Нейролептики 2014

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НА НЕЙРОХИМИЧЕСКОМ УРОВНЕ

СТАРАЯ ПАРАДИГМА:

ЛЕЧЕБНЫЙ ЭФФЕКТ АНТИПСИХОТИКОВ ОБЪЯСНЯЕТСЯ СНИЖЕНИЕМ, УВЕЛИЧЕНИЕМ ИЛИ МОДУЛЯЦИЕЙ ДЕЙСТВИЯ НЕЙРОМЕДИАТОРОВ В СИНАПСАХ ЦНС

ДОФАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА ПАТОГЕНЕЗА ПСИХОЗОВ И МЕХАНИЗМА АНТИПСИХОТИКОВ

ДОФАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

D1-подобные (D1, D5) - стимулируют аденилатциклазу через Gs белки

D2-подобные (D2, D3, D4) - тормозят аденилатциклазу через Gi белки

ДОФАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА ПСИХОЗОВ

–АРГУМЕНТЫ «ЗА»:

Увеличение количества D2 рецепторов

(post mortem, ПЭТ)

Повышенный уровень метаболита дофамина - гомованилиновой кислоты в плазме, моче и ЦСЖ

Дофаминомиметики (фенамин, кокаин) – провокация или индукция симптомов

Дофаминоблокаторы (D2, D1, D4)– редукция симптомов

ДОФАМИНОВЫЕ ПУТИ МОЗГА

1.Нигро-стриатный - контроль движений

2.Мезолимбический - поведение, эмоции

3.Мезокортикальный - поведение, эмоции

4.Тубероинфундибулярный - торможение секреции пролактина

ДОФАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА

Гиперактивность дофаминовых нейронов в мезолимбическом пути приводит к «позитивным» симптомам (галлюцинации, бред,

идеи отношения)

Гипоактивность в мезокортикальном дофаминовом пути вызавает «негативные» и когнитивные симптомы (апатия, ангедония,

эмоциональная тупость, аутизм). Эти симптомы часто резистентны к терапии

КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ТЕРЕПЕВТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ НЕЙРОЛЕПТИКОВ И АФФИНИТЕТОМ К D2 РЕЦЕПТОРАМ

промазин

хлорпромазин

клозапин

тиотиксен

галоперидол

спироперидол

Терапевтическая доза [мг/сутки]

ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ НЕЙРОРЕЦЕПТОРОВ

Рецепторы	Эффекты блокады
D2	Антипсихотический,
	антиманиакальный,
	антиагрессивный, паркинсонизм,
	акатизия, тардивная дискинезия,
	повышение пролактина, увеличение
	массы тела
5-HT1A	Анксиолитический,
	антидепрессантный, уменьшение
	паркинсонизма и акатизии
5-HT2A	Уменьшение паркинсонизма и
	акатизии, антипсихотическое
	действие, улучшение «быстрого» сна
5-HT2C	Возможно – повышение аппетита и
	массы тела

ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ НЕЙРОРЕЦЕПТОРОВ

Рецепторы	Эффекты блокады

1

Постуральная гипотензия, головокружение, обморок, заложенность носа

	2	Антидепрессантный, повышение активности,
		повышение кровяного давления
	H1	Анксиолитический, седация, увеличение
		веса, усиление действия депрессантов ЦНС

ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ НЕЙРОРЕЦЕПТОРОВ

Рецепторы	Эффекты блокады
M1 (центральные)	Нарушение памяти, делирий,
	спутанность, седация,
	нарушение «быстрого» сна»,
	снижение паркинсонизма
M2, M3 (периферические)	Затуманенное зрение,
	глаукома, сухость во рту,
	синусовая тахикардия, запор,
	задержка мочи, нарушение
	секреции инсулина

J Clin Psychiatry 2008;69[suppl4]:26-36