Виноградов - Внутренние болезни

Отдельные больные резко отличаются друг от друга по тяжести заболевания. Спленэктомия заметно уменьшает выраженность анемии, но не приводит к полному прекращению гемолиза. Гемолитическая анемия, возникающая вследствие недостаточности других гликолитических энзимов, встречается весьма редко.

Врожденные несфероцитарные гемолитические анемии, обусловленные недостаточностью Г-6-ФДГ, отличаются от анемий, вызванных недостаточностью пируваткиназы, посредством пробы на аутогемолиз. Аутогемолиз эритроцитов с недостаточностью Г-6-ФДГ либо нормален, либо слегка усилен. В последнем случае он заметно уменьшается после добавления глюкозы. Аутогемолиз эритроцитов с недостаточностью пируваткиназы всегда усилен. После добавления глюкозы он не уменьшается (Selwyn, Dacie, 1954).

Гемоглобинопатии. С е р п о в и д н о к л е т о ч н а я а н е м и я . К настоящему времени описано более 100 аномалий гемоглобина, из которых наибольшее клиническое значение имеет HbS. Особенности строения гемоглобина передаются по наследству. Когда оба родителя передают ребенку ген HbS, он болеет серповидноклеточной анемией. Когда ребенок получает этот ген от одного из родителей, у него выявляется только серповидноклеточная аномалия. И болезнь, и аномалия распространены главным образом среди негров.

Серповидноклеточная анемия протекает как хроническое заболевание с периодически наступающими обострениями (кризами). Различают три типа кризов, из которых самым тяжелым является апластический. Клинические проявления его во всем подобны проявлениям апластических кризов при других гемолитических анемиях. Болевые кризы начинаются после сна ноющими болями в коленных суставах или в нижних конечностях. Постепенно усиливаясь, эти боли иногда распространяются на живот, спину, верхние конечности, шею, голову. Боль может охватить все тело за несколько минут или за несколько часов и продолжается 2—3 ч или в течение 1—2 дней. Нестерпимые боли иногда охватывают только одну половину тела или только конечности. Внезапно возникая и так же внезапно прекращаясь, эти боли (которые не всегда снимаются даже морфином) могут появляться регулярно через несколько недель, один раз в год или в несколько лет.

Кризами принято называть и боли, возникающие в связи с аноксией и инфарктами различных органов. Особенно часто раз- в-иваются инфаркты в селезенке, почках, костях и легких.

Незаживающие язвы на коже обычно одной, реже обеих голеней относятся к числу типичных проявлений болезни. Агрегация серповидноклеточных эритроцитов периодически возникает в капиллярах различных органов, вызывая разнообразные нарушения их структуры и функции. Повторные инфаркты легких сопровождаются только пневмонией, но иногда вызывают и развитие легочного сердца. Инфаркты почек проявляются гематурией. Иногда они

31

«становятся причиной хронической почечной недостаточности. Асептические некрозы костей приводят к развитию тяжелых деформаций скелета. Клиническая картина инфарктов мозга зависит от их размеров и локализации.

Выраженность анемии зависит от течения болезни. Во время обострений анемия заметно усиливается. Содержание ретикулоцитов всегда увеличено и нередко превышает 20%. Во время апластических кризов ретикулоцитоз исчезает. Содержание лейкоцитов повышено до 10—15-103 в 1 мкл.

Диагноз болезни устанавливается обычно по сочетанию анемии со спленомегалией, по положительному результату пробы на серповидность эритроцитов и после выявления патологическоге HbS. Серповидноклеточная анемия протекает, как правило, тяжело. Большинство больных умирают в детстве, изредка больные доживают до 30 лет. Врожденный характер болезни заметно облегчает ее диагностику. Дифференциально-диагностические трудности встречаются только при появлении острых болей в животе, которые могут возникать как вследствие острых гнойных и других присущих всем людям заболеваний органов брюшной полости, так и вследствие преходящей аноксии или инфарктов органов брюшной полости, нередко развивающихся при кризах серповидноклеточной анемии. Окончательный диагноз в подобных случаях устанавливается по результатам динамического наблюдения за течением болезни.

Т а л а с с е м и я . Особенности строения скелетов, обнаруженных при археологических исследованиях, указывают, что талассемия (врожденная болезнь, вызванная дефектом синтеза гемоглобина) встречалась в Южной РГталии и Греции около 50 000 лет назад. Болезнь передается по наследству и встречается в гомозиготной (большая талассемия) и гетерозиготной (малая талассемия) формах. В Советском Союзе эта болезнь встречается в Азербайджане и в Средней Азии.

Малая талассемия протекает в большинстве случаев бессимптомно или с нерезко выраженным гемолизом. Бессимптомные формы болезни обнаруживаются только при лабораторном исследовании членов семей, страдающих большой талассемией. Мишеневидные эритроциты могут быть единственным признаком малой талассемин. В крови этих больных обнаруживается значительное количество патологического гемоглобина А2. Симптоматические формы малой талассемии протекают с умеренной микроцитарной и гипохромной анемией. Селезенка увеличивается незначительно, повышенный ретикулоцитоз и легкая желтуха появляются только временами. Осмотическая резистентность эритроцитов повышена.

Большая талассемия начинается в детстве, обычно в первом десятилетии жизни. Дети бледны, быстро утомляются. При осмотре больных обращают на себя внимание непомерно большая голова, резко выраженные скулы, западение носа и грязно-желтый цвет кожи. Печень и селезенка увеличены. Живот часто резко

32

выступает вперед из-за увеличенной селезенки. Нередко наблюдаются хронические язвы на голенях. Сердце значительно расширено, и на верхушке его выслушивается систолический шум. Часто отмечаются отеки подкожной клетчатки и водянка полостей. Чем раньше началась болезнь, тем тяжелее она протекает. Большинство детей, больных талассемией, умирают еще до наступления половой зрелости от интеркуррентных инфекций или от последствий частых переливаний крови.

Анемия при талассемии всегда микроцитарная и гипохромная. Средний объем эритроцита часто меньше 60—70 мкм3. В мазках крови обнаруживается пойкилоцитоз, анизоцитоз и полихроматофилия, всегда — значительное число нормобластов; содержание лейкоцитов в крови повышено и достигает 10—25-Ю3 в 1 мкл. В крови этих больных от 50 до 90% гемоглобина представлено его фетальной разновидностью.

Диагноз большой талассемии сравнительно нетруден. Значительно труднее отличить более легкие формы талассемии от других типов гемолитической анемии и от других гемоглобинопатии. В некоторых случаях талассемию приходится отличать от железодефицитной анемии. Предположительный диагноз талассемии ставят при сочетании следующих признаков: детский или молодой возраст больного, значительное увеличение печени и селезенки, обнаружение в периферической крови микроцитоза, ишохромии, мишеневидных клеток, нормобластов. Диагноз подтверждается ре-

зультатами	электрофоретического исследования	гемоглобина.
Д р у г и е	в р о ж д е н н ы е г е м о г л о б и н о	п а т и и встреча-

ются реже упомянутых. В последние годы описано много «нестабильных гемоглобинов», носители которых тоже болеют гемолитической анемией. Гемолиз у больных с нестабильными гемоглобинами выражен, как правило, нерезко. Как и у больных с недостаточностью Г-6-ФДГ типичные гемолитические кризы у больных с нестабильными гемоглобинами наступают только после приема лекарственных средств и ядов, перечисленных в приложении 1-5. Состояние этих больных заметно улучшается после удаления селезенки. Метод электрофореза позволяет обнаружить многие, но не все нестабильные гемоглобины.

ПРИОБРЕТЕННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Аутоиммунная гемолитическая анемия. В основе всех аутоаллергических реакций лежат два процесса: продукция антител и пролиферация специфически аллергизированных эффекторпых клеток, которые являются, если не исключительно, то главным образом Т-лимфоцитами. Детерминанты антигенов вступают в связь со специфическими рецепторами иммунокомпетентной клетки. По мнению Mitchison (1970), одна клетка имеет рецепторы только одного типа.

3 Дифференциальный диагноз

33

Под влиянием реакций антигена с рецептором клетка начинает продуцировать антитела, которые представляют собой точную копию рецептора, расположенного на ее мембране. Комплекс антигена с антителом в одних случаях прочно связан с мембраной эритроцита, в других — легко отделяется от нее. Указанные обстоятельства являются одним из факторов, определяющих некоторые особенности клинического проявления отдельных видов приобретенной гемолитической анемии.

Первое описание этого типа гемолитической анемии предложил Наует, который выявил основные ее признаки: укороченную жизнь эритроцитов, гипербилирубинемию, повышенное содержание стеркобилинов в кале, ретикулоцитоз и спленомегалию.

В большинстве случаев аутоиммунная гемолитическая анемия' оказывается осложнением другой болезни, и тогда она называется вторичной, или симптоматической. Когда сопутствующие болезни не обнаруживаются, ее принято обозначать первичной, или идиопатической аутоиммунной гемолитической анемией. Она отличается от других типов приобретенных гемолитических анемий посредством антиглобулиновой пробы Кумбса.

Механизм гемолиза определяется типом антител, присоединяющихся к поверхности эритроцита. Гемолизинами называются фиксированные на эритроцитах антитела, принадлежащие к иммуноглобулинам класса М, соединенные с комплементом. При достаточном содержании комплемента эти антитела вызывают гемолиз эритроцита в изотоническом растворе натрия хлорида или внутрисосудистый гемолиз. Агглютининами называются антитела, которые вызывают только агглютинацию эритроцитов. Они отличаются от гемолизинов меньшим содержанием комплемента. Эритроциты, агглютинированные антителами, относящимися к иммуноглобулинам класса М, удаляются из кровотока главным образом печенью и отчасти селезенкой.

Антитела, принадлежащие к иммуноглобулинам класса G, называются из-за малых размеров неполными. Они обыкновенно не фиксируют комплемент. Прикрепляясь к поверхности эритроцита, они не могут вызвать их агглютинацию или гемолиз ни в изотоническом растворе натрия хлорида, ни в крови. Антиглобулиновая проба, предложенная Кумбсом, позволяет выявить этот тип антител к эритроцитам. Эритроциты с фиксированными на их поверхности антителами, относящимися к иммуноглобулинам класса G, удаляются из кровообращения преимущественно селезенкой (Gell, Coombs, Lachman, 1976). Антиглобулиновая проба Кумбса при аутоиммунной гемолитической анемии в большинстве случаев дает положительный результат.

Аутоиммунную гемолитическую анемию с положительной реакцией Кумбса принято разделять на анемию с «Холодовыми» и «тепловыми» антителами. Антитела, принадлежащие к иммуноглобулинам класса М, постоянпо обнаруживаются в крови при пневмонии, вызванной mycoplasma pneumoniae, при лимфогранулемато-

34

зе, лимфосаркоме, системной красной волчанке, холодовой пароксизмальной гемоглобинурии. Они относятся к группе «Холодовых» антител. Антитела, принадлежащие к иммуноглобулинам класса G, обнаруживающиеся при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии, при лечении альдометом, относятся к группе «тепловых» антител. Этот тип антител встречается приблизительно у 70% больных аутоиммунной гемолитической анемией (Pyrofsky, 1975).

Болезнь может начинаться постепенно или внезапно. Женщины болеют чаще. Больные резко отличаются друг от друга по выраженности анемии, лихорадки, слабости. В тяжелых случаях появляется желтуха и гемоглобинурия. Когда болезнь вызвана «холодовыми» антителами, при охлаждении больного нередко развивается картина периферического вазоспазма. Периодически обостряясь, болезнь может протекать многие годы. У наблюдавшихся нами больных отмечено увеличение печени и селезенки, образование камней в желчном пузыре. Вторичная аутоиммунная гемолитическая анемия появляется иногда за несколько лет до основной болезни. Клиническая картина ее складывается из признаков гемолитической анемии и основной болезни.

Аутоиммунная гемолитическая анемия в большинстве случаев оказывается макроцитарной из-за значительного количества ретикулоцитов. Содержание лейкоцитов в крови обычно резко увеличено. Содержание других форменных элементов крови может заметно колебаться как у отдельных больных, так и у одного и того же больного. Характерным считается эритрофагоцитоз. В большинстве случаев аутоиммунных гемолитических анемий прямая реакция Кумбса оказывается положительной, а в более тяжелых случаях положительной оказывается и непрямая реакция. В некоторых случаях аутоиммунной гемолитической анемии реакция Кумбса остается отрицательной. Garraty, Petz (1975) объясняют это слишком малым количеством молекул иммуноглобулина G на эритроцитах, a Chaplin (1973) — принадлежностью антител, вызывающих гемолиз, к иммуноглобулинам класса А, которые, как известно, не реагируют со стандартной сывороткой Кумбса. Терапия кортикостероидами в том и в другом случае оказывается эффективной.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия. В 1904 г. Donath, Landsteiner установили, что сыворотка больных, страдающих пароксизмальной холодовой гемоглобинурией, содержит антитело, которое адсорбируется на поверхности эритроцита при низкой температуре и которое способно вызвать лизис эритроцитов, если суспензию сыворотки и эритроцитов нагреть до комнатной температуры или до температуры тела.

Антитела Доната — Ландштейнера относятся к иммуноглобулинам класса G и проявляют свою активность только в присутствии комплемента. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия, классически связанная с врожденным сифилисом, относится к чис-

3*

35

лу редких болезней. В настоящее время описано значительное число случаев пароксизмальной холодовой гемоглобинурии несифилитического происхождения. Болезнь иногда наблюдается после кориг коклюша, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза.

Длительность и тяжесть болезни в отдельных случаях не одинаковы. Иногда, больной переносит всего лишь один приступ гемоглобинурии, в других случаях с наступлением холодной погоды приступы гемоглобинурии повторяются в течение многих лет. В типичных случаях приступ начинается вскоре после охлаждения с общего недомогания, которое переходит в потрясающий озноб с повышением температуры тела до 39—40°С. Сразу же после озноба отмечается выделение темно-красной мочи. Гемоглобинурия может продолжаться несколько часов или несколько дней. После" приступа отмечается легкая желтуха, увеличение печени и селезенки.

Антитела Доната — Ландштейнера строго специфичны и являются аутоантителами к определенной группе крови (Р). Эти антитела обнаруживаются только вскоре после приступа. Между приступами их выявить не удается. Этим синдром холодовой пароксизмальной гемоглобинурии отличается от синдрома холодовой гемагглютинации, при котором антитела к эритроцитам сохраняются и между приступами.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (синдром Маркиафа-

вы — Микели). Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к числу крайне редких болезней. Она проявляется постоянным внутрисосудистым гемолизом и гемоглобинурией, которая резче всего выражена после сна. Хроническое течение гемолиза прерывается обострениями. Нередко возникают тромбозы сосудов. Гемолиз объясняется повышенной чувствительностью эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов больного к комплементу (Rosse, 1972). Многие лекарственные средства, вакцины и сыворотки заметно усиливают гемолиз. Применение их иногда приводит к развитию гемолитического криза. Приступы гемоглобинурии нередко появляются в связи с инфекционными заболеваниями, во время менструации. Длительность жизни больных редко превышает 5 лет.

Гемосидеринурия является постоянным признаком заболевания и она должна быть обнаружена в каждом его случае. Гемоглобинурия относится к числу непостоянных признаков, так как в случав умеренного гемолиза освободившийся гемоглобин полностью реабсорбируется в канальцах нефрона.

Во многих случаях пароксизмальная ночная гемоглобинурия начинается как панцитопения. Sirchia, Lewis (1975) сообщают, что примерно у 25% больных пароксизмальную ночную гемоглобинурию вначале принимают за апластическую анемию. Правильный диагноз устанавливают только после того, как у больного появляется увеличение селезенки. Значительную помощь в диагностике болезни оказывает реакция на подкисление кровяной сыворотки или реакция, усиливающая активность комплемента.

36

Анемии, вызванные механическим разрушением эритроцитов",-

Гемолитическая анемия развивается иногда вследствие механического разрушения эритроцитов. G конца прошлого столетия известна маршевая гемоглобинурия, иногда возникающая у солдат после тяжелых переходов. В настоящее время появление маршевой гемоглобинурии объясняется травмированием эритроцитов в капил' лярах ступни при длительных ударах ее о твердую подошву обуви. Маршевую гемоглобинурию удается предотвратить посредством снабжения солдат, бегунов и туристов эластическими стельками.

Механический гемолиз нередко наблюдается у больных с клапанными протезами сердца. Гемолиз у многих больных весьма незначителен, и убыль эритроцитов легко компенсируется усилением эритропоэза. Анемия развивается только в более тяжелых случаях. Диагноз травматического гемолиза у больных с клапанными протезами нетруден. Болезнь проявляется повышением концентрации гемоглобина в плазме, гемосидеринурией, повышением активности лактатдегидрогеназы, появлением в мазке крови шизоцитов и понижением концентрации железа в кровяной сыворотке.

Ангиопатическая гемолитическая анемия вызывается травмированием эритроцитов турбулентным потоком крови в мелких сосудах, в стенозированных участках артерии и в участках, расположенных дпстальнее места их выраженного стеноза. Подобного рода условия могут наблюдаться при выраженном атеросклерозе артерии, облитерирующем эндартериите, гемангиоме, почечных гипертониях, узелковом артериите, легочной гипертонии. Причина анемии у этих больных иногда становится очевидной при исследовании мазков крови, в которых обнаруживаются фрагменты эритроцитов. Микроангиопатическая гемолитическая анемия воспроизведена в эксперименте.

Острый гемолиз может возникнуть при воздействии на организм физических и химических факторов. Особенно часто развивается гемолитическая анемия при тяжелых ожогах, отравлениях хлоратами, мышьяком, медью.

Лекарственная гемолитическая анемия встречается сравнительно нечасто. В одних случаях лекарственные средства являются как бы гаптеном. Связываясь с белками плазмы, он становится антигеном. Комплекс антигена с антителом соединяется с комплементом. После диссоциации этого комплекса на поверхности эритроцитов остается комплемент. Активностью указанных иммунокомплексных механизмов объясняется гемолитическая анемия, возникающая иногда при лечении больных хинидином, хинином, сульфаниламидами, инсулином, рифадином, ПАСК, изониазидом, толбутамидом, индометацином, анальгетиками и некоторыми другими средствами. Этот тип гемолитической анемии встречается редко. Гемолиз эритроцитов происходит внутри сосудов и сопровождается гемоглобинурией. Анемия исчезает вскоре после отмены лекарственных средств.

3(7

В других случаях лекарственные средства (обычно пенициллин или цепорин) прочно связываются с неповрежденными эритроцитами. Антитела реагируют с пенициллином, повреждают эритроциты, вызывая их гемолиз. Этот тип лекарственной гемолитической анемии наблюдается только при лечении очень большими дозами пенициллина.

О возможности развития гемолиза приходится думать во всех •случаях прогрессирующей анемии у больных бактериальным эндокардитом или абсцессом легких, получающих большие дозы пенициллинов или цепорина. Гемолиз прекращается сразу же после отмены препарата. Реакция Кумбса остается положительной в течение 60—80 дней (Worledge, 1973).

Некоторые лекарственные средства, например альдомёт, метисергид, аминазин, дифенилгидантоин, вызывают образование антител против эритроцитов. Гемолитическая анемия при лечении этими средствам может быть достаточно тяжелой. Реакция Кумбса остается положительной в течение длительного срока после отмены препарата. Механизм аутоиммунного процесса, развивающегося при лечении этими средствами, окончательно не выяснен. Гемолитическая анемия наблюдается приблизительно у 1 % больных, длительно получающих указанные препараты.

Приложение 1-1

ПРИЧИНЫ АНЕМИИ

I.Угнетение эритропоэза вследствие недостаточности или нарушения обмена его диетических факторов.

Дефицит белка в диете или повышение его потерь через желудочнокишечный тракт.

Дефицит витамина Bi2 и фолиевой кислоты или нарушение их метаболизма.

Синдром Гресбека — Имерслунда. Недостаточность транскобаламина II. Нарушение всасывания и обмена железа.

II.Функциональная недостаточность костного мозга (апластическая и гппопластическая анемия).

Парциальная гипоплазия эритропоэтического ростка. Тотальная гипоплазия костного мозга.

Неэффективный эритропоэз (псевдоапластическая анемия). Врожденный дизэритропоэз (незавершенный эритропоэз).

III. Кровопотеря.

Острая и хроническая железодефицитная анемия. IV. Гемолиз (гемолитическая анемия).

1. Врожденная гемолитическая анемия. Аномалия мембраны эритроцита.

Сфероцитоз.

Эллипсоцитоз.

Стоматоцитоз.

2. Недостаточность внутриклеточных энзимов. Недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Недостаточность пируваткиназы. Недостаточность других энзимов.

38

3.Гемоглобинопатии. Серповидноклеточная анемия. Талассемия.

Другие гемоглобинопатии.

4.Приобретенная гемолитическая анемия. Аутоиммунная анемия.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Механическое разрушение эритроцитов. Токсический (лекарственный) гемолиз.

Приложение 1-2

БОЛЕЗНИ, ПРОТЕКАЮЩИЕ С СИНДРОМОМ ПОВЫШЕННЫХ ПОТЕРЬ БЕЛКА В ПРОСВЕТ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Злокачественные опухоли любой локализации. Целиакия-спру.

Кишечная лимфэктазия. Болезнь Крона.

Воспалительные болезни толстой и тонкой кишки. Гипертрофический гастрит.

Сердечная недостаточность правожелудочковая. Констриктивный перикардит. Лимфогранулематоз кишки.

Лимфосаркома кишки.

Приложение 1-3

ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В12

I.Приобретенные.

1.Гастринома.

2.Резекция желудка (тотальная, частичная проксимальная).

3.Панкреатит с секреторной недостаточностью.

4.Повышенное потребление витамина Bi2 при синдроме приводящей петли, дифиллоботриозе, дисбактериозах.

5.Поражение слизистой оболочки терминального отдела подвздошной кишки (туберкулез, болезнь Крона, энтероколит, рак, резекция терминального отдела подвздошной кишки, интоксикация алкоголем, лекарственными средствами).

6.Недостаточное содержание в диете белка животного происхождения (квашиоркор, голодание).

II.Врожденные.

1.Врожденная недостаточность транскобаламина II.

2.Синдром Гресбека — Имерслунда.

Приложение 1-4

ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

Резекция желудка, осложненная энтеритом. Целиакия-спру.

Первичные опухоли тонкой кишки и ее язвы.

•Э9

Резекция начальной части тонкой кишки.

Диффузное поражение тонкой кишки при амилоидозе, склеродермии, болезни Уиппла, хроническом энтероколите.

Дефицит пищевых источников фолиевой кислоты.

Приложение 1-5

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ГЕМОЛИЗ ЭРИТРОЦИТОВ С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Г-6-ФДГ

Антималярийные средства: хинин, акрихин, примахин.

Сульфаниламиды: сульфапиридазин, сульфален, салазосульфапиридин, салазопиридазин.

Нитрофураны: фуразолин, фурадонин.

Анальгетики: ацетилсалициловая кислота, антипирин, амидопирин. Диуретики: диакарб, фонурит, тиазиды.

Гипогликемизирующие средства: толбутамид (бутамид), хлорпропамид. Противотуберкулезные средства: изониазид, ПАСК.

Другие средства: левомицетин, хинидин, новарсенол, пробеницид.