2 курс / Гистология / Клиническая патология
.pdfII степень АВ-блокады характеризуется блокадой отдельных импульсов.
Типы АВ-блокады II степени
I тип (блокада Мобица I типа, блокада Венкебаха) характеризуется постепенным, от цикла к циклу, замедлением проведения импульсов от предсердий к желудочкам, которое в итоге заканчивается полной блокадой проведения одного импульса, т.е. сокращением предсердий без сокращения желудочков. Затем проводимость АВ-узла восстанавли-
вается и описанные изменения повторяются. ЭКГ-признаки: прогрессирующее удлинение интервала P-Q(R) в последовательной серии сокращений, заканчивающееся выпадением комплекса QRS.
II тип (блокада Мобица II типа, периодическая блокада). Периодически возникает полный блок проведения импульса от предсердий к желудочкам. ЭКГ-признаки: число зубцов Р всегда больше числа желудочковых комплексов; отношение числа зубцов Р к числу комплексов QRS составляет 6:5 или 8:7.
III тип (постоянная блокада, неполная АВ-блокада высокой степени). Более интенсивная периодическая задержка импульсов возбуждения. ЭКГ-признаки: отношение числа зубцов Р к числу комплексов QRS равно 2:1 или 3:1 (характерно отношение малых чисел).
III степень АВ-блокады - полная блокада проведения, предсердия и желудочки сокращаются в собственном ритме. ЭКГ-признаки: зубцы Р регистрируются в разные моменты систолы и диастолы желудочков, иногда наслаиваются на QRS или
зубец T. Интервалы P-P и R-R постоянны, но вторые больше, чем первые. Желудочки сокращаются с частотой 60-30 в минуту или меньше. Источник возбуждения желудочков обычно расположен в АВ-соединении, поэтому комплексы QRS не изменены.
Внyтрижелудочковые блокады (блокады ветвей пучка Гиса). Возможна блокада одной из ножек пучка Гиса и всех одновременно. ЭКГ-признаки: уширение и деформация комплекса QRS.
Механизмы блокады проведения импульса
•Патологическое удлинение периода рефрак-терности клеток, например, за счет гиперполяризации сарколеммы (эффект ацетилхолина при активации парасимпатической системы).
•Уменьшение потенциала покоя мембраны при повреждении клеток проводящей системы сердца. Уменьшение потенциала покоя мембраны до -50 мВ приводит к инактивации быстрых каналов для Na+, но медленные каналы для Са2+ L-типа сохраняют свою активность. В этом случае проведение импульса возможно, но скорость его резко снижена.
•Неоднородная анизотропия ткани миокарда, т.е. эффективное электротоническое сопряжение клеток в продольном направлении и слабое - в поперечном направлении, вплоть до наличия участков, между которыми электротоническое взаимодействие отсутствует. В этом случае распространение волны возбуждения в направлении, перпендикулярном продольной оси клеток миокарда, имеет прерывистый характер. Морфологическую основу неоднородной анизотропии составляют продольно ориентированные элементы соединительной ткани, которые разделяют отдельные пучки кардиомиоцитов.
•Повышение межклеточного электротонического сопротивления за счет увеличения сопротивления щелевых контактов. Последнее бывает при накоплении кальция в цитоплазме (например, в условиях гипоксии), что повышает сопротивление току через щелевые контакты.
Последствия: блокады проведения импульса сопровождаются брадикардией, уменьшением ударного и минутного объема сердца.
При блокаде или недостаточности СА-узла, блокаде АВ-узла возникают медленные замещающие («выскальзывающие») ритмы или комплексы, называемые также пассивными гетеротопными аритмиями, так как источник их находится за
пределами СА-узла и проявляется только во время его слабости. Аритмии, связанные с дисфункцией СА-узла, называются номотопными.
Пассивные гетеротопные аритмии
Предсердный медленный ритм: источник возбуждения расположен в нижних отделах предсердий; характеризуется редкими сокращениями сердца (менее 70 в минуту); бывает при неврозах, приобретенных (ревматических) или врожденных пороках сердца, миокардиопатиях.
АВ(узловой)-ритм: источником может быть верхняя, средняя и нижняя части АВ-узла; частота ритма - 40-60 имп./мин. Чем выше локализация пейсмекера, тем выше частота генерируемых импульсов. Возбуждение желудочков происходит обычным путем, а предсердий - ретроградно, поэтому комплекс QRS не изменяется, а зубцы Р - отрицательны. Если эктопический импульс одновременно достигает предсердий и желудочков, зубец Р наслаивается на QRS и не виден на ЭКГ; если эктопический импульс вначале достигает желудочков, а потом предсердий, зубец Р становится отрицательным и располагается после QRS.
Идиовентрикулярный (желудочковый) ритм: импульсы генерируются в проводящей системе желудочков (ножки и ветви пучка Гиса, волокна Пуркинье). Частота ритма - менее 40 в минуту. Возбуждение сначала охватывает тот желудочек, в котором находится пейсмекер, и только потом достигает другого желудочка. В связи с этим на ЭКГ комплексы QRS расширены и деформированы. Возбуждение не проводится на миокард предсердий, поэтому желудочки возбуждаются в своем медленном ритме, а предсердия - в своем обычном ритме. Этот ритм встречается при полной АВ-блокаде.
Миграция суправентрикулярного водителя ритма: характерно постепенное перемещение источника ритма от СА-узла к АВ-соединению. Последовательные сокращения сердца каждый раз обусловлены импульсами из разных участков проводящей системы сердца: СА-узла, верхних
и нижних отделов предсердий, АВ-соединения. Встречается при повышении тонуса вагуса, у больных ИБС, ревматическими пороками сердца.
«Выскакивающие» сокращения: появление отдельных (замещающих) сокращений сердца под влиянием импульсов, генерируемых центрами автоматизма II или III порядка при снижении функции СА-узла.
При переходе неполной АВ-блокады II степени в полную перед включением замещающего водителя ритма возникает период относительно длительной асистолии. Если он длится более 10-20 с, то развивается ишемия мозга с потерей сознания и судорогами (синдром Морганьи-Адамса-Стокса), вплоть до летального исхода.
Аритмии, характеризующиеся однонаправленной блокадой проведения и повторным входом волны возбуждения (реэнтри-аритмии)
Реэнтри характеризует явление, при котором волна возбуждения циркулирует по замкнутому контуру и формирует очаг эктопического ритма. Путь циркуляции импульса может быть анатомически обусловлен - «упорядоченное реэнтри». Например, петля реэнтри при синдроме Вольфа- Паркинсона-Уайта (WPW) включает миокард предсердий, АВ-узел, пучок Гиса, миокард желудочков и дополнительные проводящие пути,
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
соединяющие предсердия и желудочки. Другие примеры анатомических путей «упорядоченного реэнтри»: петли, формируемые проводящими волокнами в периферической части системы Пуркинье; пучки круговых мышечных волокон, расположенных вокруг отверстия трехстворчатого клапана.
Импульс может циркулировать и по случайному пути, длина и топография которого определяются функциональными свойствами миокарда, - «функциональное реэнтри». Свойства миокарда со временем могут измениться. В соответствии с этим
изменяются путь циркуляции импульса и ритм возбуждения, поэтому «функциональное реэнтри» называют также «случайным реэнтри». Оно является механизмом фибрилляции предсердий и желудочков; «упорядоченное реэнтри» - механизмом других типов тахиаритмий: трепетания предсердий и желудочков, суправентрикулярных пароксизмальных тахикардий, тахиаритмии при синдроме WPW.
Условия возникновения реэнтри:
•наличие в зоне циркуляции импульса области преходящего или однонаправленного блока проведения;
•способность импульса вызывать возбуждение этой области, если клетки на его пути вышли из состояния рефрактерности;
•время циркуляции импульса больше, чем продолжительность рефрактерных периодов всех тканей, которые составляют замкнутый контур.
Реэнтри способствуют:
1)электрическая негомогенность миокарда (в результате ишемии, дистрофии, некроза);
2)наличие анатомических препятствий, вокруг которых может циркулировать волна возбуждения (например, входящие в предсердия кровеносные сосуды, создающие естественные невозбудимые зоны);
3)замедление скорости проведения и укорочение рефрактерных периодов.
Реэнтри инициируется экстрасистолами и ускоренной стимуляцией; они же способны его прекратить.
Основные виды аритмий, обусловленные механизмом реэнтри
Желудочковая тахикардия: значительное увеличение импульсации правильного ритма из эктопического очага. На ЭКГ: широкие, частые, необычной формы
комплексы QRS; зубец Р обычно неразличим.
Трепетание предсердий: характеризуется высокой частотой сокращений предсердий правильного ритма (более 240 в минуту). При этом АВ-узел задерживает часть импульсов (физиологическая блокада), поэтому частота сокращений желудочков относится к частоте сокращений предсердий как 1:2, 1:3 или 1:4. На ЭКГ: характерная картина зубьев пилы, образуемых зубцами Р.
Фибрилляция (мерцание) предсердий: быстрые, нерегулярные сокращения отдельных пучков волокон миокарда предсердий (с частотой от 450 до 700 в минуту). Слитного сокращения предсердий не происходит, поэтому они не вносят вклад в диасто-лическое наполнение желудочков. Желудочковый ритм нерегулярен, так как только часть импульсов из предсердий проходит через АВ-узел. На ЭКГ: зубцы Р не различаются, вместо них имеются низкоамплитудные высокочастотные осцилляции (волна f). Комплекс QRS и зубец T не изменены, интервал R-R крайне изменчив.
Трепетание и фибрилляция желудочков: частое (до 200-300 в минуту) ритмичное возбуждение желудочков. Трепетание желудочков, как правило, переходит в мерцание,
характеризующееся частыми (300-500 в минуту), хаотичными сокращениями отдельных сегментов миокарда желудочков. Сокращения миокарда становятся гемодинамиче-ски неэффективными. На ЭКГ: при трепетании - синусоидальная кривая с частыми, ритмичными, довольно крупными волнами, отражающими возбуждение желудочков; элементы желудочкового комплекса (зубцы R, S; сегмент RS-T; зубец T) не различаются. При фибрилляции - различные по форме и амплитуде волны, отражающие возбуждение отдельных мышечных волокон желудочков.
Ускорение проведения импульса возбуждения
Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) связан с наличием аномального дополнительного пучка проводящих волокон, соединяющих предсердия
ижелудочки. Дополнительный пучок проводит импульсы гораздо быстрее, чем АВ-узел, что ведет к резкому укорочению интервала P-Q(R) (менее 0,10 с). При этом волна возбуждения медленно распространяется необычным путем по базаль-ной части желудочка. Это способствует появлению на ЭКГ дополнительного зубца (дельта-волны), который наслаивается на основной комплекс QRS. Нестандартный характер возбуждения
иреполяри-зации желудочков связан с наложением двух волн, одна из которых распространяется по дополнительному пути, а другая - по основному, т.е. по системе Гиса-Пуркинье. На ЭКГ это может проявляться, наряду с дельта-волной, уширением и деформацией зубца R, смещением сегмента RS-T ниже изолинии, наличием отрицательного или двухфазного зубца T.
Cиндром WPW предрасполагает к суправентри-кулярной пароксизмальной тахикардии. В
ее основе лежит механизм «упорядоченного реэнтри». Волна возбуждения антероградно проходит через АВ-узел и далее по системе Гиса-Пуркинье к рабочим кардиомиоцитам желудочков, а затем ретроградно - по дополнительному пучку, замыкая петлю циркуляции импульса.
Аритмии, связанные с сочетанным нарушением инициации и проведения импульса возбуждения
Парасистолия - одновременное функционирование двух или нескольких конкурирующих очагов автоматизма сердца, каждый из которых генерирует импульсы собственной частоты. Дополнительный ритм можно зарегистрировать на ЭКГ. Сосуществование двух центров ритмической активности становится возможным благодаря тому, что дополнительный пейсмекер (парацентр) защищен от разрядки импульсами более частого основного ритма, обычно из СА-узла. В непосредственной близости от парацентра имеется «блокада входа» импульсов, но нет препятствий для их выхода. В случае более частого ритма парацен-тра по сравнению с основным говорят о «блокаде выхода» импульсов из парацентра к окружающему его миокарду. Парацентр может сформироваться в любом участке миокарда от предсердий до желудочков и даже в добавочных предсердно-желудочковых путях. Он состоит из клеток, способных к нормальному или аномальному автоматизму, и окружен частично деполяризованными клетками, что создает условия для одноили двунаправленной блокады.
Парасистолия встречается намного реже, чем экстрасистолия (примерно в 20 раз); бывает не только при поражении миокарда, но и у практически здоровых людей (идиопатическая парасистолия).
Гибернация миокарда - нарушение локальной сократимости левого желудочка, обусловленное длительным и выраженным снижением коронарного кровотока. Это явление наблюдают при стабильной (примерно в 20% случаев) и нестабильной
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
(в 75% случаев) стенокардии, остром инфаркте миокарда, ишемической кардиомиопатии, сердечной недостаточности. При инфаркте миокарда гиберна-ция может наблюдаться как вблизи зоны инфаркта, так и в более отдаленных участках миокарда.
Dilsizian и соавт. (1990) провели сцинтиграфи-ческое исследование сердца у пациентов с ИБС после нагрузки и обнаружили, что в участках миокарда, где кровоток был значительно снижен, имеется от 31 до 49% жизнеспособной ткани, но в этих участках миокард не может обеспечить нормальную региональную фракцию выброса. Несмотря на то что гибернация может продолжаться месяцы и годы, сократимость миокарда полностью или частично восстанавливается после улучшения коронарного кровообращения, особенно после хирургической реваскуляризации.
Гибернацию рассматривают как приспособительную реакцию кардиомиоцитов (КМЦ) к конкретным условиям кровоснабжения, при которых энергообразование в клетках способно обеспечить только интегрированность внутриклеточных структур и сохранение водно-ионного баланса, но недостаточно для реализации основной функции - сокращения. Исследования метаболизма в клетках миокарда в процессе ишемии показали, что в первые минуты ишемии снижается уровень АТФ и креатинфосфата. При этом активируется анаэробный гликолиз и в миокарде накапливается молочная кислота. Приблизительно через час на фоне продолжающегося ограничения коронарного кровотока анаэробный метаболизм постепенно уменьшается, уровень креатинфосфата восстанавливается, а содержание АТФ далее не снижается. Описанные изменения метаболизма в миокарде свидетельствуют о том, что при гибернации потребление макроэргических фосфатных соединений меньше, чем их образование. Таким образом, «спящий миокард» находится в гипометаболическом состоянии для сохранения энергии. В «спящем» миокарде наблюдается экспрессия белков GLUT-1 и GLUT-4 - транспортеров глюкозы через клеточную мембрану.
Различают острую, подострую и хроническую формы гибернированного миокарда. При острой форме «спящий» миокард восстанавливается немедленно или в ближайшие сроки после его реваскуляризации. При подострой форме сократимость миокарда возвращается к норме в течение нескольких месяцев, а при хронической - гибер-нированный миокард восстанавливает свою функцию в течение 1 года. При длительной гибернации в ткани миокарда находят структурные изменения, включающие уменьшение содержания миофибрилл и потерю ими саркомеров, накопление гликогена и увеличение соотношения GLUT-1/ GLUT-4 рецепторов для глюкозы и уменьшение транспорта глюкозы в клетки, снижение потока Са2+, наличие «малых митохондрий» и сохранение аэробного метаболизма.
Механизмы ослабления сократительной функции в гибернирующем миокарде окончательно не установлены. Поверхностная плотность и аффинность β- адренорецепторов не изменяются при кратковременной гибернации, но уменьшаются при ее хроническом течении. Также в течение 90 мин в КМЦ не изменяется экспрессия кальций-связывающих белков - SERCA, фос-фоламбана, кальсеквестрина, ингибитора тро-понина. Однако снижение синтеза этих белков может способствовать долговременной гиберна-ции. Эксперименты с ингибиторами NO-синтазы позволили заключить, что эндогенный NO не опосредует быстрое снижение функции миокарда в начале «спящего состояния», но способствует эффективной гибернации за счет ограничения нерационального потребления кислорода и поддержания сократимости на оптимально возможном уровне без дополнительных энергетических затрат. Согласно экспериментальным данным, в зоне гибернации КМЦ гипертрофированы, характеризуются продолжительным ПД и снижением скорости тока через кальциевые L- каналы. Крутой подъем кривой зависимости кальциевого тока [Ca2+]i от силы сокращения и, возможно, снижение максимальной величины сократительного ответа также усиливают функциональный дефицит при гибернации миокарда.
Экспериментально было установлено, что процесс «засыпания миокарда» можно разделить на две фазы: инициации и поддержания статуса. В фазе инициации происходит усиленная экспрессия в КМЦ калиевого АТФ-зависимого канала и транспортного белка для глюкозы GLUT-1, что отражает переход на усиленное использование глюкозы в анаэробном гликолизе вместо жирных кислот, требующих кислород. В фазе поддержания статуса уменьшаются экспрессия GLUT-1 и выраженность тканевой гипоксии. При этом снижается величина фосфорилирования легкой цепи 2 миозина (MLC2) и тропонина I в сократительном аппарате гибернирующего сердца. MLC2 играет ключевую роль в сокращении КМЦ, а его гипофосфорилированное состояние может способствовать защитному ослаблению сократительной функции при гибернации миокарда.
От гибернирующего миокарда следует отличать «оглушенный» миокард, представляющего собой постишемическую дисфункцию левого желудочка,
которая сохраняется после реперфузии, несмотря на восстановление коронарного кровотока и отсутствие необратимых изменений в миокарде. Преходящая ишемия, вызывающая «оглушение» миокарда, наблюдается при коронароспазме, нестабильной стенокардии с условием последующего улучшения коронарного кровообращения,
при успешном тромболизисе, в процессе ангиопластики или коронарного шунтирования. После реваскуляризации функция миокарда некоторое время (часы, дни) ослаблена, но он жизнеспособен и обладает резервом сократимости.
ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЦА И СОСУДОВ
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Атеросклероз (МКБ-10: I70. Атеросклероз) - хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, обусловленное нарушениями жирового и белкового обмена и характеризующееся очаговыми отложениями в интиме сосудов белков и липидов с последующим разрастанием вокруг них соединительной ткани. Атеросклерозом болеет практически все население мира, хотя выраженность поражения сосудов неодинакова у людей, живущих в разных странах, климатических поясах, у представителей разных рас и народов. Заболевание поражает людей с 25-30 лет, и в этой возрастной группе мужчины болеют в 5 раз чаще женщин, но после 70 лет атеросклероз выражен одинаково у мужчин и женщин. Осложнения атеросклероза являются основной причиной смертности во всем мире.
Этиология атеросклероза окончательно не установлена, хотя общепризнано, что это полиэтиологическое заболевание, обусловленное сочетанием изменений жирового и белкового обмена и повреждений эндотелия интимы артерий. Причины обменных нарушений, как и повреждающие эндотелий факторы, могут быть различными. На преобладающем значении того или иного фактора как причины заболевания строятся различные теории атеросклероза (инфильтрационная теория, тромбогенная, вирусная, моноклональная и др.). Среди них наибольшее значение имеют нервнометаболическая теория А.Л. Мясникова, которая отводит основную роль в развитии
заболевания повторяющимся психоэмоциональным стрессовым ситуациям, вызывающим расстройство ней-роэндокринной регуляции жирового и белкового обмена и вазомоторные нарушения. Возникающая гиперлипидемия в сочетании с гиперкатехоламинемией и вазомоторными реакциями обусловливают повреждение эндотелия интимы сосудов. Иммунологическая теория атеросклероза (А.Н. Климова и В.А. Нагорнева) рассматривает это заболевание как иммунное воспаление, доказательством чего являются наличие в сосудистой стенке аутоиммунных комплексов и иммуноком-петентных клеток, прогрессирование заболевания при использовании иммунодепрессантов в случаях трансплантации органов и др. Наследственно обусловленные формы атеросклероза хорошо объясняет рецепторная теория Гольдштейна-Брауна, которая в определенной степени применима и для
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
понимания определенных особенностей вторичных и алиментарной гиперлипидемий.
Очевидно, все эти воздействия, приводящие к нарушениям жирового и белкового обмена, а также к повреждениям эндотелия и повышению проницаемости интимы артерий в том или ином сочетании, имеют место в многофакторном патогенезе этого распространенного заболевания. Однако широкие эпидемиологические исследования атеросклероза позволили выделить наиболее значимые влияния, которые получили название «факторы риска». К ним относят следующие.
•Гиперлипидемия (гиперхолестеринемия) - ведущий фактор риска, обусловленный нарушением соотношения в крови липопротеидов (ЛП) низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности с ЛП высокой (ЛПВП) и очень высокой (ЛПОВП) плотности. Если это соотношение в норме составляет 4:1, то при атеросклерозе - 5:1 и более. Установлено, что 65% случаев атеросклероза связано с ростом содержания в крови ЛПНП и ЛПОНП и около 35% наблюдений обусловлено снижением уровня ЛПВП. Этот же фактор риска включает и триглицеридемию. Гиперлипидемия нередко связана с наследственными факторами и особенностями питания, поэтому именно этим объясняют географические и этнические различия в частоте возникновения атеросклероза.
•Артериальная гипертензия. Повышение АД любого генеза приводит к повышению проницаемости сосудистых стенок, в том числе и для ЛП, что способствует повреждению эндотелия интимы. С гипертензией связывают и появление атеросклеротических бляшек в нетипичных для атеросклероза сосудах - в легочной артерии при гипертензии малого круга кровообращения, в воротной вене при портальной гипертензии.
•Возраст. Увеличение частоты и выраженности атеросклероза с возрастом позволило некоторым авторам рассматривать атеросклероз не как заболевание, а как закономерную возрастную проблему.
•Пол. Мужчины начинают болеть атеросклерозом раньше женщин, заболевание у них протекает тяжелее, и осложнения встречаются чаще.
•Наследственность играет существенную роль в развитии атеросклероза, так как доказано существование генетически обусловленных форм заболевания, связанных с мутациями или дефектами определенных генов.
•Курение. Атеросклероз коронарных артерий и аорты выражен у курильщиков в 2 раза интенсивнее. Инфаркт миокарда и другие осложнения атеросклероза у курильщиков развиваются значительно чаще, чем у некурящих.
•Гормональные факторы. Большинство гормонов в той или иной степени влияет на нарушения жирового и белкового обмена. Особенно отчетливыми факторами риска являются СД и гипотиреоз. Атеросклероз (макроангиопатия) при этих заболеваниях связан со значительным увеличением в крови ЛПНП.
•Пероральные контрацептивы по своей значимости близки к гормональным факторам риска, их прием свыше 5 лет увеличивает риск более раннего развития атеросклероза и его выраженность у женщин.
•Стрессовые ситуации - поскольку часто приводят к психоэмоциональному перенапряжению, служащему причиной нарушений нейро-эндокринной регуляции жирового и белкового обмена и вазомоторных расстройств.
•Ожирение и гиподинамия способствуют нарушению жирового и белкового обмена и накоплению в крови ЛПНП и ЛПОНП.
• Вирусы также, вероятно, могут быть факторами риска, особенно Herpes simplex. Вирусы, инфицирующие эндотелиоциты, могут усиливать их прокоагулянтную активность, адгезию тромбоцитов, а также деструкцию эндотелия.
Гиперлипидемия (МКБ-10: Е78. Нарушения обмена липопротеинов и другие липидемии) обычно является результатом действия указанных факторов риска, способствующих нарушению жирового и белкового обмена в виде гиперхолестеринемии, значительного и прогрессирующего увеличения ЛПНП и ЛПОНП, появлению модифицированных апо-β- ЛП. Механизмы этих изменений метаболизма различны, хотя они могут и дополнять друг друга в патогенезе атеросклероза.
Холестерин, объединяющий свойства жиропо-добных веществ и спиртов, является обязательным структурным компонентом всех цитомембран и обеспечивает их конформационную стабильность. Соединяясь с фосфолипидами и белками, он определяет их избирательную проницаемость для веществ, поступающих в клетки или выходящих из них. Гиперлипидемия обязательно сочетается с гиперхолестеринемией. Изменения обмена холестерина могут происходить за счет избыточного поступления холестерина с пищей, или усиленного синтеза его в организме, или как следствие нарушения выведения холестерина из организма. В любом случае возникает дислипопротеинемия, т.е. нарушение содержания ЛП в плазме крови и изменение соотношения между их фракциями.
Выделяют 3 типа гиперлипидемий: генетические (первичные), вторичные (при СД, гипотиреозе, нефротическом синдроме и некоторых других заболеваниях), алиментарные.
Генетические (первичные) гиперлипидемии и гиперхолестеринемии (код по МКБ-10: Е78.9. Нарушения обмена липопротеинов неуточнен-
ные) обусловлены наследственными нарушениями липидного обмена. Они связаны с мутациями определенных генов, кодирующих главным образом синтез и функцию ЛПНПрецепторов клеточных мембран (теория атеросклероза Гольдштейна-Брауна). Генетические гиперлипопротеинемии проявляются выраженным ранним атеросклерозом, в первую очередь коронарных артерий. Генетические нарушения липидного обмена встречаются в популяции с частотой от 1:500 до 1:1 000 000. Известны 5 генетических гиперлипидемий.
•Семейная гиперхолестеринемия (МКБ-10: Е78.0. Чистая гиперхолестеринемия), при которой генетические изменения приводят к дефициту клеточных рецепторов ЛПНП.
•Семейная гипо-б-липопротеинемия (МКБ-10: Е78.6. Недостаточность липопротеидов) обусловлена генетическим дефектом апо-α-I и апо-α-II, что приводит к снижению уровня ЛПВП, блокаде обратного транспорта холестерина и как следствие к дислипопротеинемии и гиперхолестеринемии.
•Болезнь накопления эфиров холестерина у молодых людей (код по МКБ: E78.8. Другие нарушения обмена липопротеидов). Она связана с генетическим дефектом лизосомальной липазы и, соответственно, с нарушением катаболизма холестерина.
•Семейная комбинированная гиперлипидемия (МКБ-10: E78.4. Другие гиперлипидемии).
•Семейная триглицеридемия (МКБ-10: Е78.1. Чистая гиперглицеридемия). Генетический дефект, вызывающий две последние болезни, неизвестен, но обе они характеризуются наследственной гиперлипидемией и дислипо-протеинемией.
Патогенез. Роль ЛПНП-рецепторов клеточных мембран в развитии атеросклероза бесспорна, но при наследственных нарушениях липидного обмена дефицит ЛПНПрецепторов цитомембран первичен, а при вторичных или алиментарных гиперлипопротеинемиях и гиперхолестеринеми-ях - вторичен. Так, гиперлипидемия
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
может быть связана с инфильтрацией интимы артерий экзогенным или эндогенным холестерином. Механизм этой инфильтрации объясняется блокадой ЛПНП-рецепторов мембран клеток печени, лимфоцитов, эндотелиоцитов, фибробластов и других избыточным количеством ЛПНП, ЛПОНП, модифицированными апо-β-ЛП и угнетением так называемого регулируемого обмена ЛП. В этих условиях моноциты и макрофаги, а также эндотелиоциты и другие, обладающие рецепторами не только к ЛПНП, но и к модифицированным ЛП (скавенджер-рецеп-торами, от англ. scavenger - мусорщик), а также рецепторами к Fc-фрагментам иммунных комплексов,
осуществляют нерегулируемый (ненасы-щаемый) обмен ЛП. Холестерин различных типов
ЛП поступает в лизосомы макрофагов, а излишки холестерина должны удаляться с помощью ЛПВП и ЛПОВП. В то же время проатерогенные свойства дислипопротеинемии определяются не только количественными изменениями в плазме крови, но и модификацией транспортирующих липиды частиц, прежде всего ЛПНП и ЛПОНП, насыщаемых свободным и эстерифицированным холестерином, который недостаточно эффективно выводится из организма ЛПВП и ЛПОВП. Развивается недостаточность системы выведения холестерина, так как он скапливается в макрофагах, ГМК сосудистых стенок, в результате чего образуются пенистые, или ксантомные клетки. Таким образом, при атеросклерозе ЛПНП-рецепторный нерегулируемый обмен ЛП преобладает над ЛПНП-рецепторным регулируемым обменом ЛПНП и ЛПОНП.
Кроме того, гиперхолестеринемия и триглице-ридемия изменяют реологические свойства крови, способствуя агрегации эритроцитов, их адгезии к эндотелию и поддерживая вялотекущий экзоцитоз тромбоцитов. Модифицированные транспортирующие липиды частицы оказывают воздействие на состав и свойства фосфолипидного слоя биомембран клеток и дезорганизуют транспортные механизмы липидов. Модификация липидного микроокружения, микровязкости и заряда клеточных мембран влияет на функцию кальциевого и натриевого насосов, на способность клеток адекватно реагировать на нейромедиаторы и другие агонисты к их рецепторному аппарату.
Впатогенезе атеросклероза гиперлипидемия и дислипопротеинемия сочетаются с повреждением эндотелия интимы артерий, и это обусловливает начало образования атеросклеротической бляшки. Повреждающими факторами могут быть: сама гиперлипидемия, катехоламинемия, циркулирующие иммунные комплексы и другие компоненты иммунной системы, токсины, вирусы, гемоди-намические воздействия (гипертензия, спазмы и парезы сосудов, реологические нарушения крови и др.). Обычно диагностируют сочетание нескольких повреждающих факторов.
Вобобщенном виде патогенез заболевания складывается из ряда последовательных этапов.
Началом атеросклероза как болезни и образования атеросклеротической бляшки являются развитие атерогенной дислипопротеинемии, гиперхолестеринемии с содержанием холестерина свыше 250-300 мг%, появление модифицированных ЛП и повреждение эндотелия с повышением его проницаемости. Модифицированные ЛП интенсивно захватываются ЛПОНП-рецепторами и скавенджер-рецепторами эндотелиоцитов. В результате резко возрастает инссудация ЛП и других компонентов плазмы крови в интиму артерий. Развивается субэндотелиальный мукоидный отек. Часть поврежденных эндотелиоцитов слу-щивается, и при этом появляется
возможность контакта тромбоцитов с базальной мембраной интимы, коллагеном IV типа, который обладает хемотаксисом к тромбоцитам. Одновременно часть эндотелиальных клеток теряет антико-агулянтные свойства. Кроме того, поврежденные эндотелиоциты экспрессируют молекулы адгезии, что приводит к прилипанию к интиме артерий тромбоцитов, моноцитов, лимфоцитов. Тромбоциты выделяют ТФР. Моноциты
проникают в субэндотелиальное пространство и превращаются в макрофаги, продуцирующие цитокины (ИЛ-1, ФНО, ТФР и др.), которые обусловливают хемотаксис и клеточную пролиферацию. Цитокины лимфоцитов также обеспечивают таксис иммунокомпетентных клеток, участвующих в иммунном воспалении.
Макрофаги, тромбоциты, поврежденный эндотелий выделяют ICAM-1, VCAM-1, LFA-1, ИЛ, ТФР, стимулирующий ГМК стенки артерий и способствующий изменению их сократительного фенотипа на синтетический. ГМК мигрируют и накапливаются в интиме, где начинают синтезировать протеогликаны, коллаген, эластин, необходимые для построения коллагеновых и эластических волокон. При этом синтезируемые типы коллагена обеспечивают тропность ЛП к скоплениям ГМК, и это также способствует аккумуляции здесь липидов. ЛП, накопившиеся в интиме, под влиянием макрофагальных цитокинов подвергаются пероксидации, образуют комплексы с протеогликанами, которые захватываются макрофагами и ГМК. При этом в ГМК происходит нерегулируемое поглощение модифицированных ЛПОНП. В макрофагах и ГМК истощается система утилизации, прежде всего лизосомы, цитоплазма клеток загружается липидами, а макрофаги и ГМК превращаются в ксантомные клетки. В дальнейшем макрофаги, ГМК, ксантомные клетки разрушаются, что способствует накоплению межклеточных липидов. Полагают (В.Х. Анестиади), что возникающие на этом этапе поврежденные белки гибнущих клеток, эластических волокон, модифицированные белки ЛП приобретают антигенные свойства, что в сочетании с провоспалительными цитокинами активирует иммунную систему и начало иммунного воспаления с появлением лимфоцитарной инфильтрации. При этом Т-лимфоциты вызывают вторичные повреждения интимы в области скопления модифицированных ЛП.
По мере прогрессирования заболевания в ате-росклеротической бляшке образуются сосуды, нарастают процессы склероза и гиалиноза, происходит некроз центра бляшки и ее обызвествление.
В пато- и морфогенезе атеросклероза выделяют несколько стадий. Их названия хотя несколько
и отличаются друг от друга, но по сути отражают динамику одних и тех же процессов, происходящих в стенке артерии и в атеросклеротической бляшке. Различные стадии атеросклероза нередко сочетаются в одном и том же сосуде, что указывает на волнообразное и прогрессирующее течение заболевания.
Долипидная стадия не имеет клинических проявлений. Она характеризуется прогрессирующей гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, дис-липопротеинемией, гипофосфатемией и другими изменениями, отражающими нарушения метаболизма при атеросклерозе. Вследствие того что интима и внутренняя треть средней оболочки крупных и средних артерий получают питание в результате диффузии из кровотока, все изменения, возникающие в крови, довольно быстро приводят к морфологическим изменениям интимы. Они выявляются в основном на молекулярном и субклеточном уровнях и заключаются в повышении проницаемости эндотелия и мембран интимы. Это проявляется в выраженном пиноци-тозе эндотелиоцитов, накоплении в них липидных капель, исчезновении гликокаликса и раскрытии межэндотелиальных стыков. Начинается пролиферация ГМК, продуцирующих протеогликаны, что способствует накоплению в интиме кислых гликозаминогликанов, образованию подэндотели-ального мукоидного отека интимы, дистрофии и слущиванию эндотелиоцитов, деструкции эластических и коллагеновых волокон, что еще больше повышает проницаемость интимы. Накопление в интиме белков плазмы и гликозаминоглика-нов создает благоприятные условия для фиксации в ней ЛПНП, ЛПОНП, холестерина, апо-β-ЛП, фибриногена и др.
Уже на этой стадии в интиме появляются моноциты, трансформирующиеся в мононуклеарные фагоциты. Они захватывают ЛПНП, транспортируют их в интиму,
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/