антиаритмики

АНТИ АРИТМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

По современным представлениям все нарушения сердечного ритма могут быть разделены на аритмии, связанные с аномальным автоматизмом (например, эктопические тахикардии), и аритмии, связанные с нарушениями проведения (однонаправленные блокады и связанные с ними аритмии по механизму re-entry). Существуют также комбинированные аритмии (парасистолия). Поскольку возможности улучшения проводимости в миокарде фармакологическими средствами недостаточны, при лечении аритмий всех типов используют средства, замедляющие проводимость и угнетающие автоматизм.

Электрические свойства миокардиальных клеток характеризует потенциал действия (ПД). Последний определяется функционированием ионных каналов, пропускающих через мембрану кардиомио-цитов строго определённые ионы с определённой скоростью. При этом ионный канал может находиться в трёх состояниях: активации (готовность пропускать ион), инактивации (канал в данный момент проводит ион и закрыт для приёма нового иона) и покоя (восстановление после окончания проведения иона).

Характеристика ионных токов в различные фазы ПД.

•Фаза 0 — быстрая деполяризация клеточной мембраны, связанная с быстрым входящим током ионов натрия через натриевые каналы.

•Фаза 1 — короткий начальный период реполяризации, вызванный в основном выходящим из клетки током ионов калия.

•Фаза 2 — период медленной реполяризации, обусловленный в основном медленным движением ионов кальция внутрь клетки через кальциевые каналы.

•Фаза 3 — период быстрой реполяризации, во время которой ионы калия перемещаются из клетки.

•Фаза 4 — полная реполяризация, или потенциал покоя. Во время этой фазы ионы калия поступают внутрь клетки, а ионы натрия и кальция перемещаются из клетки.

1

Антиаритмические лекарственные средства -0- 2

ПД значительно отличается в различных отделах миокарда и проводящей системе сердца, так как обусловлен разными ионными потоками. В синусовом и АВ-узле амплитуда ПД обусловлена в основном вхождением кальция в клетку по медленным ионным каналам, а в остальных отделах проводящей системы сердца и кардиомиоцитах — быстрым входящим током ионов натрия по натриевым каналам.

Классификация

Антиаритмические препараты подразделяют на 4 класса.

• I класс — мембраностабилизирующие препараты (блокаторы быстрых натриевых каналов).

-1а — удлиняющие реполяризацию (хинидин, прокаинамид, ай-малин).

-Ib —- укорачивающие реполяризацию (лидокаин, тримекаин, мек-силетин).

-1с — практически не влияющие на реполяризацию (пропафенон, морацизин, этацизин, аллапинин).

•II класс — (3-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопро-лол, надолол).

•III класс — средства, удлиняющие реполяризацию и действующие на калиевые каналы (амиодарон, соталол, бретилия тозилат, ни-бентан).

•IV класс — блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем). Некоторые ЛС не входят в представленную классификацию, но обладают антиаритмическими свойствами.

•м-Холиноблокаторы (атропин, препараты красавки) используют для увеличения ЧСС при брадикардиях, особенно связанных с вегетативной дисфункцией синусового узла.

•Сердечные гликозиды (дигоксин, строфантин) применяют для уменьшения ЧСС.

•Электролиты (препараты калия, магния для парентерального и пе-рорального применения).

•Трифосаденин, аденозин.

•Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, хинаприл, лизиноприл) эффективны при желудочковых нарушениях ритма.

2

3 Клиническая фармакология Часть II Глава 13

Таблица 13-1. Основные фармакодинамические параметры антиаритмических препаратов

Гемодинамические

Арит

эффекты

-

м

н н

со-

АД

удар-

ОПСС

Влияние на

моге

крат

ный

электрофизио-

-нез,

и-

объём

логические

%

мость

крови

параметры

Хинидин

Снижение фазы 0,

15,4

удлинение ПД,

рефрактерного

периода,

P—Q,

QRS, Q-

д

-

—

-

—

T

Прокаинами

То же

9,1

Лидокаин

0

0

0

0

Снижение фазы 0,

Редк

укорочение ПД

о

Мексилетин

0

0

0

0

Снижение фазы 0

7,6

Морацизин

—

—

—

—

Уменьшение фазы 0

5,0

Этацизин

Уменьшение фазы 0,

удлинение P—Q и

QRS

Пропафенон

Угнетение

10,0

+

синусового узла,

удлинение

QRS и Q-T

—

Угнетение

12,6

Р-Адрено-

---

—

+

синусового

блокаторы

узла, увеличение

рефрактерного

периода,

уменьшение

скорости

деполяризации

Ам

и

о

дар

- 0

?

?

Удлинение ПД, реф-

8,0

он

рактерного периода,

—

—

Q-T

Верапамил

—

—

Укорочение фазы 2,

Редк

удлинение фазы 4,

о

ПД

П р и м е ч а н и е . (+) — умеренное положительное влияние; (0) — влияние отсутствует; (—) — умеренное отрицательное влияние; (—) — выраженное отрицательное влияние; (---) — очень сильное отрицательное влияние;

(?) — сведения не обнаружены.

Основные фармакодинамические параметры антиаритмических препаратов представлены в табл. 13-1, 13-2, 13-3.

3

Антиаритмические

МНН	ЧСС узел)
	Влияние на (синусовый

Амиодарон

лекарственные средства						4
					•<>
Влияниеузлажелудочковогона	-	Интервал P—R	Ширинакомплекса QRS	Интервал Q-T		-			аритмиях	желудочковых
	период					очковыхд-наджелуЭффектив
	рефрактерный предсердно-							при ность

ТТ	ТТ т	тттт				Не-
			+++		+++
						дели

Бретилия

и

0

0

0

0

4

ч

+

тозилат

0

0

0

Лидокаин

Нет'

Нет

Нет

1

ч

6

+++

Мексилетин

Нет'

Нет

0

0

0

Нет

12 ч

5

+++

Морацизин

Нет

Нет

Т

ТТ

0

Нет

2-6

++

ч5

Прокаинамид

ТТ

ТТ

+

ч

U3

+

+++

3-4

Пропафенон

0

т

т

ттт

0

7 ч

+

++

Пропранолол

и

ТТ

ТТ

0

0

+

8 ч

+

+

Хинидин

ТТ

ТТ

6

ч

TI3

U3

+

++

+

Соталол

и

ТТ

ТТ

0

ттт

+

7 ч

+

++

++

П р и м е ч а н и я . (Т) — увеличение, (4) — уменьшение, (0) — не влияет. 1 Может угнетать поражённый синусовый узел.

2 Начальная стимуляция высвобождающимся эндогенным норадреналином с последующим угнетением.

3 Антихолинергический эффект и прямое депрессивное действие.

4 Особенности при синдроме Вольфа—Паркинсона—Уайта.

5 Т активных метаболитов значительно больше.

6 Может быть эффективным при предсердных аритмиях, вызванных сердечными гликозидами. Таблица 13-2. Клинико-фармакологические свойства антиаритмических препаратов

4

5 <0> Клиническая фармакология Часть II Глава 13

Таблица 13-3. Фармакокинетические параметры антиаритмических препаратов

	н н		Коли-				Терапевт						Биодо									СвязыВыве-
м																т
			честв				ическая							ступ-					/2			вание			дение
																1		1
			о				концентр						ность,									с бел-			почками,
			активация в										%									ками,			%
			ных				плазме															%
			ме-				крови,
			табол					мкг/мл
			итов
Хинидин			3				2-5						70-90			4-6 ч						70-95			25
Прокаинами			1				4-10						75-85			2-7 ч						15			40-60
д
Морацизин			14				—						38-50			0,7-4,1					ч	1-2			—
Этацизин			—				0,5-0,2						40			2,0-2,5 ч						—			—
Лидокаин			3				2-						20-30			1-3 ч						50			5
									6
		Мексилетин	8				0,5-2,0						80-90			5-12 ч						50			10
Фенитоин			0				10-18						70-96			10-40 ч						85-95			5-10
Пропафенон			1				—						20-40			4-5 ч						90-95			20-40
Пропраноло			3				0,05-0,1						30-50			3-6 ч						93-99			Менее 90
л			1				1-2,5						20-80			10-90						90
Амиодарон																									—
Соталол			0										80-100			дней						0			80-90
							—									7-15
Верапамил			12				100-300						34			4-7						90			80
								нг/мл

Класс I - мембраностабилизирующие препараты

Мембраностабилизирующие препараты — основная группа ЛС для лечения нарушений сердечного ритма. Первое описание антиаритмического эффекта хинина (предшественника хинидина) принадлежит Венкебаху (1875), хотя антиаритмические свойства хинина известны с середины XVIII века.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Большинство ЛС I класса уменьшает скорость нарастания ПД, не влияет на потенциал покоя, удлиняет рефрактерный период и подавляет аномальную эктопическую активность. Основной механизм действия — селективное блокирование натриевых каналов. Это приво

5

Антиаритмические лекарственные средства 6

дит к снижению максимальной скорости деполяризации и удлинению рефрактерного периода предсердий и желудочков, невосприимчивости миокарда к эктопическим водителям ритма или прерыванию волны повторного входа возбуждения. Исследования с применением техники фиксации потенциала позволили разделить антиаритмические препараты I класса на действующие преимущественно на активированные каналы (хинидин) и инактивированные каналы (лидокаин, мексилетин). Препараты первой подгруппы увеличивают длительность ПД, а второй — уменьшают.

Препараты I класса разделяют также по скорости восстановления чувствительности натриевых каналов. После введения лидокаина и мексилетина происходит быстрое восстановление чувствительности канала, поэтому они более эффективны при быстрых аритмиях (желудочковой экстрасистол и и с коротким интервалом сцепления, частых пароксизмах желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков), хинидиноподобные препараты, наоборот, лучше применять при медленных аритмиях. Таким образом, несмотря на то, что все антиаритмические препараты I класса имеют принципиально общий механизм действия (блокада быстрых натриевых каналов), они различаются между собой выраженностью влияния на ПД и рефрактерный период, что

илежит в основе их подразделения на подклассы: ЛС 1а класса умеренно удлиняют ПД

ирефрактерный период, lb класса не влияют на ПД или укорачивают его, 1с класса не влияют на рефрактерный период и замедляют проведение.

Кроме того, препараты I класса могут уменьшать вход ионов кальция внутрь клетки и выход ионов калия из клетки (местноанестези-рующие средства). Антихолинергическими свойствами обладают препараты 1а и некоторые препараты 1с класса. Эти эффекты наиболее выражены у хинидина, что следует учитывать при его назначении больным с глаукомой или аденомой предстательной железы. Ваголитический эффект отмечен также у этмозина, этацизина, аллапинина.

Хинидин оказывает также а,- и а2-адреноблокирующее действие.

Большинство антиаритмических препаратов 1а класса также снижает возбудимость миокарда вследствие снижения амплитуды ПД и увеличения порогового потенциала, а также удлинения эффективного рефрактерного периода (в предсердиях на 50%, в желудочках на 10%). Наиболее выраженным действием обладает хинидин.

6

7 "v- Клиническая фармакология Часть II Глава 13

Антиаритмические препараты 1а класса также угнетают проводимость вследствие удлинения ПД. Препараты lb класса практически не влияют на проводимость, так как не изменяют ПД (а лидокаин укорачивает его). Препараты 1с класса оказывают разнонаправленное действие на ПД и рефрактерный период; способность значительно угнетать проводимость ограничивает их применение, так как возможны тяжёлые аритмогенные реакции.

Таким образом, при нарушениях сердечного ритма на фоне замедления проводимости предпочтительно применение препаратов lb класса.

Многие антиаритмические препараты вызывают снижение сократимости, особенно при парентеральном введении или передозировке, а также у больных с застойной сердечной недостаточностью. К препаратам, значительно угнетающим сократимость, можно отнести хинидин (при парентеральном введении) и пропафенон. Лидокаин и большинство препаратов lb класса практически не влияют на сократимость. Следовательно, при наличии у больного застойной сердечной недостаточности опасно применять большинство препаратов 1а и 1с классов.

Несмотря на антихолинергические свойства, препараты 1а класса могут уменьшать автоматизм за счёт снижения скорости медленной диастолической деполяризации пейсмекерных клеток. Таким образом, у препаратов 1а и 1с классов во влиянии на синусовый узел сочетаются прямое (угнетающее) и непрямое (ваголитическое) действия. Следует отметить, что при исходной дисфункции синусового узла, как правило, более ярко проявляется прямое (угнетающее) на него действие. Больным с дисфункцией синусового узла не следует назначать мексилетин.

Препараты 1а класса увеличивают ЧСС вследствие ваголитичес-кого действия, а также рефлекторного усиления симпатического влияния в ответ на снижение АД. ОПСС может снижаться вследствие прямого действия на ГМК сосудов (хинидин, прокаинамид) или значительно повышаться (пропафенон). При применении некоторых препаратов (например, прокаинамида, хинидина, этацизина, пропа-фенона) возможно снижение систолического и диастолического давления, что связано как с уменьшением ОПСС, так и с прямым отрицательным инотропным действием. Практически не влияют на АД препараты lb класса.

Наиболее характерные изменения на ЭКГ при назначении антиаритмических препаратов I класса представлены в табл. 13-4. При

7

Антиаритмические лекарственные средства 8

Таблица 13-4. Влияние некоторых антиаритмиков I класса на интервалы ЭКГ

	н н	Влияние на	Влияние на	Влияние на	Влияние на
м
		P-Q	QRS	Q-T	S-T

Хинидин

-

+

+

+

+

++

д

-

Прокаинами

+

+++

++

Лидокаин

0

-0

—

0

Этацизин

++

+

++

0

0

П р и м е ч а н и е . (+) — умеренное увеличение, удлинение; (++) — выраженное удлинение; (+++)

— чрезмерное удлинение; (-) — умеренное укорочение, снижение; (—) — выраженное укорочение.

применении антиаритмических препаратов 1а и 1с классов указанные изменения закономерны; допустимым считают удлинение QRS на 25% и Q— Тло 30% исходных значений (с учётом ЧСС).

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические параметры антиаритмических препаратов представлены в табл. 13-3.

Прокаинамид образует метаболит N-ацетилновокаинамид, обладающий выраженной противоаритмической активностью и метабо-лизируемый в 2—3 раза дольше прокаинамида.

У мексилетина выделено 8 метаболитов, 2 из них обладают антиаритмической активностью. Следует отметить, что мексилетин выделяется почками и реабсорбируется преимущественно при щелочной реакции мочи, а его метаболиты активно реабсорбируются при любых значениях рН мочи.

Ряд препаратов (лидокаин, прокаинамид, морацизин, этацизин) обладает низкой биодоступностью в связи с выраженным эффектом первого прохождения. Поэтому лидокаин и прокаинамид применяют в основном парентерально, а доза морацизина и этацизина значительно выше при приёме внутрь, чем при введении парентерально. Высокая биодоступность характерна для хинидина, мексилетина, фенитоина.

В наибольшей степени связываются с белками крови хинидин, фенитоин и пропафенон. Это необходимо учитывать при комбинации этих препаратов с другими ЛС (например, хинидин может значительно повышать концентрацию дигитоксина в плазме крови). Лидокаин имеет короткий Т|/2. Большинство препаратов необходимо принимать с интервалом 6-8 ч. Препараты с большим Т1/2

8

9 Клиническая фармакология Часть II Глава 13

(например, мексилетин) применяют с более длительными интервалами. Созданы пролонгированные формы хинидина с Т1/2 приблизительно 10 ч; их можно назначать 2 раза в сутки.

Пища замедляет всасывание и тем самым уменьшает скорость нарастания и максимальное значение концентрации хинидина в крови.

Многие препараты (например, прокаинамид) в большей степени выделяются с мочой, чем с жёлчью, поэтому при ХПН необходима коррекция их дозы. При изменении рН мочи значительно меняется скорость выведения хинидина, являющегося основанием: при рН ниже 6,0 средняя концентрация хинидина в суточной моче равна 115,84 мкг/мл, при рН выше 7,5 — 13,8 мкг/мл.

Показания и режим дозирования

Препараты 1а класса можно применять при наджелудочковых и желудочковых аритмиях различного генеза. Однако они наиболее эффективны при лечении наджелудочковых аритмий. Так, хинидин купирует мерцательную аритмию более чем у 80% больных (даже при большой длительности заболевания). Антиаритмический эффект хинидина развивается, как правило, при применении насыщающих доз, а нормальный ритм восстанавливается обычно не раньше чем на 2-е сутки лечения. Поэтому для оказания неотложной помощи при приступе мерцательной аритмии более показано парентеральное введение других препаратов 1а класса (новокаинамида). При пароксизмаль-ных тахикардиях применять эти препараты следует с осторожностью, учитывая их холиноблокирующий эффект (в этих случаях можно их сочетать с препаратами других классов). Холиноблокирующая активность определяет также необходимость осторожного применения препаратов 1а класса при лечении больных с синдромом Вольфа— Паркинсона—Уайта. Следует принимать во внимание отрицательный инотропный эффект этих препаратов при лечении аритмий у больных с острым инфарктом миокарда.

Препараты lb класса наиболее эффективны при желудочковых аритмиях. Лидокаин считают высокоэффективным и малотоксичным препаратом, к тому же он практически не влияет на сократимость миокарда и тонус сосудов. В связи с низкой биодоступностью и коротким Т препарат необходимо вводить парентерально (часто в/в капельно). Триметин практически по антиаритмической активности не отличается от лидокаина, однако значительно хуже переносится. Мексилетин и фенитоин отличаются от остальных препаратов lb клас

9

Антиаритмические лекарственные средства 10

са тем, что их можно применять как парентерально, так и внутрь, однако они чаще, чем лидокаин, вызывают побочные эффекты. При желудочковой экстрасистолии, связанной с интоксикацией сердечными гликозидами, препарат выбора — фенитоин, применение остальных антиаритмических препаратов до устранения симптомов интоксикации неэффективно и небезопасно.

Препараты 1с класса высокоэффективны при различных видах нарушений сердечного ритма. Так, этацизин купирует желудочковую экстрасистолию более чем у 70% больных, а эффективность других препаратов этой группы может достигать 80—90%. Однако препараты 1с класса вызывают много побочных эффектов, в том числе аритмогенные реакции (часто). Несмотря на высокую антиаритмическую эффективность, препараты 1с класса не предотвращают фатальных желудочковых пароксизмальных тахиаритмий и не увеличивают продолжительность жизни пациентов.

Режим дозирования антиаритмических ЛС I класса представлены в табл. 13-5. Таблица 13-5. Режим дозирования антиаритмических лекарственных средств I класса

	н н	Разовая доза, мг		Суточная доза, мг			Интервал
м
		средняя	высшая	средняя	высшая		между
							приёмами, ч
	Хинидин	0,2-0,4	0,4-0,6	1,6	4,0		6
Прокаинами
д		0,25	0,5	3,0	4,0		6
внутрь
в/в		0,5-0,8	0,0	2,0	3,0		-
Аймалин в/в		50	50	150	200		-
Лидокаин
в/в		80	120				Постоянная
							инфузия
							со скоростью
							1 — 1,5
в/м		300	400				мг/кг/мин
							6
Морацизин		100	200	300	600	-1000	3-4
Этацизин		50	100	150	300		2-3
Мексилетин		200	200	400	1200		2-6
внутрь
Пропафенон		150	300	450	900		3
внутрь

10