Антиангинальные средства

1

Антиангинальные средства

Определение фармакологической группы	Область применения
- Средства терапии недостаточности коронарного	Кардиология
кровообращения (ИБС*)	Терапия
	Для купирования и профилактики приступов
	стенокардии

* ИБС – патологическое состояние, связанное с коронарной недостаточностью. Проявления: стенокардия (angina pectoris – грудная жаба, лат.); инфаркт миокарда

Патогенез ИБС

Несоответствие между потребностью сердца в кислороде и уровнем доставки кислорода сердцу.

Нарушение кровоснабжения (уменьшение доставки		Увеличение потребности миокарда в кислороде
О2 к миокарду) и метаболизма миокарда:		(Qо2) в большей степени, чем доставки кислорода с
		коронарной кровью:
Атеросклероз коронарных артерий,		Артериальная гипертензия,
Спазм коронарных артерий,		Отек легких,
Тромбоз и эмболия коронарных артерий,		Увеличение КДДЛЖ,
Снижение перфузионного давления в коронарных		Неадекватные физические нагрузки,
артериях.		Тиреотоксикоз,
		Анемия,
		Курение,
		Тахикардия.
	Принципы терапии ИБС
↓ Потребности миокарда в О2		↑ Доставки О2 к пораженному миокарду
	Пути:
↓ РС	↓ Нагрузки на миокард	↑ Оксигенации миокарда
↓ адренергической	↓ АД,	↑ ККК,
иннервации,	↓ преднагрузки,	↓ Экстраваскулярной компрессии коронарных
↓ поступления Са++ в	↓ постнагрузки,	артерий (↓ диастолического напряжения стенки
миокард,	↓ УО,	левого желудочка),
↓ метаболизма сердца.	↓ размеров сердца.	↓ Тонуса коронарных сосудов,
		↓ Коронаросуживающих рефлексов,
		Тромболизис коронарных артерий,
		↑ Содержания аденозина в миокарде.

Цели:

		Предупреждение развития ОИМ (коронарной смерти).
Купирование приступов стенокардии					Профилактика приступов стенокардии
		Средства, применяемые при ИМ
Наркотич.	Общие	Нейролепт-	Антиарит-		СГ	Вазопрес-	α-блока-	Антиагрег.
Анальгет.	анестетики	анальгетик	мики		Диурет.	соры	торы	Фибринолит.
Морфин;	Азота	Таламонал	Лидокаин		Дигоксин;	Норадре-	Фентол-	АСК;
Промедол	закись	(в/в)	(в/в);		Фуросемид	налин,	амин	Стрептолиаза
(в/в)	(ингал.)		Дефибрил-		(в/в)	Мезатон,	(в/в)	Гепарин
			ляция.			Допамин		(в/в)
						(в/в кап!)
При	угрозе болевого	шока	При		При ОСН	При	При	гипертоническом
			аритмии			коллапсе	кризе, ОСН, тромбозе

2

Средства терапии коронарной недостаточности

Классификация

Средства, уменьшающие потребность миокарда в О2		Средства, увеличивающие доставку О2 к миокарду
•	β-блокаторы:	•	β-миметики:
	Пропранолол (анаприлин)		Азаклорзин (нонахлазин)
•	Талинолол (корданум)	•	Оксифедрин
•	Метопролол (беталок)	•	Коронаролитики:
•	Атенолол (тенормин)		Дипиридамол (курантил, персантин)
• Надолол (коргард)		•	Карбокромен (интенкордин, интенсаин)
•	Прямо ↓ ЧСС, автоматизм СУ (фаза 4):	•	Ментол в ментилизовалериате (валидол)
	Алинидин	• Лидофлазин, папаверин, теофиллин
•	Фалипамил	•	Антиагреганты:
	Периферические вазодилататоры:		Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
•	Диазоксид	•	Антикоагулянты:
•	Миноксидил		Гепарин
•	Молсидомин (корватон)	•	Неодикумарин
•	Натрия нитропруссид	•	Фибринолитики:
•	Пинацидил		Стрептодеказа
		•	Фибринолизин

Органические нитраты (-О-NO2):

• Нитроглицерин и его препараты

• Изосорбида динитрат (нитросорбид) и его препараты

• Изосорбида мононитрат и его препараты

•		Пентаэритритила тетранитрат (эринит)
		Нитриты (О-N=О):
		•	Амилнитрит
		•	Натрия нитрит
		Блокаторы Са++ каналов:
Кардиотропные		Вазотропные				Кардиовазотропные
- Верапамил (изоптин)		- Нитрендипин, фелодипин,				- Дилтиазем,
		амлодипин, никардипин				Мибефрадил
		Смешанного механизма действия:
			• Амиодарон
Средства, используемые для комплексной фармакотерапии ИБС
Антиоксиданты, антигипоксанты		Цитопротекторы				Гиполипидемические
- ионол		- триметазидин (предуктал)				Энтеросорбенты:
- бутилгидрокситолуол (дибунол)		- никорандил (икорел)				Холестирамин, колестипол,
- инозин (рибоксин)		- трифосаденин (фосфобион)				гуарем;
- токоферол		- кокарбоксилаза				Статины:
- аскорбиновая кислота						Ловастатин, правастатин,
- “Тривит” – комплекс						симвастатин;
антиоксидантов						Фибраты:
						Гемфиброзил, ципрофибрат,
вместе с нитратами, т.к. NО						фенофибрат, базафибрат;
образует СNОО (свободный						Никотиновая кислота:
радикал, ↑ ПСОЛ)						Индурацин, аципимокс.
		Коронарорасширяющие средства				Дипиридамол
Дипиридамол
↓						↓
↓ Аденозиндизаминаза						↓ ФДЭ
↓				↑ цАМФ → 5-АМФ
↑ аденозин (↓ захват эндотелием сосудов)						↓
↓						ПК
↑ АЦ						↓
АТФ → цАМФ				↓ киназа легких цепей миозина
↓						↓
↓ агрегации ТЦ				расширение коронарных артерий

Применение: для профилактики тромбоза коронарных сосудов; при вазоспастической стенокардии («Принцметал», «Вариантная») у людей без выраженного склероза коронарных сосудов.

Осложнения: «Синдром обкрадывания» при стенокардии напряжения (расширяют в осн. сосуды интактные).

3

Уменьшающие потребность в кислороде

β-блокаторы

↓ ЧСС, ↓ РС → ↓ Qо2

Применение: при стенокардии напряжения на фоне выраженного атеросклероза коронарных сосудов. Осложнения: сужение коронарных сосудов при вазоспастической стенокардии, СН, А-В блокада и др.

Уменьшающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие доставку кислорода к миокарду Нитраты (содержат нитрогруппу)

Быстрого и короткого действия	Медленного и длительного действия (депо преп-ты)
(для купирования приступов стенокардии)	(для профилактики приступов стенокардии)
Нитроглицерин	и его препараты
Сублингвально:	Внутрь:
- действие через 1-2мин в течение 10-20мин.	- действие через 20-30-60мин в течение 6-8-12час.
Капли спиртового и масляного растворов.	Таблетки: Нит рет, Нитрогранулонг, Нитронг,
Таблетки.	Сустак, Сустонит.
Капсулы с масляным раствором.	Капсулы: Нитромак ретард, Нитроглицерин,
Аэрозоли: Нитроспрей, Нитроминт, Майкор.	Нисконитрин, Тринитролонг.
Суббуккально:	На кожу:
- действие через 1-2мин в течение 3-6час.	- действие через 30-60мин в течение 4-8-24час.
Табл.: Сустабуккал по 1, 2, 3 и 5мг.	При тяжелых формах ИБС в качестве дополнитель-
Пленки: Тринитролонг по 1, 2 и 4мг. На десну.	ных средств к нитратам. На кожу груди, живота, рук.
в/в:	Мази: Перкутол, Нитро.
- действие через 2-5мин в течение инфузии.	Пластыри (ТТС): Депонит, Нитродерм.
Перлинганит. Нитрожект. Нисконитрин.	Диски: Нитродиск.
Изосорбида динитрат (43-60% метаболизируется до изосорбид 5-мононитрата)
Сублингвально:	Внутрь:
- действие через 2-5мин в течение 2-4час.	- действие через 15-20мин в течение 6-8-12час.
Таблетки: Изодинит, Нитролингвал, Нитросорбид,	Таблетки: Изокет, Кардикет, Нитросорбид,
Сорбидин.	Седокард.
Аэрозоли: Аэросонит, Изомак спрей, Изокет.	Капсулы: Изомак ретард, Изокет ретард, Изосорб
Суббуккально:	ретард, Кардикет ретард, Кардигард
- действие через 5мин в течение 8час.	ретард, Изостеназе ретард.
Мембранулы: Динитросорбилонг.	На кожу:
в/в:	- действие через 30-40мин в течение 8-16час.
- действие через 3-5мин в течение инфузии+30мин.	Аэрозоль.
Изодинит, Изокет.	Мази.
Изосорбида 5	-мононитрат
в/в:	Внутрь:
- действие моментально в течение инфузии.	- действие через 30-45-60мин в течение 8-10-12час.
Метаболит нитросорбида. Действует дольше.	(пролонгированные формы через 60-90мин в течение
Не метаболизируется при первом прохождении	24час).
через печень.	Таблетки: Изомонит, Гексал, Монизол, Мономак,
	Моносан, Пентакард, Эфокс, Плодин,
	Мононит, Элантан.
	Капсулы: Кардикс моно, Оликард.
Пентаэритрила	тетранитрат
Сублингвально:	Внутрь:
- действие через 15-20мин в течение 4-5 час.	- действие через 30-45мин в течение 4-5час.
Таблетки: Эринит.	(пролонгированные формы в течение 12час).
	Таблетки: Эринит, Дилкоран-80.
Противопоказания к применению нитратов
Абсолютные	Относительные
Аллергия на нитраты, ↑ чувствительность к нитратам,	Склонность к ортостатическим реакциям,
гипотензия, шок, ОИМ с ↓ КДДЛЖ, левожелудочко-	гипотензия, ↑ внутричерепное давление,
вая недостаточность (↓ КДДЛЖ), тампонада сердца,	геморрагический инсульт, выраженная
гиповолемия (100/60 мм рт ст).	закрытоугольная глаукома.

4

Нитриты (содержат нитрозогруппу)

Амилнитрит (амп. 0,5мл)	Натрия нитрит (NaNО2)
Желтоватая прозрачная летучая жидкость с фрукто-	Гигроскопичные кристаллы со слабым желтоватым
вым запахом. Легко воспламеняется. Пары на возду-	оттенком.
хе взрываются. При вдыхании (по 5-10кап.) расши-	Эффект развивается медленнее, чем при применении
ряет сосуды (в т.ч. коронарные) и купирует приступ.	амилнитрита, но более продолжительно.
Через 30-60сек - ↓ САД, расширение сосудов лица
(покраснение), ГМ (головная боль). Действует ≈ 5мин.
Используется редко только при отсутствии других ЛВ	Применение:
Применение:
При отравлении синильной кислотой и ее солями	При стенокардии, спазме мозговых сосудов:
(нитриты восстанавливают гемоглобин в	По 0,1-0,2г в 0,5% растворе (ДВР=0,3, ДВС=1,0).
метгемоглобин, связывающий ион CN →	При отравлении цианидами:
предотвращение поражения дыхательных	в/в 1-2% раствор 10-20мл.
ферментов).
Взрослым по 2-3кап. На платок. Повторно до общей
дозы 0,5-1мл. Детям (старше 5 лет) по 1-2 кап.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НЕКОТОРЫХ СОСУДОРАСШИРЯЮЩИХ ВЕЩЕСТВ

Фармакокинетика нитратов

Разная, в зависимости от используемого препарата и лекарственной формы (таб., мази, ТТС, пленки, аэрозоли, растворы).

	Фармакодинамика нитратов
↓ Потребности в кислороде миокарда		↑ Доставки кислорода к миокарду
Расширение вен	Расширение артерий	↓ Пред- и постнагрузки →	↓ Центральные звенья
(в основном)	большого круга	↓ Экстраваскулярной	коронаросуживающих
большого круга	кровообращения →	компрессии →	рефлексов → Расширение
кровообращения →	↓ АД (постнагрузка) →	расширение крупных	крупных коронарных
↓ ВД (преднагрузка) →	↓ РС → ↓ Qо2	коронарных сосудов	артерий →
↓ РС → ↓ Qо2			↑ коллатерального
			коронарного
			кровообращения (ККК)
	Применение:
	при всех формах стенокардии.

	5
	Побочные эффекты
Головная боль	– следствие расширения церебральных сосудов и растяжения окружающих
	тканей. В первые дни приема нитрата. Позже к этому эффекту развивается
	толерантность.
Головокружение	– следствие гипотензии более, чем на 10-15 мм рт. ст. от исходного уровня.
	При в/в введении развивается у 18% больных и зависит от скорости инфузии.
Ортостатический	– головокружение с обмороком. Не применять стоя сублингвально (таб., аэроз.).
коллапс	Высокий риск при приеме с алкоголем, диуретиками, при высокой температуре
	воздуха.
Брадикардия	– результат активации n.Vagus. При в/в введении у 4% больных. При ОИМ
	нитроглицерин противопоказан!, т.к. вызывает ↓ АД и ↓ ЧСС.
Тахикардия	– результат рефлекторного ↑ СНС (нитраты в неодинаковой степени) более, чем
	на 10-12уд/мин по сравнению с исходом. При в/в введении у 1% больных.
Метгемоглобинемия	– редко, при частом и длительном приеме пролонгированных нитратов и при в/в
	введении в высоких дозах и длительной инфузии.
Обострение глаукомы	– результат расширения сосудов глаза.
Взрывоопасность	– результат испарения спирта из нитроглицерина.
Местное жжение	– результат местного раздражающего действия: жжение под языком при
	рассасывании таблеток нитроглицерина.
Онемение слизистой	– результат местного раздражающего действия на слизистую оболочки рта
оболочки рта	(аэрозоли).
Контактный дерматит	– результат местного раздражающего действия на кожу (ТТС, мази).
Замедление скорости	– результат действия на ЦНС (учитывать при вождении автомобиля).
реакции
Синдром отмены	– после курсового лечения и внезапного прекращения введения нитроглицерина
	(↑ РААС: ↑ ОПС, ↑ ЧСС, ↑ АД).
Толерантность	– результат истощения S-Н групп цистеина, ↓ активности ГЦ, цГМФ, и NO в
	тканях (нитраты в течение 2-х месяцев вызывают снижение эффекта у 66,6%
	больных и укорочение действия у 100% больных. Чаще развивается при приеме
	пролонгированных форм, в т.ч. мазей, пластырей и ТТС. Чем больше доза, тем
	больше вероятность развития толерантности.

Профилактика толерантности

-Прерывистый прием (через 10 – 12 час): перед физической нагрузкой (тринитролонг, нитросорбит), не применять ночью.

-Ассиметричное назначение (интервальная

терапия): утром и вечером, утром и днем, утром или вечером при дневных или ночных приступах.

-Чередовать (но не комбинировать) нитраты с ЛВ другого механизма действия: АПФ-блок., Са++-блок., β-блок., ментолом.

-Использовать ЛВ, действующие не менее 4-12 час, т.к. чем чаще приемы, тем быстрее толерантность и чем больше доза, тем быстрее толерантность.

Помощь при развитии толерантности

-Увеличение дозы дает временный эффект.

-Отменить нитрат на 3 – 5 дней.

-Назначить донаторы S-Н групп: ацетилцистеин, метионин, каптоприл, периндоприл (потенцируют действие нитратов), гидралазин (подавляет метаболизм ЭРФ).

Блокаторы Са++-каналов

Эффекты		Верапамил			Нифедипин
Коронарный кровоток		↑			↑↑
АД		↓			↓↓
ЧСС		↓			↑
А-В проводимость		↓			-
Qо2		↓			↑
					Верапамил
Верапамил
↓					↓
↓ вход Са++ → ↑ тропонин-тропомиозиновое			↓ взаимодействие Са++ с кальмодулином → ↓ киназа
торможение → ↓ взаимодействие актина с миозином				легких цепей миозина → ↓ тонус мелких
→ ↓ сокращение → ↓ Qо2				коронарных артерий → ↑ доставка О2

Применение: вазоспастическая и реже стенокардия напряжения

6

Осложнения: «Синдром обкрадывания», ↓ силы и ЧСС, ↓ А-В проводимость, ↓ САД.

Верапамил – обладает кумулирующим антиангинальным действием (эффект развивается постепенно в течение 3 мес.). Толерантность не развивается. ↓ АД, ↓ преднагрузку на миокард, ↓ ЧСС, ↓ Qо2 особенно в ишемизированной зоне, ↓ КДДЛЖ. Коронародилататор (в 2 раза слабее нитроглицерина). Не вызывает синдром отмены. Опасен при в/в введении и вместе с β-блокаторами (А-В блокады, СН) при аритмиях.

Нифедипин

Расширяет мелкие КА и ↑ доставку О2 к сердцу; расширяет артериолы > круга и ↓ АД → ↑ ЧСС. Применение: вазоспастическая стенокардия.

Осложнения: «Синдром обкрадывания» при стенокардии напряжения.

Комбинация нитратов с дигидропиридинами 1 поколения (нифедипин) → обострение ишемии миокарда. ↓ перфузионное давление в коронарных артериях, ↑ ЧСС рефлекторно в ответ на гипотензию, дилатация интрамуральных сосудов → локальная гипотензия за местом атеросклеротического сужения коронарной артерии → ↓ коронарного кровотока в этой области; плохое проникновение в очаг поражения и сужение стенозированного сегмента коронарной артерии из-за ↓ давления растяжения; ↑ стеноза вследствие пре- и постсегментарной вазодилатации.

Дигидропиридины 2 поколения (нитрендипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин, никардипин – длительного действия) не вызывают синдром обкрадывания – обладают антиангинальным действием.

Антиангинальные средства. Препараты для выписывания

	Препарат	Форма выпуска	Способ назначения
	Нитроглицерин	Таб. по 0,5мг.	По ½-1 таб. под язык.
		Капс. 1% масляный р-р 0,5мг и 1мг.	По 1 капс. под язык при приступе.
		Флак. 1% спиртовой р-р 10мл.	По 1-2 капли на сахаре под язык.
	Тринитролонг	Мембранулы по 1мг и 2мг.
			По 1 пленке на десну после еды.
	Сустабуккал	Буккалеты по 2мг и 5мг.
			По 1 таб. за щеку 3р/сут.
	Нитрогранулонг	Таб. по 29мг и 52мг.
			По 1-2 таб. 2-3р/сут. перед едой.
	Нит-рет, нитро-мак ретард,	Таб. по 2,5мг; 2,6мг; 5мг; 6,4мг; 6,5мг;
			По 1-2 таб., капс. 2-3р/сут. перед
	сустак, нитронг, сустонит	15мг. Капс. по 2,5мг; 5мг; 6,5мг.	едой.
	«Нитро», «Нитробид»,	Мазь 2%-30,0; 45,0; 60,0.
			Наносить на кожу 2-3р/сут.
	«Нитронг»
	Нитродерм ТТС, Нитродур ТТС	ТТС по 25мг и 50мг нитроглицерина.	Накладывать на кожу 1р/сут.
	Нитро-мак, нирмин, нитро,	Амп. 0,1%-5мл; 10мл и 25мл.	0,01% р-р в/в-кап. в физрастворе
	перлинганит	Амп. 0,5%-2мл и 5мл.
			или 5% р-ре глюкозы до 3р/сут.
		Флак. 0,1%-50мл.
	Изосорбида динитрат
		Таб. по 5мг; 20мг и 40мг.	По ½-1 таб. 3-4р/сут. до еды.
	(нитросорбид, изодинит, изомак)
			По 5-10 мг под язык при приступе.
	Динитросорбилонг	Мембранулы по 20мг и 40мг.
			По 1 пленке на десну 1-3р/сут.
	Изомак-спрей, изокет-спрей	Аэрозоль по 20мл; 25мл и 50мл.
			Впрыскивать под язык 1-2 дозы.
	Кардикет, изокард, изодинит,	Таб. (капс.) ретард по 20мг; 40мг;
			По 20 мг 2-3р/сут. По 40 и 60мг
	изокет, изосорб, изостеназе	60мг; 80мг и 120мг.
			2р/сут. По 80 и 120мг 1р/сут.
	Изокет	Мазь 10%-50,0.
			По 1,0 на кожу вечером.
	Изодинит, динит, изокет	Амп. 0,1%-10мл.
			0,01-0,02% р-р в/в-кап. в визраств.
		Флак. 0,02%-50мл и 100мл.
	Изосорбида мононитрат		или 5% р-ре глюкозы.
		Таб. по 10мг; 20мг; 40мг.
			По 1 таб. 2р/сут.
	(элантан, изомонат, монизид)
		Таб. (капс.) ретард по 40мг; 50мг и
	Монисол, мононит, оликард		По 1 таб. (капс.) 1р/сут. утром.
		100мг.
		Амп. 1%-1мл.	По 1-5 мл в/в-кап.
	Пентаэритритила тетранитрат	Таб. по 10мг и 20мг.
			По 1-2 таб. 4-6р/сут. до еды.
	(эринит, дилеоран)	Таб. ретард по 80мг.
			По 1 таб. утром и вечером.
	Молсидомин (корватон,	Таб. по 2мг и 4мг.
			По 1 таб. под язык.
	сиднофрм)
		Таб. ретард по 8мг.	По ½-1 таб. 2р/сут после еды.
	Карбокромен (интенкордин,		По таб. 1-2р/сут.
		Таб. по 75мг.
			По 1-2 таб. 2-4р/сут. после еды.
	интенсаин)
	Лидофлазин (клиниум)	Таб. по 60мг.	По 1 таб. 1-3р/сут. после еды.
	Дипиридамол (курантил,	Таб. (драже) по 25мг и 75мг.
			По 1 таб. (драже) 3р/сут. до еды.
	персантин)

7

Нонахлазин	Таб. по 30мг.	По 1	таб. 3-4р/сут. до еды.
	Флак. 1,5%-25мл.	По 5-10 мл при приступе.
Оксифедрин (миофедрин)	Таб. по 8мг и 16мг.	По ½-1 таб. 3р/сут. после еды.
Валидол	Таб. по 60мг.	По 1	таб. под язык при приступе.
	Флак. 5мл.	По 4-5 кап. на сахаре под язык.
	Капс. по 50мг и 100мг.	По 1	капс. под язык при приступе.