлорамфеникол (левомицетин).

Клиническое применение сегодня во всем мире ограничено из-за высокой токсичности, в первую очередь угнетения кроветворения.

Хлорамфеникол обладает достаточно широким спектром антимикробной активности.

-Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен к препарату пневмококк.

-Резистентность у стафилококков достигает более 30%.

-Из грамотрицательных кокков достаточно чувствительны к действию препарата менингококки.

-Хлорамфеникол действует на многие грамположительные и грамотрицательные палочки:

H.influenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину),

кишечную палочку,

сальмонеллы,

шигеллы,

возбудители коклюша,

дифтерии,

сибирской язвы,

бруцеллеза,

чумы.

К препарату чувствительны

-спирохеты,

-риккетсии,

-актиномицеты.

Важной особенностью спектра является высокая активность в отношении анаэробов, включая бактероиды.

В настоящее время, хлорамфеникол сохраняет наибольшое значение при заболеваниях вызванных менингококками, сальмонеллами, риккетсиями, анаэробами.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Бактериостатическое действие, угнетая синтез белка рибосомами в бактериальной клетке.

Обратимо связывается с 50S-субъединицей хромосом.

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Хлорамфеникол хорошо всасывается и пища не влияет на его биодоступность.

Препарат проходит через ГЭБ, плаценту, проникает в грудное молоко. В высоких концентрациях находится в бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях.

Парентерально препарат применяется в виде сукцината.

Сукцинат микробиологически не активен и начинает оказывать антибактериальное действие только после отщепления остатка янтарной кислоты (то, есть является пролекарством).

Процесс требует времени, часть препарата выводится почками в неактивной форме пролекарства.

Поэтому концентрации хлорамфеникола в крови при парентеральном введении могут быть ниже, чем при приеме внутрь!

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

Наибольшее клиническое значение хлорамфеникол сохраняет в лечении

-бактериального менингита,

-риккетсиозов (ку-лихорадка, пятнистая лихорадка скалистых гор, сыпной тиф),

-сальмонеллезов (в том числе генерализованные формы и брюшной тиф).

Препарат применяется при заболеваниях, вызываемых анаэробной флорой

-газовой гангрене, инфекции органов малого таза, интраабдоменальной инфекции.

По всем перечисленным показаниям хлорамфеникол назначается как препарат второго ряда.

При инфекциях глаза, инфицированных ранах кожи и мягких тканей, трофических язвах назначается местно в виде линимента и глазных капель.

Доза: Внутрь, 50 - 75 мг/кг/сут в 4 приема. За 1 час до еды, запивют полным стаканом воды.

Парентерально 2 - 4 г в сутки в 4 введения.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕТЫ

-Самым серьезным побочным эффектом хлорамфеникола является нарушение кроветворения.

-Препарат может вызывать обратимые дозозависимые тромбоцитопении, лейкопении, анемии

(чаще при использовании 4 г в сутки и более) ретикулоцитопении, .

-У людей с генетической предрасположенностью может развиться апластическая анемия.

-Описан “серый синдром” у новорожденных.

«Gray-синдром, кардиоваскулярный синдром.

У новорожденных и грудных детей. Даже если назначается матери, которая кормит молоком.

Проявляется

Серо-сневатый цианоз в результате тяжелого циркуляторногот шока.

Пониженная температура тела,

Неритмичное дыхание

Отсутствие реакций, сердечно-сосудистая недостаточность.

Причина развития:

-накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени,

-прямое токсическое действие хлорамфеникола на миокард.

Летальность - до 40%. Лечение: гемосорбция, симптоматическая терапия.

-Со стороны ЦНС может развиваться головная боль, спутанность сознания, периферические полинейропатии, нарушения психики.

-Возможно развитие неврита зрительного нерва с угрозой потери зрения.

-Поражения желудочно-кишечного тракта проявляются болями в животе, тошнотой, рвотой, диареей. Возможно развитие глоссита, стоматита.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

Хлорамфеникол ингибирует микросомальные ферменты печени. Он увеличивает длительность действия и усиливает эффекты пероральных противодиабетических средств, фенитоина, варфарина. При сочетании хлорамфеникола с цитостатиками и циметидином увеличивается риск развития апластической анемии.

Не рекомендуется одновременное назначение хлорамфеникола с пенициллинами, эритромицином и линкосамидами ввиду их антагонизма.

ПОЛИМИКСИНЫ

Полимиксин М, Полимиксин В

Полимиксины получены в начале 40-х годов и являются одним из первых классов припродных антибиотиков.

Им свойственны узкий антибактериальный спектр и высокая токсичность.

Группа включает два препарата - полимиксин В, предназначенный для парентерального введения и полимиксин М, применяемый внутрь.

Оба препарата в настоящее время применяются крайне редко.

Полимиксины активны в отношении

-грамотрицательных аэробных бактерий, таких как E.coli, шигелла, сальмонелла, клебсиелла, энтеробактер, синегнойная палочка.

Природной устойчивостью обладают протей, серрация, грамотрицательные кокки и вся грамположительная флора.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Полимиксины оказывают бактерицидное действие.

Препараты избирательно влияют на элементы цитоплазматической мембраны, богатые фосфатидилэтаноламином, и действуют как катионные детергенты.

Повреждение целостности и нарушение функции цитоплазматической мембраны приводит к тому, что макромолекулы и ионы покидают микробную клетку и она погибает.

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Полимиксин М не всасываются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь, создавая высокие внутрикишечные концентрации.

Полимиксин В при парентеральном введении не создает высоких концентраций в крови.

Плохо проникает в желчь, плевральную и синовиальную жидкости, воспалительные экссудаты.

Не проходит через гемато - энцефалический барьер.

В небольших количествах проникает через плаценту и в материнское молоко.

Не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде.

Период полувыведения составляет 3 - 4 часа.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

Полимиксин В применяется, как препарат резерва

при инфекции, вызванной синегнойной палочкой, устойчивой к другим препаратам с “антисинегнойной активностью”.

Препарат назначается также и при других видах грамотрицательной инфекции (кроме протейной), вызванных множественно устойчивыми госпитальными штаммами.

Входит в состав ряда комбинированных средств (полижинакс, полидекса), применяемых местно для лечения инфекций в гинекологии и отоларингологии.

Полимиксин М ранее широко использовался при кишечных инфекциях.

В современных схемах для лечения инфекций желудочно - кишечного тракта не применяется.

Доза: Полимиксин В, внутримышечно, внутривенно капельно 1,5-2,5 мг/кг/сут (но не более 200 мг/сут ) в 3 - 4 введения.

Полимиксин М, внутрь 2 - 3 млн ЕД (2 - 3 г) в сутки в 3 - 4 приема.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

Полимиксины очень токсичные антибиотики.

Они часто оказывают нефротоксическое действие, проявляющееся повышением уровня креатинина сыворотки крови, возможно развитие острого тубулярного некроза с выраженной гематурией и протеинурией.

Рекомендуется контролировать клиренс креатинина каждые 3 дня, а также регулярно проводить анализ мочи.

Возможно развитие парестезий, головокружения, слабости, нарушения сознания, слуха, психических расстройств.

Полимиксины могут вызвать нервно-мышечную блокаду с угрозой развития паралича дыхательных мышц.

Возможно также развитие аллергических реакций и раздражающего действия в месте введения.

Фосфомицин (монурал)

Фосфомицин - природный антибиотик, открытый в 1969 году.

В настоящее время препарат получают путем химического синтеза.

Препарат наиболее активен в отношении грамотрицательной флоры.

К нему чувствительны кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей, H.influenzae. Фосфомицин не активен в отношении синегнойной палочки.

Из грамположительной флоры к препарату умеренно чувствительны стафилококки.

Малоактивен фосфомицин в отношении стрептококков и энтерококков.

Не действует на анаэробную флору.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Фосфомицин оказывает бактерицидное действие.

Он тормозит синтез клеточной стенки бактерий за счет необратимого угнетения фермента энолпирувил трансферазы, который катализирует начальные этапы биосинтеза пептидогликана.

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

При приеме внутрь всасывается на 60%.

В наиболее высоких концентрациях находится в почках.

Не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде.

Период полувыведения составляет 4 часа.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

Препарат применяется при инфекциях нижних отделов моче - выводящих путей (цистит острый и рецидивирующий).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Вызывает головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боли в животе, диарею, транзиторное повышение трансаминаз, аллергические реакции (сыпь, крапивницу, кожный зуд).

Доза: Применяют внутрь в гранулах. Разовая доза составляет 3,0 г.

Она непосредственно перед приемом разводится в 50 - 75 мл воды и принимается натощак, желательно вечером после опорожнения мочевого пузыря.

При остром цистите достаточно однократного приема.

При хронических инфекциях применяют две дозы по 3,0 г через 24 часа.

ГЛИКОПЕПТИДЫ

Ванкомицин

Высокоактивны в отношении грамположительной кокковой флоры, особенно стафилококков. Обладают высокой бактериологической и клинической эффективностью в отношении метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus, не чувствительных ко всем существующим бета-лактамным антибиотикам и являющихся частыми возбудителями нозокомиальных инфекций.

Гликопептиды высокоактивны в отношении пенициллиназорезистентных штаммов пневмококка (резистентность пневмококков связана с изменением структуры пенициллинсвязывающих белков клеточной стенки, а не с синтезом бета-лактамаз), а также в отношении энтерококков, резистентных к ампициллину и аминогликозидам.

Пока практически не встречаются резистентные к гликопептидам штаммы стафилококков.

Для энтерококков характерен несколько более высокий уровень резистентности.

Действуют на ряд грамположительных палочек - листерий, коринебактерий, клостридий (включая C. difficile).

Последнее особенно важно, так как этот возбудитель вызывает псевдомембранозные колиты, которыми достаточно часто осложняется лечение антибиотиками различных групп.

Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к гликопептидам.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Препараты оказывают преимущественно бактерицидное действие

(на энтерококки и коагулазонегативные стафилококки действуют бактериостатически).

Они угнетают синтез клеточной стенки микроорганизмов, тормозя ранние этапы образования пептидогликанов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь.

ПОКАЗАНИЯ

Препараты резерва прежде всего по отношению к бета-лактамным антибиотикам.

-Пристафилококковой инфекции (сепсис, менингит, пневмонии, абсцесс легких, остеомиелит), вызванной метициллинрезистентными (оксациллинрезистенными) штаммами стафилококков

-При стафилококковой инфекции в случае непереносимости бета-лактамов.

-При тяжелой стафилококковой инфекции препараты включаются в схемы эмпирической терапии.

-При энтерококковом (в сочетании с аминогликозидами) и стрептококковом эндокардите, пневмококковом менингите при непереносимости или неэффективности бета - лактамных антибиотиков.

Ванкомицин

Внутривенно капельно медленно по 1,0 каждые 12 часов или по 0,5 каждые 6 часов. Разводят в 200 мл 5% раствора глюкозы или 0, 9 % р-ра натрия хлорида. Каждое введение длится не менее 1 часа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Побочные эффекты возникают у 20-40% пациентов* и проявляются:

-уменьшением диуреза вплоть до анурии,

-жаждой,

-повышением уровня мочевины и креатинина плазмы крови,

-головокружением,

-головной болью,

-снижением слуха,

-местными реакциями (боль и жжение в месте инъекции, флебиты).

При быстром внутривенном введении развивается “синдром красного человека”.

Он связан с высвобождением гистамина из тканевых депо.

Проявляется покраснением кожи лица и туловища, ощущением покалывания, ознобом, учащенным сердцебиением, снижением артериального давления, кожным зудом.

Редко развиваются аллергические реакции (крапивница, анафилактический шок) и

гематологические реакции (обратимая лейко и нейтропения, тромбоцитопения).

Тейкопланин

Превосходит ванкомицин по переносимости (побочные эффекты развиваются примерно у 10% пациентов), имеет значительно меньшую нефротоксичность и лишен характерного для ванкомицина эффекта высвобождения гистамина.

Более активен, чем ванкомицин в отношении метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка и энтерококков.

Действует на ванкомицинорезистентные штаммы E. faecium.

Уступает ванкомицину по активности в отношении коагулазонегативных стафилококков (эпидермальный стафилококк).

Тейкопланин имеет более длительный период выведения по сравнению с ванкомицином (до 70 часов!), что определяет его меньшую кратность введения.

В отличие от ванкомицина может вводиться внутривенно струйно медленно и внутримышечно.

В последнем случае, биодоступность достигает 90%.

Доза: Внутривенно, в 1-й день 0,4 г один раз в сутки, в последующие дни - по 0,2 г один раз в сутки. При тяжелых инфекциях поддерживающая доза может быть увеличена и достигать 12 мг/кг в сутки.

РИФАМИЦИНЫ

Рифампицин

Обладают достаточно широким спектром антибактериальной активности.

Основное клиническое значение сегодня - выраженное действие на микобактерию туберкулеза.

Высокоактивны в отношении стафилококков, в том числе метициллинрезистентных (50% штаммов), множественнорезистентных пневмококков.

Действуют на грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки), гемофильную палочку, возбудителей лепры, легионеллы, риккетсии.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Препараты оказывают бактерицидное действие, подавляя активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы и тормозя синтез бактериальной РНК.

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Хорошо всасываются при приеме внутрь.

Пища уменьшает биодоступность рифампицина и не влияет на биодоступность рифабутина. Содержатся в эффективных концентрациях в мокроте, слюне, легких, плевральном и перитонеальном экссудатах, почках.

Плохо проходят через гемато-энцефалический барьер, но при туберкулезном менингите концентрации в спинно-мозговой жидкости достигают терапевтических.

Проходят через плаценту, проникают в молоко матери.

Метаболизируются в печени с образованием активных метаболитов.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

Основное - лечение всех форм туберкулеза (в сочетании с др. противотуберкулезными).

Препараты назначаются при тяжелой стафилококковой инфекции, лепре (в комбинации с дапсоном и другими противолепрозными средствами), легионеллезе (в сочетании с макролидами).

Как средство санации у носителей менингококка и Haemophilus influenzae тип В (профилактика менингита).

Следует крайне ограниченно назначать препараты по показаниям, не связанным с туберкулезом, так как возможно быстрое формирование резистентности микроорганизмов, в том числе у микобактерии туберкулеза к рифамицинам

Рифампицин

Доза: Внутрь за 1 час до еды 0,45 - 0,6 г в сутки на 1 - 2 приема. При туберкулезе из расчета 9 - 10 мг/ кг в сутки (до 0,6 г в сутки), однократно.

Внутривенно капельно 0,45 - 0,6 г в сутки. Разводят в 500 мл 5% р-ра глюкозы.

Вводят однократно, в течение 3 час.

Рифабутин

Действует на 25 - 40% штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину. Имеет больший период полувыведения и несколько лучшую биодоступность. Слабее, чем рифампицин индуцирует систему ферментов - цитохромов и вступает в лекарственные взаимодействия.

Доза: Внутрь 0,3 г однократно или по 0,15 г 2 раза в сутки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, гепатотоксическое действие, проявляющееся повышением активности трансаминаз, уровня билирубина в крови. Возможно развитие тромбоцитопении, острой гемолитической анемии, нейтропении. При нерегулярном приеме иногда развивается гриппозоподобный синдром (лихорадка, головная боль, боли в костях).

Препараты могут окрашивать в оранжевый цвет мочу, слюну и слезную жидкость.

Группа	Механизм	Спектр Действия	Показания к применению	Побочные эффекты	Особенности

Фузафунгин = Фьюзафюнжин = Биопарокс

Противомикробный и противовоспалительный препарат для местного применения. Бактериостатический полипептидный антибиотик широкого спектра действия.

Снимает воспаление, отек, улучшает отхождение мокроты (в том числе гнойной).

При инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей.

Экстракт, полученный из грибов Fusarium lateritium WR (штамм 437).

Открыт французскими учеными более 40 лет назад.

Механизм действия

Молекула фузафунгина является пептидом и имеет кольцевую структуру, поэтому ее СООН- и NH2-концы защищены от атак многих ферментов-прокариотов, что повышает устойчивость соединения.

Кольцевая структура молекулы не может защитить препарат от атак всех бактериальных пептидаз, особенно многочисленных на поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей, поэтому требуется регулярное (через 4 ч) повторное введение препарата.

Механизм бактериостатического и фунгистатического эффекта 

Основан на его способности встраиваться в клеточную мембрану микроорганизма,

создавать в ней нерегулируемые ионные каналы и нарушать работу Na+, K+-АТФ-азы и АТФ-синтетазного комплекса.

Вследствие таких изменений в клеточной мембране микроорганизма образуется нерегулируемая пора, через которую внутрь клетки проникает жидкость.

За счет этого снижается синтез АТФ внутри клетки и увеличивается расход клеткой АТФ для выведения жидкости, попавшей в цитоплазму.

В результате микроорганизм не погибает, однако утрачивает способность к размножению, адгезии, миграции и производству экзотоксинов.

Механизм противовоспалительного эффекта

В о с п а л е н и е в н о р м е является защитным механизмом,

благодаря которому происходит обезвреживание и уничтожение патогенных факторов.

При этом воспалительный ответ должен быть не чрезмерным и не слишком слабым, а достаточным и адекватным по силе.

В норме инфекционный воспалительный процесс протекает следующим образом:

-Патогенные микроорганизмы повреждают ткани организма,

-Поврежденные ткани вырабатывают хемоаттрактанты,

привлекающие макрофаги в очаг инфекции.

-Макрофаги путем фагоцитоза уничтожают микроорганизмы в области их внедрения.

-Происходит восстановление поврежденных тканей и завершение воспалительного процесса.

П р и ч р е з м е р н о й в о с п а л и т е л ь н о й р е а к ц и и

и при подавлении естественных защитных сил,

когда организму не удается освободиться от повреждающих агентов

-Продукция фагоцитами свободных радикалов может стать неконтролируемой.

-В этом случае происходит деструкция тканей организма.

-Вырабатываемые макрофагами лизосомальные ферменты, свободные радикалы и провоспалительные цитокины привлекают в очаг воспаления новые макрофаги и также повреждают ткани П р е п а р а т -Снижает синтез провоспалительных цитокинов (например, IL-1b, TNF) в пораженном участке, что снимает симптомы воспаления без использования дополнительных противовоспалительных препаратов. -Снижает выработку макрофагами свободных радикалов, не нарушая при этом процесс фагоцитоза.

-Ингибирует способность бактерий к адгезии.

Обладает антиадгезивной активностью по отношению к Haemophilus inflenzae, не оказывая в отношении этого возбудителя прямого антибактериального действия.

Первым этапом инфекционного процесса является адгезия бактерий к эпителию.

Поэтому препараты, действующие на этот феномен, могут влиять на последующие этапы развития инфекции.

Препарат предупреждает колонизацию слизистой оболочки носоглотки бактериями H.Influenzae

Наличие противовоспалительных свойств фузафунгина объясняет эффект препарата в ситуациях, когда воспалительный процесс в верхних дыхательных путях имеет не бактериальную, а иную (вирусную, аллергическую) природу.

Мельчайшие частицы аэрозоля глубоко проникают в слизистую оболочку верхних дыхательных путей (в том числе в труднодоступные места), снимая воспаление и отек слизистой и подавляя жизнедеятельность возбудителей инфекции на всем их протяжении.

Выводится из организма с секретом дыхательных путей.

Спектр

Все грамположительные бактерии

Streptococcus spp (включая Streptococcus pneumoniae), Streptococcus rp. A,B,C,G (Streptococcus pyogenes), Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis и др.,

Corynebacterium pyogenes, Bacillus subtilis, Listeria monocytogenes

некоторые грамотрицательные бактерии

Moraxella catarrhalis, некоторые штаммы Neisseria spp. (Neisseria meningitidis),

Pasteurella multocida.

ряд анаэробных микроорганизмов

Mycoplasma pneumoniae,Clostridium perfringens, Clostridium butyricum, Propionibacterium acnes, Streptococcus mutans (грам+ факультативный анаэроб),

и антиадгезивное действие в отношении Haemophilus influenzae (грамм- факульт.анаэроб). Противогрибковое действие в отношении грибов рода Candida (C. albicans) и актиномицетов (Actinomyces pyogenes, Nocardia asteroids, Nocardia brasiliensis)

Наиболее важна активность в отношении практически всех респираторных патогенов (стрептококков, пневмококков, стафилококков, микоплазмы, гемофильной палочки) и наличие местного противовоспалительного действия.

Основные микроорганизмы, вызывающие инфекции верхних дыхательных путей, и их чувствительность к фузафунгину, определенная in vitro по минимальной ингибирующей концентрации, подавляющей рост 90% штаммов (МПК90)

Микроорганизм	Заболевания
Streptococcus pneumoniae	Фарингит, средний отит, синусит, острый бронхит, пневмония
Streptococcus pyogenes A	Фарингит, средний отит
Staphylococcus aureus	Отит, фарингит, синусит, бронхит, пневмония
Staphylococcus Epidermidis	Эндокардит
Mycoplasma pneumoniae	Пневмония, фарингит, трахеобронхит
Legionella pneumophila	Пневмония, болезнь легионеров, лихорадка Понтиака
Candida albicans	Кандидоз рта и глотки, при снижении иммунитета вызывает тяжелые острые бронхиты, первичную пневмонию
Препарат используется для местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов и органов верхних дыхательных путей.
Способ применения и дозы
Ингаляционно. Взрослым каждые 4 ч по 4 ингаляции через рот и/или 4 ингаляции через каждый носовой ход. Детям - каждые 6 ч по 4 ингаляции через рот и/или 4 ингаляции через каждый носовой ход Перед началом применения необходимо активировать баллон путем 4 нажатий на основание. На баллон с препаратом надевают специальную насадку. Насадки необходимо ежедневно дезинфицировать 90% раствором этилового спирта. Длительность курса лечения не более 7 дней.

Побочные эффекты

Препарат не оказывает общего воздействия на организм, поэтому редко дает выраженные побочные эффекты. Тем не менее, на фоне лечения возможно появление раздражения верхних дыхательных путей, выраженной сухости, приступов чихания. Иногда на коже или слизистых оболочках могут появиться отек и сыпь (результаты раздражения). Различные аллергические реакции, в том числе спазм голосовой щели и бронхов.

Противопоказания

-п -При индивидуальной непереносимости компонентов препарата ;

-Детям в возрасте до 2,5 лет - под воздействием аэрозоля у маленьких детей может

внезапно начаться спазм голосовой щели, и ребенок начнет задыхаться. П -При беременности и кормлении ребенка грудью рекомендуется применять только когда

предполагаемая польза для организма матери превысит возможный риск для организма ребенка. -С осторожностью у пациентов, предрасположенных к аллергическим реакциям

Если применять биопарокс длительно и бесконтрольно, то возможно полное подавление полезной микрофлоры в области слизистых оболочек верхних дыхательных путей (сапрофитов) и в связи с этим развитие суперинфекции - заражение новым возбудителем, устойчивым к биопароксу; как правило, это представители условно-патогенной микрофлоры, которая ранее подавлялась сапрофитами. Поэтому, если в течение недели (максимум - 10 дней) нет положительных сдвигов в течении заболевания, нужно пересмотреть лечение.

Ре Резистентность

На фоне применения фузафунгина не отмечено селекции штаммов, устойчивых к нему или другим антибиотикам. Местное применение фузафунгина при острых инфекциях верхних дыхательных путей отвечает современным рекомендациям по сдерживанию антибиотикорезистентности в популяции. с момента регистрации препарата в 1961 г. его эффективность не изменилась; это пример потрясающего долгожительства препарата с антимикробными свойствами.

Положительным свойством этого препарата является то, что он -не оказывает общего воздействия на организм, в том числе не убивает естественную микрофлору кишечника, -устойчивость к нему возбудителей инфекции практически не развивается.