Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Фибринолитики (тромболитики) Ферментные ЛС, активирующие физиологическую систему фибринолиза. Применяются при ↓ активности противосвертывающей системы крови для растворения свежих тромбов в венах и артериях.
Прямого действия	Непрямого действия
Восполняют дефицит фибринолизина	↑ Физиологическую систему фибринолиза
Плазминоген (профибринолизин) – превращается в плазмин Фибринолизин (плазмин) – активный фермент, разрушающий тромбы Алфимепраза – выделяют из тканей некоторых видов змей ↓ Расщепление пептидных связей в молекуле фибрина с поверхности рыхлого тромба (в основном в венах). Продукты деградации фибрина ↓ ↓ полимеризацию мономеров фибрина, ↓ образование тромбопластина.	Стрептокиназа (стрептолиаза, авелизин, целиаза, стрептаза, стрептодеказа) Стафилокиназа Анистреплаза (эминаза, стрептокиназа + плазминоген) Урокиназа (пуроцин, укидан), Проурокиназа (саруплаза) * Альтеплаза (актилизе, активаза) * Тенектеплаза, Ланотеплаза, Ретеплаза ↓ Активаторы плазминогена: Образуют комплекс с плазминогеном → ↑ перевод циркулирующего в крови проактиватора в активатор, трансформирующий плазминоген (профибринолизин) в плазмин (фибринолизин) → ↑ расщепление фибрина. Рекомбинантный протеин С (дротрекогин альфа, зигрис) ↓ ↓ Vа и VІІІа факторы свертывания → ↓ переход протромбина в тромбин. ↑ Активатор плазминогена-І → ↑ переход плазминогена в плазмин → ↑ расщепление фибрина. ↓ Фактор некроза опухолей, ↓ воспаление.
Применение: в/в в качестве тромболитиков в фазу формирования тромба до завершения полимеризации фибрина и ретракции сгустка (в первые 1-6ч действие на рыхлые сгустки фибрина). Поверхностный и глубокий тромбофлебит, септический тромбоз, тромбоэмболия сосудов легких, мозга, глаза. ОИМ (вместе с гепарином). Под контролем фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Урокиназа – для внутрикоронарного тромболизиса. Рекомбинантные и генно-инженерные препараты (*) - в случаях, когда противопоказана стрептокиназа (при стрептококковой инфекции, аллергии). Фибринолизин в/в из-за широкого системного литического действия практически не применяется. Используется в рассасывающих глазных пленках и для очищения раневых поверхностей.
Побочное действие: аллергические реакции (нужны ГКС и Н1 блокаторы), геморрагии (на месте инъекции), кровоизлияния (инсульт), тошнота, рвота, лихорадка, гемолиз, ↓ уровня гемоглобина (прямое токсическое действие на ЭЦ), ↓ фибриногена, протромбина, нефрит (при длительном применении – образуются иммунные комплексы). Реокклюзия – в период 48ч – 3 мес после ИМ вновь закрываются ≈ 30% коронарных артерий, в период 4 мес – 1 год ≈ 25% открытых тромболизисом коронарных артерий (назначать блокаторы ІІb/ІІІа рецепторов ТЦ). Постреперфузионное поражение миокарда в результате образования свободных радикалов → повреждение клеток (назначать аденозин, кардиопротекторы)

Противопоказания к тромболитической терапии

Абсолютные

Относительные

- Кровоизлияния в мозг в анамнезе; - Ишемический инсульт или динамические нарушения мозгового кровообращения, произошедшие в течение последнего года; - Внутричерепная опухоль; - Активное внутреннее кровотечение (менструации не относят к абсолютным противопоказаниям); - Подозрение на расслаивающую аневризму аорты; - Больным с мелкоочаговым или субэндокардиальным ИМ (как и с нестабильной стенокардией).

- Выраженная гипертензия (АД > 180-110мм рт.ст.); - Др. цереброваскулярная или внутричерепная патол-я; - Прием непрямых антикоагулянтов, геморрагический диатез в анамнезе; - Травмы, операции, реанимация в последние 2-4 нед.; - Невозможность остановить кровотечение; - Недавнее (2-4 нед.) внутреннее кровотечение; - Применение стрептокиназы либо анистреплазы в теч. последних 5 дней - 2 лет, или аллергии на эти преп-ты; - Беременность; - Обострение язвенной болезни желудка; - Выраженная артериальная гипертензия в анамнезе.

Характеристика тромболитиков

Препараты	Достоинства	Недостатки	Режим в/в введения
Альтеплаза – биосинтетический препарат ЧТАП*	↑ Эффективность, не ↓ САД	Сложный способ введ-я, ↑ риск реокклюзии, дорог, ↑ риск кровоизлияния в ГМ	15мг струй. + гепарин 48ч; 0,75мг/кг кап. 30мин; 0,50мг/кг кап. 60мин.
Анистреплаза – комплексный препарат (стрептокиназа+плаз-ген)	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↓ САД, дорог	30ЕД в теч. 3-5мин + гепарин п/к 12500ЕД 2р/д в течение 3-7 дней.
Десмокиназа - белок из слюнных ж-з летучих мышей-вамиров	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, ↑ риск кровотечений, дорог, мало изучен	?
Проурокиназа – биоинтетический преп-т проурокиназы (саруплаза)	Неаллергогенен, ↑ эффективность, ↓ риск реокклюзии	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог, мало изучен	?
Стрептокиназа – белок из культуры β-гемолитич. Стрептококка гр. С	Хорошо изучен, ↓ стоимость, ↓ риск реокклюзии и кровотеч-й	Аллергогенен, ↓ САД, медленный и неполный тромболизис	1,5млн.ЕД в 100мл глюк. или 0,9% р-ра NaCl в теч. 30-60мин + гепарин 3-7дн.
Стафилокиназа – белок из культуры золотистого Стафилококка	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, простой способ введ-я	Аллергогенен, дорог, недостаточно изучен	2мг струйно + гепарин в/в в теч. 48ч; 12мг кап. в теч. 30мин.
Урокиназа** – фермент из культуры клеток почек человека	Неаллергогенен, ↓ риск реокклюзии и кровоизлиянй в ГМ	Дорог, хотя эффективность как у стрептокиназы	2млн.ЕД струй. + гепарин в/в в теч. 48-72ч; или по 1,5млн.ЕД дважды в теч.1ч
Ланотеплаза – измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	↑ Риск кровоизлияния в ГМ, дорог	12000ЕД/кг струйно + гепарин в/в в теч. 24-48ч.
Ретеплаза - измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	10ЕД струй. В теч. 2 мин., через 39мин. еще 10ЕД + гепарин в/в в теч. 24ч.
Тенектеплаза - измененный путем генной инженерии ЧТАП	↑ Эффективность, ↓ риск реокклюзии, неаллергогенен, простой способ введ-я	Дорог	30-50мг струй. в теч. 5-10 сек. + гепарин в/в в теч. 48-72ч.

* ЧТАП – человеческий тканевой активатор плазминогена.

** - в США разрешен только для внутрикоронарного тромболизиса.