lektsii_farma_khor / 3-01-Холинергические средства

Глава 1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Лекарственные средства, действующие на периферические холинергические процессы увеличивают или уменьшают влияние парасимпатических нервов на исполнительные органы (сердце, сосуды, ЖКТ, матку, железы внешней секреции, глаз и др.) и соматических (двигательных) нервов на скелетные мышцы.
Точкой приложения средств, действующих на периферические холинергические процессы является холинергический синапс.
Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах.
Медиатором в парасимпатической нервной системы является ацетилхолин.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме из ацетил-КоА (митохондриалыюго происхождения) и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилаза).
Ацетилхолин депонируется с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y) в синаптических пузырьках (везикулах), в каждом из которых находится от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина. Высвобождение ацетилхолина из везикул в синаптическую щель происходит квантами под влиянием нервных импульсов.
Ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Продукты гидролиза подвергаются нейрональному захвату и вновь участвуют в синтезе ацетилхолина. В плазме крови, печени и других органах присутствует фермент – бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстераза), который обладает меньшей специфичностью для ацетилхолина и осуществляет гидролиз эфиров растительного происхождения (рисунок 1.1).
Выделившийся в синаптическую щель ацетилхолин вступает во взаимодействие с холинорецепторами на постсинаптической мембране.


Рисунок 1.1. Холинергический синапс и локализация действия лекарственных веществ.

Холинорецепторы, локализованные в разных органах и тканях, обладают неодинаковой чувствительностью к никотину и мускарину. В соответствие с этим положением холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М-холинорецепторы) и никотиночувствительные (Н-холинорецепторы).

Таблица 1.1. Классификация холинорецепторов

Подтипы
холино-
рецепторов

Локализация


Эффекты при возбуждении
М-холинорецепторы
М1
Вегетативные ганглии
Деполяризация
М2
Сердце
Снижение проводимости, уменьшение числа и силы сердечных сокращений
М3



Гладкие мышцы
Железы
Круговая мышца
радужной оболочки
Цилиарная мышца глаза
Повышение тонуса и усиление сокращений
Повышение секреторной функции
Сокращение, сужение зрачков

Сокращение, спазм аккомодации
Н-холинорецепторы
Нм
Скелетные мышцы
Деполяризация концевой пластинки.
Сокращение
Нн
Вегетативные ганглии


Мозговой слой
надпочечников

Каротидные клубочки
Деполяризация и возбуждение
постганглионарных нейронов

Секреция адреналина и
норадреналина

Рефлекторное возбуждение
дыхательного центра
Ацетилхолин способен возбуждать М- и Н-холинорецепторы.
Ацетилхолин, выделяющийся из окончаний преганглионарных нейронов парасимпатических нервов и соматических нервов, оказывает воздействие на никотин-чувствительные (Н-) холинорецепторы.
Ацетилхолин, выделяющийся из окончаний постганглионарных нейронов парасимпатических нервов, оказывает воздействие на мускарин-чувствительные (М-) холинорецепторы.
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Так, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (a, a, b, c, d), которые окружают ионный (натриевый канал). При взаимодействии ацетилхолина с a-субъединицами происходит открытие Na+-канала и деполяризация постсинаптической мембраны. В передаче возбуждения в холинергическом синапсе важную роль играют регуляторные G-белки и вторичные мессенджеры (цАМФ, цГМФ, ИТФ и др).

Обозначения: М-ХР – М-холинорецептор, АХЭ-ацетилхолнэстераза, Г- ганглии
Рисунок 1.2. Локализация действия лекарственных средств, влияющих на периферические холинергические процессы

М-холинорецепторы имеют несколько подтипов (Таблица 1.1). Все они возбуждаются ядом гриба мухомора мускарином и блокируются атропином. Идентифицированы также М4- и М5-холинорецепторы, но они имеют меньшее функциональное значение.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах и блокируются никотином в больших дозах. Они классифицируются на Н-холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Холиномиметики – лекарственные средства, которые воспроизводят эффекты ацетилхолина.

I. СТИМУЛЯТОРЫ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ (ПРЯМЫЕ ХОЛИНОМИМЕТИКИ)
Ацетилхолин, Ацеклидин, Пилокарпин, Цисаприд

Стимуляторы холинорецепторов (прямые холиномиметики) - лекарственные средства, оказывающие прямое стимулирующее влияние на холинорецепторы и вызывающие эффекты возбуждения холинергических нервов (рис. 1.2).

ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ аммониевые соединения
ТРЕТИЧНЫЕ аммониевые соединения



Ацетилхолин
Ацеклидин



Пилокарпин



Цисаприд

А ц е т и л х о л и н является медиатором в холинергических синапсах, по химической структуре представляющий собой четвертичное аммониевое соединение. Поэтому при введении в организм извне (как лекарственное средство), он не проникает через гематоэнцефалический барьер, и вызывает только периферические эффекты.
Ацетилхолин стимулирует м-, и н-холинорецепторы и вызывает эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Возбуждая периферические м-холинорецепторы, он вызывает брадикардию, расширение периферических кровеносных сосудов и понижение артериального давления, усиление перистальтики ЖКТ, сокращение мускулатуры бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез, сужение зрачков (миоз), спазм аккомодации. Возбуждая периферические н-холинорецепторы он увеличивает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях и с двигательных нервов на скелетные мышцы. В организме ацетилхолин легко разрушается под влиянием фермента ацетилхолинэстеразы и поэтому в качестве лекарственного препарата не применяется.
П и л о к а р п и н является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus Jaborandi, произрастающем в Южной Америке. Синтез пилокарпина осуществил в 1936 году Н.А.Преображенский. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на м-холинорецепторы и вызывает эффекты возбуждения парасимпатических нервов. Он применяется только в офтальмологии, местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Пилокарпин при глаукоме является препаратом выбора, то есть применяется в первую очередь.
Кроме того, пилокарпин может использоваться для улучшения трофики при тромбозе центральной вены сетчатки, острой непроходимости артерий сетчатки; для прекращения мидриатического действия после применения атропина, гоматропина и других м-холинолитических средств.
Термин «глаукома» объединяет группу глазных болезней, которые характеризуются постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления. Величина глазного давления зависит от соотношения между образованием внутриглазной жидкости и ее оттоком. В норме внутриглазное давление составляет от 16 до 26 мм рт.ст. Различают две формы глаукомы: открытоугольную и закрытоугольную. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы глаза, по которой осуществляется отток внутриглазной жидкости; радужно-роговичный угол при этом открыт. Закрытоугольная форма (острый приступ глаукомы) развивается при блокаде (закрытии) радужно-роговичного угла. Внутриглазное давление при этом повышается до 60-80 мм рт.ст. Снижение внутриглазного давления при глаукоме можно достичь путем улучшения оттока внутриглазной жидкости и уменьшения ее образования.
В основе лечения глаукомы пилокарпином лежит его способность суживать зрачок ( миотическое действие). Зрачок представляет собой отверстие в радужной оболочке глаза, которая состоит из круговой мышцы (сфинктер) и радиальной мышцы (дилататор). Сфинктер зрачка иннервируется парасимпатическим нервом (n. oculomotorius). Дилататор зрачка иннервируется симпатическим нервом (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок суживается, а при расслаблении – расширяется.


Рисунок 1.3. Эффекты веществ, влияющих на холинергическую иннервацию глаза.

Введение пилокарпина вызывает сужение зрачка вследствие сокращения круговой мышцы радужной оболочки. Расположенные по ее периферии пространство радужно-роговичного угла (шлеммов канал) и венозный синус склеры (фонтановы пространства) раскрываются и отток жидкости из передней камеры глаза улучшается, что приводит к снижению внутриглазного давления.
В то же время сокращение круговой мышцы приводит к расслаблению цинновой связки, вследствие чего капсула хрусталика перестает растягиваться и хрусталик приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение. Такое явление называется спазм аккомодации (это побочный эффект пилокарпина). Назначают пилокарпин в виде водных растворов; растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие; мазей и специальных пленок из полимерного материала. Обычно в глаз инстиллируют по 2 капли 1-2% раствора 3-4 раза в день. Миоз развивается через 10-30 минут. Максимальное снижение внутриглазного давления наблюдается через 1,5-2 часа. Пилокарпин часто сочетают с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление – адреномиметиками и ?-адреноблокаторами.
А ц е к л и д и н стимулирует преимущественно м-холинорецепторы. 2%, 3%, 5% растворы ацеклидина применяют местно ( в конъюнктивальный мешок) 3-6 раз в день для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстиляции снижение глазного давления длится до 6 часов. Растворы обладают местным раздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы. Ацеклидин применяют резорбтивно (подкожно) при атонии ЖКТ, мочевого пузыря, а так же при рентгенологических исследованиях пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов.
Препарат противопоказан при бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях сердца, стенокардии, эпилепсии, желудочно-кишечных кровотечениях, беременности.
Ц и с а п р и д по механизму действия отличается от ацеклидина и пилокарпина. Холиномиметическое действие цисаприда связывают с усилением выделения ацетилхолина из постганглионарных окончаний парасимпатических нервов, особенно брыжеечных сплетений кишечника. Вследствие этого повышаются тонус и двигательная активность кишечника, тонус сфинктера пищевода, и таким образом, предупреждается забрасывание содержимого желудка в пищевод.
Применяют цисаприд при парезе желудка, рефлюкс-эзофагите, атонии кишечника (хронических запорах), при рентгенологических исследованиях ЖКТ ( для ускорения перистальтики). При парезе желудка, эзофагите, упорных запорах назначают внутрь по 0,01 г 3-4 раза в сутки. Цисаприд может вызывать сонливость, вялость, диспептические расстройства, преходящие абдоминальные спазмы, головную боль, головокружения, в отдельных случаях – судороги и экстрапирамидные расстройства. Противопоказания: желудочно-кишечные кровотечения, беременность, лактация, нарушения функции печени и почек.
При передозировке м-холиномиметиков используют их антагонисты – м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

II. ИНГИБИТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства, непрямые холиномиметики) – лекарственные средства, инактивирующие фермент ацетилхолинэстеразу, в результате чего происходит накопление ацетилхолина в холинергических синапсах и усиление его влияния на органы.

Ацетилхолинэстераза (АХЭ) локализуется в местах выделения ацетилхолина: в постганглионарных окончаниях парасимпатических нервов, в парасимпатических и симпатических ганглиях, в окончаниях соматических (двигательных) нервов. Это белок с двумя активными центрами – анионным и эстеразным. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром , а углеводород карбонильной группы с эстеразным центром. Ацетилхолинэстераза гидролизует ацетилхолин на холин и уксусную кислоту. Процесс гидролиза длится 100 микросекунд.
При ингибировании ацетилхолинэстеразы, ацетилхолин накапливается в окончаниях нервов и действие его на холинорецепторы становится более выраженным и продолжительным.
Препараты, блокирующие ацетилхолинэстеразу, действуют подобно м-, н-холиномиметикам, но их эффекты реализуются через ацетилхолин. Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы называют еще непрямыми холиномиметиками. М-холиномиметическое действие ингибиторов ацетилхолинэстеразы проявляется в виде повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря матки и др), миоза и спазма аккомодации, брадикардии, снижении артериального давления, усилении секреции бронхиальных, пищеварительных и потовых желез. Н-холиномиметическое действие проявляется в отношении нервно-мышечной передачи и вегетативных ганглиев. Это действие зависит от дозы: в малых дозах передача возбуждения усиливается, а в больших угнетается. Влияние препаратов на ЦНС так же обусловлено дозой ( малые дозы стимулируют ЦНС, большие – угнетают).
По характеру действия на ацетилхолинэстеразу ингибиторы делятся на две группы: обратимого и необратимого действия.

1) Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия
Неостигмина метилсульфат (Прозерин), Галантамина гидробромид (Нивалин)
Пиридостигмина бромид (Калимин), Дистигмина бромид (Убретид),
Ривастигмина гидротартрат (Экселон)

ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ аммониевые соединения
ТРЕТИЧНЫЕ аммониевые соединения

Неостигмина метилсульфат

Галантамина гидробромид

Пиридостигмина бромид


Дистигмина бромид

Эти препараты образуют непрочные связи с ацетилхолинэстеразой. Через несколько часов ее активность восстанавливается и действие этих лекарственных средств прекращается.
В практической медицине используется эффекты этих препаратов на глаз, гладкомышечные органы (ЖТК, мочевой пузырь), нервно-мышечную передачу и ЦНС.
Н е о с т и г м и н а м е т и л с у л ь ф а т является синтетическим соединением, содержащим четвертичный атом азота. Обладает выраженной обратимой антихолинэстеразной активностью, оказывает преимущественное влияние на периферические системы, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Улучшает нервно-мышечную передачу, усиливает моторику ЖКТ, повышает тонус мочевого пузыря, бронхов,секрецию экзокринных желез. Вызывает брадикардию, понижение артериального давления. Суживает зрачок, понижает внутриглазное давление, вызывает спазм аккомодации. Препарат после приема внутрь плохо всасывается из ЖКТ в кровь.Биодоступность составляет 2%.Метаболизируется в печени с образованием малоактивного триметиламмония. Период полувыведения (Т1/2) составляет 0,7 – 1 час. Выводится почками. Применяют при миастении1, двигательных нарушениях после черепно-мозговых травм, при параличах, после перенесенного менингита, энцефалита, полиомиелита; при атонии ЖКТ и мочевого пузыря. Назначают внутрь по 0,01-0,015 г 2-3 раза в сутки и под кожу по 1 мл 0,05% раствора 1-2 раза в день. Для снятия остаточного нервно-мышечного блока после применения мышечных релаксантов антидеполяризующего действия препарат вводят внутривенно несколько раз по 3 мл 0,05% раствора ( максимально можно ввести не более 10-12 мл). При глаукоме применяют 0,5 % раствор. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение артериального давления, повышения тонуса бронхов, подергивание скелетных мышц. Препарат противопоказан при эпилепсии, бронхиальной астме, стенокардии, брадикардии, атеросклерозе.
Г а л а н т а м и н является третичным аммониевым основанием, проникает через гематоэнцефалический барьер, усиливает процессы возбуждения в холинергических синапсах ЦНС, вследствие чего может использоваться для лечения остаточных явлений перенесенного полиомиелита. Для лечения миастении препарат вводят подкожно в дозе 2,5-10 мг 1-2 раза в сутки (курс лечения до 50 дней).
П и р и д о с т и г м и н а б р о м и д по сравнению с неостигмином метилсульфатом применяется в более высоких дозах, но действует более продолжительно. Для лечения тяжелых форм миастении, а так же атонии ЖКТ, мочевого пузыря препарат принимают внутрь в дозе 30-60 мг в сутки в 3-6 приемов.
Д и с т и г м и н а б р о м и д является четвертичным аммониевым основанием, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Действует более продолжительно, чем неостигмина метилсульфат. Метаболизируется путем гидролиза, выводится с мочой. Применяется для профилактики и лечения постоперационной атонии ЖКТ, мочевого пузыря, для лечения миастении. Применяют внутрь по 0,0005 г 1 раз в сутки и под кожу по 1 мл 0,05% раствора. Повторные инъекции делают не ранее, чем через 24 часа после первого введения. Препарат включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.
При передозировке ингибиторов ацетилхолинэстеразы обратимого действия применяют м-холиноблокаторы ( атропин и атропиноподобные средства).
Р и в а с т и г м и н а г и д р о т а р т р а т – легко проникает через гематоэнцефалический барьер, блокирует ацетилхолинэстеразу, увеличивает содержание ацетилхолина в головном мозге и гиппокампе,и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Применяется для лечения болезни Альцгеймера, при которой патологические изменения захватывают пути холинергической нервной передачи, проходящие от базальных отделов переднего мозга к коре и гиппокампу. На фоне курсового применения препарата отмечается улучшение когнитивных функций и активности в повседневной жизни. Клинический эффект начинает проявляться с 12-ой недели лечения и сохраняется на протяжении всего периода приема препарата. Ривастигмин быстро и полно всасывается из ЖКТ (пища замедляет всасывание препарата). Связь с белком плазмы 40%. Т1 2 1 час. Выводится почками в виде метаболитов. Противопаказан при тяжелых нарушениях функции печени.


2) Ингибиторы ацетилхолинэстеразы необратимого действия

К этой группе относятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые необратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей с активным центром фермента. В настоящее время в медицине они не применяется из-за высокой токсичности. ФОС используются в быту для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов. Некоторые ФОС являются боевыми отравляющими веществами.
Острые отравления ФОС проявляются в виде брадикардии, снижения артериального давления, спазмов бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря, обильной саливации, миоза, подергивания мышц и требуют неотложного вмешательства.
Для лечения острых отравлений ФОС применяют м-холиноблокаторы ( атропин и атропиноподобные средства) и специфические антагонисты - реактиваторы ацетилхолинэстеразы. Удаление ФОС из организма проводят методами гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа. Для ускорения выведениях их с мочой применяют форсированный диурез.


III. РЕАКТИВАТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Реактиваторы ацетилхолинэстеразы - лекарственные средства, восстанавливающие активность ацетилхолинэстеразы.
Тримедоксим бромид (Дипироксим), Аллоксим, Изонитрозин
Реактиваторы холинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу (-NOH), которая дефосфорилирует ингибированную ацетилхолинэстеразу и восстанавливает ее активность. Препараты используются в неотложной помощи и в условиях стационара. Применяют парентерально в сочетании с м-холиноблокаторами.


Тримедоксим бромид

Аллоксим
Т р и м е д о к с и м б р о м и д и А л л о к с и м вводят под кожу в дозе 0, 15 г (1 мл 15% раствора) и 0,075 г соответственно.
И з о н и т р о з и н вводят внутримышечно или внутривенно по 3 мл 40% раствора. Изонитрозин – третичный амин, хорошо проникает в ЦНС. Тримедоксим бромид и аллоксим является четвертичным аммониевым основанием и не проникают через гематоэнцефалический барьер. Показателями эффективности лечения являются прекращение бронхоспазма, миофибрилляции и стойкое повышение активности ацетилхолинэстеразы в крови.

Таблица 1.2. Нежелательные реакции при одновременном приеме холиномиметиков и ингибиторов ацетилхолинэстеразы с другими лекарственными средствами.

Холиномиметики
и ингибиторы
ацетилхолинэстеразы
Взаимодействующий
препарат (группа препаратов)

Результат взаимодействия
Пилокарпин

М-холиноблокаторы
Развитие антагонизма. Снижение или устранение эффектов пилокарпина
Ацеклидин

М-холиноблокаторы
Развитие антагонизма. Снижение или устранение эффектов ацеклидина
Цисаприд
М-холиноблокаторы


Развитие антагонизма. Снижение или устранение эффектов цисаприда

Бензодиазепины, Барбитураты
Парацетамол, антикоагулянты
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Повышение всасывания и усиление эффектов взаимодействующих препаратов
Неостигмина метилсульфат
М-холиноблокаторы
Ганглиоблокаторы
Хинидин
Новокаинамид
Местные анестетики
Трициклические антидепрессанты
Противопаркинсонические средства
Снижение эффектов неостигмина метилсульфата








Бета-адреноблокаторы

Усиление брадикардии


Мышечные релаксанты деполяризующего действия
Усиление миорелаксирующего действия; расслабление диафрагмы, дыхательных мышц; остановка дыхания
Пиридостигмина бромид
Морфин
Барбитураты
Усиления действия взаимодействующих препаратов
Дистигмина бромид
М-холиноблокаторы
Антигистаминные
Антибиотики-аминогликозиды
Уменьшение действия дистигмина бромида
Таблица 1.3. Основные препараты по теме

Международное
непатентованное название препарата
Патентованное (торговое)
название

Формы выпуска

Информация для пациента
Пилокарпина
гидрохлорид
(Pilocarpini
hydrochloridum)



Пилокар






Флаконы по 5-10 мл 1%-2% раствора.
Тюбик-капельницы по 1,5 мл 1% раствора.
После инстилляции раствора пилокарпина в конъюнктивальный мешок, следует пережать слезный канал для предупреждения всасывания препарата в системное кровообращение. Мазь закладывают за веки на ночь.














Мазь глазная 1%,2%.
Пленки глазные (содержат по 0,0027 г пилокарпина)

После закладывания пленок за нижнее веко следует удержать глаз в неподвижном состоянии в течение 30-60 минут, пока произойдет смачивание пленки слезной жидкостью и переход ее в эластичное состояние.

































Пропущенная доза: инстиллировать раствор пилокарпина как можно скорее, не делать этого, если до следующего введения осталось мало времени, в дальнейшем инстиллировать по предложенной схеме. После применения пилокарпина тщательно вымыть руки. Хранить препараты пилокарпина в недоступном для детей месте.
Ацеклидин
(Aceclidinum)


Ацеклидин



Порошок.
Ампулы
по 1-2 мл 0,2% раствора
Глазные формы ацеклидина - см. пилокарпин



Цисаприд
(Cisapride)



Координакс
Цисап


Таблетки по 0,005 и 0,01 г
Суспензия с содержанием в 1 мл 0,001 г
цисаприда.
Препарат принимают за 15 минут до еды и запивают достаточным количеством воды. При возникновении диареи, следует уменьшить частоту приемов





Неостигмина
метилсульфат
(Neostigmini
methylsulfas)
Прозерин
Порошок
Таблетки по 0,015 г
Ампулы по 1 мл 0,05% раствора
Гранулы
Препарат принимают внутрь за 30 минут до еды. Пропущенная доза: принять пропущенную дозу как можно скорее, не делать этого, если до следующего введения осталось мало времени, не принимать двойные дозы. В период лечения следует воздержаться от вождения автомобиля и других видов деятельности, требующих быстрых психических и физических реакций




Галантамин
(Galanthaminum)

Нивалин
Ампулы по 1 мл 0,1, 0,25, 0,5 и 1% раствора
Начинают лечение с малых доз, которые постепенно увеличивают.

Пиридостигмина
бромид
(Pyridostigmini
bromidum)
Калимин
Таблетки и драже
по 0,06 г
Ампулы по 1 мл 0,5% раствора

В период лечения следует воздержаться от вождения автомобиля и других видов деятельности, требующих быстрых психических и физических реакций.
Дистигмина бромид
(Distigmine bromide)
Убретид
Таблетки по 0,0005 г
Ампулы по 1 мл 0,05% раствора
Внутрь препарат принимают 1 раз в день за 30 минут до завтрака. В период лечения следует воздержаться от вождения автомобиля и других видов деятельности, требующих быстрых психических и физических реакций

IV. М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

М-холиноблокаторы - лекарственные средства, уменьшающие или прекращающие взаимодействие медиатора ацетилхолина и м-холиномиметиков с м-холинорецепторами клеток исполнительных органов.

М-холиноблокаторы уменьшают влияние парасимпатической нервной системы на внутренние органы; при этом ацетилхолин продолжает выделяться из окончаний холинергических нервов, но не в состоянии возбудить заблокированные холинорецепторы. С помощью м-холиноблокаторов можно уменьшить влияние парасимпатических центров на функцию внутренних органов,
Блокаторы м-холинорецепторов делят на две группы: растительного и синтетического происхождения.

1) Алкалоиды группы атропина и платифиллина
Атропина сульфат, Препараты красавки, Гоматропина гидробромид,
Платифиллина гидротартрат

В группу м-холиноблокаторов растительного происхождения входят алкалоиды, полученные из растений семейства пасленовых (Solanaceae): красавки (Atropa belladonna), белены (Hyosciamus niger), дурмана (Datura stramonium).
Название Atropa belladonna состоит из двух слов. Atropa означает «три судьбы, приводящие к бесславному окончанию жизни», а belladonna - «очаровательная женщина». Экстракт из этого растения, женщины закапывали в глаза, для придания определенного блеска, что, по их мнению, делало их красивыми.

Атропин
Красавка содержит алкалоиды: атропин, гиосциамин и скополамин Атропин по химической структуре является сложным эфиром тропана и D,L-тропановой кислоты. Получен синтетическим путем и применяется в виде А т р о п и н а с у л ь ф а т а. Атропин блокирует преимущественно м-холинорецепторы, и в незначительной степени может блокировать н-холинорецепторы. Поскольку у атропина нет избирательного действия, то он блокирует м-холинорецепторы во всех органов и тканях и поэтому обладает широким спектром эффектов.
О р г а н з р е н и я. При местном применении атропин, парализуя влияние парасимпатического нерва на глаз, вызывает расслабление сфинктера зрачка радужной оболочки вследствие чего происходит расширение зрачка (мидриаз). Расслабление ресничной (пилиарной) мышцы вызывает натяжение ресничного пояска (цинновой связки), вследствие чего происходит уменьшение кривизны хрусталика и глаз устанавливается на дальнее видение. Такое состояние называется параличом аккомодации (см. рис. 16). Свойство м-холиноблокаторов вызывать расширение зрачка и паралич аккомодации широко используется в офтальмологии для исследования глазного дна, и определения истинной рефракции, а так же для лечения острых воспалительных заболеваний (ирит, иридоциклит, кератит) и при травмах глаза. Вызванное атропином расслабление мышц глаза способствует его функциональному покою. После инстилляции в глаз 0,5-1% раствора атропина максимальное расширение зрачка наблюдается через 30-40 минут и сохраняется до 7-10 дней. Паралич аккомодации наступает через 1-3 часа и длится 8-12 дней. При расслаблении цилиарной мышцы и расширении зрачков нарушается отток внутриглазной жидкости и у больных глаукомой может повысится внутриглазное давление. Атропин и другие м-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.
Г л а д к о м ы ш е ч н ы е о р г а н ы. Блокируя м-холинорецепторы атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатических нервов на гладкомышечные органы, при этом снижается тонус мышц ЖКТ, мочевого пузыря, мочевыводящих и желчевыводящих протоков, бронхов. Атропин обладает сильным спазмолитическим действием и поэтому применяется при заболеваниях, сопровождающихся спазмом гладкомышечных органов: язвенной болезни желудка и 12перстной кишки, пилороспазме, холецистите, желчнокаменной болезни, спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме. При болях вызванных спазмом гладкомышечных органов атропин часто комбинируют с анальгетиками.
Однако при снижении тонуса гладких мышц могут возникнуть отрицательные явления в виде запоров и нарушения мочеиспускания. Препарат противопоказан при атонии ЖКТ и мочевого пузыря.
Ж е л е з ы в н е ш н е й с е к р е ц и и. Атропин снижает функцию желез внешней секреции ( за исключением молочных желез) и уменьшает выделение секрета слюнных, пищеварительных, бронхиальных, слезных, носоглоточных и потовых желез. Это проявляется в виде сухости во рту и пазухах носа, сухости кожи.
С е р д е ч н о – с о с у д и с т а я с и с т е м а. Атропин вызывает тахикардию. Этот эффект связан с ослаблением тормозного влияния блуждающего нерва на м-холинорецепторы миокарда и усилением влияния симпатического нерва. В связи с этим атропин применяется при брадикардии и атрио-вентрикулярной блокаде вагусного пороисхождения. Атропин противопоказан при тахикардии, стенозе митрального клапана, сердечной недостаточности. Атропин практически не влияет на артериальное давление.
Ц е н т р а л ь н а я н е р в н а я с и с т е м а. Атропин проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает сложное влияние на ЦНС. За счет центрального холинолитического действия атропин уменьшает дрожание и мышечное напряжение у больных паркинсонизмом, но как противопаркинсоническое средство в настоящее время не применяется. В больших дозах атропин стимулирует кору головного мозга и может вызвать двигательное и психическое возбуждение, сильное беспокойство, судороги, галлюцинации. Устраняет рефлекторные реакции, связанные с возбуждением блуждающего нерва и применяется в анестезиологии для предупреждения бронхо- и ларингоспазма, уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез.
Атропин является специфическим антидотом при отравлении прямыми м-холиномиметиками и ингибиторами ацетилхолинэстеразы.
Атропин хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. Проникает через гематоэнцефалический борьер. Умеренно связывается с белками плазмы. Метаболизирует в печени путем гидролиза с образованием тропина и тропановой кислоты. Период полувыведения (Т1/2) составляет 2,5 часа. Выводится почками ( 30-50% в неизмененном виде).
Применяют атропин внутрь, парентерально и местно ( в виде глазных лекарственных форм). Внутрь назначают в дозе 0,00025-0,0005-0,001 г 1-2 раза в день за 30-40 минут до еды. Парентерально вводят по 0,25-0,5 –1 мл 0,1% раствора.
П р е п а р а т ы к р а с а в к и применяют в качестве спазмолитических средств при язвенной болезни желудка и 12перстной кишки, желчнокаменной болезни, и других заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкомышечных органов брюшной полости; бронхиальной астме; при брадикардии.
В медицине используют листья красавки, настойку красавки, экстракты красавки - густой и сухой. Препараты красавки входит в состав таблеток «Бекарбон», «Бессалол», «Бепасал», «Беллалгин»; свечей «Бетиол», «Анузол»; «Капель Зеленина»; препарата «Солутан» и др.
Г о м а т р о п и н а г и д р о б р о м и д - сложный эфир тропина и миндальной кислоты. По фармакологическим свойствам близок к атропину, но отличается меньшей активностью и меньшей продолжительностью действия. Применяется в офтальмологической практике для расширения зрачков в виде 0,25-0,5-1% растворов. Расширение зрачков наступает быстро и продолжается до 20 часов.
П л а т и ф и л л и н а г и д р о т а р т р а т - алкалоид крестовника широколистного (Senecio platyphyllus), производное метилпирролизидина, третичное аммониевое основание. По м-холиноблокирующему действию менее активен, чем атропин. Сильнее чем атропин угнетает н-холинорецепторы вегетативных ганглиев. Оказывает угнетающее влияние на ЦНС. Обладает прямым миотропным спазмолитическим (папавериноподобным) действием. Платифиллин расширяет зрачки; действие менее продолжительное, чем у атропина и гоматропина. Показания к применению: спазмы гладкомышечных органов, спазмы сосудов головного мозга, спазмы периферических сосудов. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. Внутрь принимают по 0,003-0,005 г 2-3 раза в день за 30-40 минут до еды. Парентерально вводят 1-2 мл 0,2% раствора. В офтальмологии применяют 1-2% растворы.

2) Синтетические м-холиноблокаторы
Метацин, Пирензепин (Гастроцепин), Ипратропия бромид (Атровент),
Тровентол, Тропикамид (Мидриацил)




Метацин
Тропикамид

М е т а ц и н по химической структуре является четвертичным аммониевым основанием. Плохо проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры и оказывает главным образом периферическое м-холиноблокирующее действие. Вызывает фармакологические эффекты подобные атропину. По влиянию на бронхиальную мускулатуру более активен, чем атропин. Сильнее подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Расслабляет гладкие мышцы пищевода, желудка, кишечника. По сравнению с атропином метацин более удобен для применения, так как его влияние на ЦНС, сердце ( тахикардия), глаз (мидриаз, паралич аккомодации) выражено в меньшей степени. Применяется для лечения заболеваний, сопровождающихся спазмами гладкомышечных органов: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический гастрит, почечная и печеночная колика, бронхиальная астма; для уменьшения осложнений во время и после наркоза, рентгенологические исследования ЖКТ. Препарат назначают внутрь по 0,002-0,005 г 2-3 раза в день за 30-40 мин до еды. Курс лечения 2-4 недели. Парентерально вводят 0,5-2 мл 0,1% раствора. Побочные эффекты метацина аналогичны атропину, но менее выражены. Препарат противопоказан при глаукоме и гипертрофии предстательной железы.
П и р е н ц е п и н – блокирует преимуществеенно м1-холинорецепторы и применяется в качестве антисекреторного средства при лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (см. раздел «Средства, влияющие на функции органов пищеварения»).
И п р а т р о п и я б р о м и д и т р о в е н т о л блокируют м3-холинорецепторы бронхиальных желез и гладкой мускулатуры трахеи и бронхов. Оказывают выраженное бронхолитическое действие. Уменьшают секрецию бронхиальных желез и желез слизистой носа. Применяются для профилактики и лечения хронических обструктивных бронхолегочных болезней (в том числе бронхиальной астмы), обусловленных гиперактивностью холинергической системы. У ипротропия бромида максимальный бронхолитический эффект развивается через 1 час после ингаляционного введения и сохраняется 5-6 часов. При ингаляционном введении мало всасывается со слизистой оболочки дыхательных путей в кровь. Не кумулирует, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения (Т1/2) – 2 часа. Препарат вводят ингаляционно по 2 вдоха ( 2 раза по 20 мкг) 3-4 раза в день.Побочные эффекты: в отдельных случаях может вызвать сухость во рту и при попадании в глаза могут появиться легкие и обратимые нарушения аккомодации. Противопоказан при глаукоме и в первом триместре беременности. С осторожностью препарат назначают при гипертрофии предстательной железы.
Т р о п и к а м и д применяется только в офтальмологии. Блокирует м-холинорецепторы сфинктера радужки и цилиарной мышцы, вызывая мидриаз и паралич аккомодации. Для исследования глазного дна инстиллируют в глаза 1-2 капли 0,5-1% раствора. Действие наступает быстро, через 5-10 минут, максимиальное расширение зрачков наблюдается через 20-45 минут и продолжается 1-2 часа. Исходная величина зрачков восстанавливается через 6 часов. Тропикамид хорошо всасывается со слизистой оболочки слезного канала в кровь и может оказывать нежелательные системные эффекты (головная боль, тахикардия, сухость во рту). Противопоказан при глаукоме.
По продолжительности действия на глаз м-холиноблокаторы можно расположить в следующем порядке: атропин > гоматропина гидробромид > тропикамид

Таблица 1.4. Нежелательные реакции при одновременном приеме М-холиноблокаторов с другими лекарственными средствами.

Холиномиметики и ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Взаимодействующий
препарат (группа
препаратов)
Результат взаимодействия
Атропина сульфат



Антациды (NaHCO3)


Повышение концентрации атропина в плазме крови за счет сдвига рН мочи в щелочную сторону и снижение экскреции атропина

Активированный уголь
Снижение всасывания атропина

Кетоконазол
Снижение всасывания кетоконазола из ЖКТ

М-холиномиметики
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы
Развитие антагонизма. Снижение или устранение эффектов взаимодействующих групп препаратов
Платифиллина
гидротартрат
Метацин
М-холиномиметики
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы
Развитие антагонизма.

Ипратропия бромид
Ингибиторы холинэстеразы
Взаимное снижение эффектов

Таблица 1.5. Основные препараты по теме:

Международное
непатентованное название препарата
Патентованное (торговое)
название

Формы выпуска

Информация для пациента
Атропина сульфат
(Atropini sulfas)
Атропин
Порошок
Таблетки по 0,0005 г
Ампулы и шприц-тюбики по 1 мл 0,1% раствора
Мазь глазная 1%
Пленки глазные содержащие по 1,6 мг атропина сульфата
Внутрь препарат назначают за 30-40 минут до еды. При появлении сухости во рту рационально использовать леденцы или жевательную резинку.
При инстилляции в глаза раствора атропина следует пережать слезный канал для предупреждения всасывания атропина в системный кровоток. После применения атропина тщательно вымыть руки.
Пропущенная доза: принять пропущенную дозу как можно скорее; не принимать ее вообще, если до следующего приема осталось мало времени; не принимать двойных доз.
Хранить препарат в недоступном для детей месте
Платифиллина
гидротартрат
(Platyphyllini
hydrotartras)
Платифиллин

Порошок
Таблетки по 0,005 г
Ампулы по 1 мл 0,2% раствора
Внутрь принимают за 30-40 минут до еды

Метацин
(Methacinum)

Метацин


Таблетки по 0,002 г
Ампулы по 1 мл 0,1 % раствора
Внутрь принимают за 30-40 минут до еды

Ипратропия бромид
(Ipratropii bromidum)

Атровент

Аэрозоль для ингаляций

При появлении сухости во рту рекомендуется применять жевательную резинку не содержащую сахар.
Пропущенная доза: при регулярном применении препарата принять пропущенную дозу как можно скорее; оставшиеся в этот день дозы принять по обычной схеме.
Тропикамид
(Tropicamide)
Мидриацил
Флаконы по 15 мл 0,5-1% раствора
При инстилляции в глаза следует пережать слезный канал для предупреждения всасывания тропикамида в системный кровоток. В период применения нельзя носить мягкие контактные линзы



V. Ганглиоблокирующие препараты (ганглиоблокаторы)

Химическая передача возбуждения в симпатических и парасимпатических ганглиях осуществляется с помощью медиатора ацетилхолина, выделяемого окончаними преганглионарных нейронов.
Ганглиоблокаторы – лекарственные средства, способные блокировать н-холинорецепторы вегетативных ганглиев и тормозить передачу нервного возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна вегетативных нервов.
Ганглиоблокаторы блокируют одновременно симпатические и парасимпатические ганглии. Под влиянием ганглиоблокаторов происходит уменьшение влияния ЦНС на внутренние органы, т. е. осуществляется химическая денервация органов. Ганглиоблокаторы блокируют н-холинорецепторы в мозговом веществе надпочечников, уменьшая выработку гормона адреналина.
Под воздействием ганглиоблокаторов происходит значительное понижение артериального давления, что связано с уменьшением влияния симпатической системы через ганглии. Уменьшение выработки адреналина является дополнительным механизмом снижения артериального давления под влиянием ганглиоблокаторов.
Торможение проведения импульсов в ганглиях парасимпатической системы приводит к нарушению аккомодации, расширению бронхов, уменьшению моторики ЖКТ, угнетению секреции желез, понижению тонуса мочевого пузыря, учащению сердечных сокращений. Такой широкий спектр фармакологической активности позволял применять ганглиоблокаторы при артериальной гипертензии, спазмах периферических сосудов, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, бронхиальной астме и другой патологии. Однако, применение ганглиоблокаторов сопровождалось рядом серьезных отрицательных побочных явлений: тахикардией, атонией ЖКТ и мочевого пузыря, сухость во рту, расширение зрачков. После применения ганглиоблокаторов больные должны находиться в горизонтальном положении 2-2,5 часа, поскольку при быстрой смене положения тела из горизонтального в вертикальное может наступить ортостатический коллапс. По этой причине использование ганглиобокаторов стало более ограниченным. В настоящее время ганглиоблокаторы применяются главным образом для купирования гипертонического криза, лечении отека легких. В анестезиологии ганглиоблокаторы применяются для кратковременного снижения артериального давления (управляемой гипотонии) и для предупреждения вегетативных рефлекторных реакций, связанных с оперативным вмешательством. При операциях на мозге они уменьшают развитие его отека.
Применение ганглиоблокаторов противопоказано при выраженной гипотензии и развившемся шоке, при болезнях печени, почек, глаукоме, склонности к тромбозам. Осторожность нужна при назначении ганглиоблокаторов лицам пожилого возраста.
При передозировке или отравлении ганглиоблокаторами развивается гипотензия, для устранения которой применяют адреномиметические средства, повышающие артериальное давление. Показано применение аналептических средств, восстанавливающих дыхание и м-холиномиметиков, устраняющих нарушение аккомодации и нормализующих тонус и моторику ЖКТ и мочевого пузыря.
По химической структуре ганглиоблокаторы разделяют на две группы:
Бис-четвертичные аммониевые соединения и соединения с третичным атомом азота. Основное различие этих групп состоит в том, что ганглиоблокаторы с четвертичным атомом азота плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта в кровь и не проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг, а ганглиоблокаторы с третичным атомом азота хорошо всасываются в кровь и проникают в мозг.
А) Бис-четвертичные аммониевые соединения
Гексаметония бензосульфонат (Бензогексоний), Азаметония бромид (Пентамин),
Трепириум йодид (Гигроний)
Гексаметония бензосульфонат является бис-четвертичным симметричным соединением с расстоянием между катионными головками в 6 атомов. Он применяется внутрь в дозе 0,1 г до еды 5-6 раз в сутки при спазмах периферических сосудов, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Для купирования гипертонического криза и управляемой гипотонии препарат вводят внутривенно. В настоящее время препарат применяют редко.
Азаметония бромид также является бис-четвертичным симметричным соединением с расстоянием между катионными головками в 5 атомов. Он плохо всасывается из ЖКТ в кровь, поэтому используется парентерально. Действие продолжается 3-4 часа.
Показаниями к применению являются гипертонический криз, управляемая гипотония; спазмы периферических сосудов; спазмы кишечника и желчных путей, почечная колика; бронхиальная астма; эклампсия; каузалгия; отек легких, отек мозга; проведение цистоскопии у мужчин. Побочные эффекты: ортостатический коллапс, сухость во рту, слабость, головокружение, тахикардия, мидриаз, атония ЖКТ и мочевого пузыря.
Препарат противопоказан при гипотонии, глаукоме, дегенеративных изменениях в ЦНС, нарушении функций печени и почек, тромбофлебите.

Гексаметония бензосульфонат


Азаметония бромид

Трепириум йодид - несимметричное бис-четвертичное аммониевое соединение. Вводят внутривенно капельно в виде 1% раствора. Действие наступает через 2-3 минуты и продолжается 10-15 минут. Кратковременное действие трепириума иодида позволяет с успехом применяеть его в анестезиологии для управляемой гипотонии. Снижение артериального давления и связанное с этим уменьшение кровотечения из сосудов при оперативных вмешательствах облегчают проведение операций.
Б) Третичные амины
Пемпидина тозилат (Пирилен).

Пемпидина тозилат

Пемпидина тозилат хорошо всасывается при приеме внутрь и действует продолжительно (8-10 часов). Препарат назначают по 0,0025 г-0,005 г 2-3-5 раз в сутки. Лечение проводят курсами по 2-4-6 недель. Применяется при спазмах периферических сосудов, язвенной болезни и гипертонической болезни.
Пемпидина тозилат проникает через гематоэнцефалический барьер и при длительном применении может вызвать преходящие психические нарушения и тремор.

Таблица 1.6. Нежелательные реакции при одновременном приеме ганглиоблокаторов с другими лекарственными средствами:

Ганглиоблокаторы

Взаимодействующий препарат
(группа препаратов)
Результат взаимодействия
Гексаметония бензосульфонат
Азаметония бромид
Трепириум йодид
Гипотензивные средства
Резкое усиление гипотензивного действия


Таблица 1.7. Основные препараты по теме:


Международное
непатентованное название препарата
Патентованное
(торговое)
название

Формы выпуска

Информация для пациента
Гексаметония бензосульфонат (Hexamethonii benzosulfonas)

Бензогексоний




Таблетки по 0,1 и 0,25 г.
Ампулы по 1 мл 2,5% раствора

Во избежание развития ортостатической гипотензии, больные после введения препаратов должны находиться 2-2,5 часа в положении лежа.
Азаметония бромид
(Azamethonii bromidum)
Пентамин


Ампулы по 1 и 2 мл 5% раствора

То же
Пемпидина тозилат
(Pempidini tosylas)

Пирилен
Таблетки по 0,005 г
То же







VI. Миорелаксанты периферического действия

Миорелаксанты периферического действия (курареподобные средства) – лекарственные средства, нарушающие передачу импульсов с двигательных нервов на скелетные мышцы, вызывая их расслабление.
Родоначальником этой группы препаратов является кураре – стрельный яд, представляющий собой смесь экстрактов из южноамериканских растений различных видов Strychnos и Chondodendron. Необработанный кураре представляет собой тягучую массу темного цвета, растворимую в воде. Пропитанные этой массой стрелы, при попадании в животных вызывали их обездвижение или смерть, чем широко пользовались южноамериканские индейцы. Мясо этих животных индейцы употребляли в пищу и оно не оказывало какого-либо токсического действия. В последствие было установлено, что по химической структуре кураре и все остальные мышечные релаксанты являются бисчетвертичными аммониевыми соединениями и не всасываются из ЖКТ.
При парентеральном введении кураре или подобных ему веществ наблюдается расслабление скелетной мускулатуры и полное обездвижение. Парализующее влияние этих средств осуществляется в определенной последовательности. Сначала расслабляется мимическая мускулатура лица, затем мышцы шеи, конечностей, туловища и в последнюю очередь – межреберные мышцы и диафрагма. При передозировке смерть наступает от асфиксии, так как вследствие паралича дыхательной мускулатуры дыхание прекращается. Сознание и чувствительность при этом сохраняются до последнего момента. Вызываемый кураре и другими веществами этого ряда паралич мускулатуры является обратимым. Будучи расслабленными, мышцы сохраняют возбудимость и при прямом раздражении их электрическим током сокращаются.
Препараты кураре способствуют высвобождению гистамина из тканей, что приводит к бронхоспазму, повышенной саливации и снижению артериального давления. Антигистаминные средства предупреждают эти эффекты.
На ЦНС курареподобные препараты действия не оказывают, поскольку не проникают через геметоэнцефалический барьер.
Миорелаксанты периферического действия используются в медицинской практике при хирургических операциях, требующих расслабления мышц и перевода больного на искусственное дыхание. Их применяют иногда для лечения столбняка.
По продолжительности миорелаксирующего действия миорелаксанты можно разделить на три группы:
1. Короткого действия (5-10 минут)
Суксаметоний
2. Средней продолжительности действия (до 30 минут)
Атракурий, Диоксоний
3. Длительного действия (30 минут и более)
Тубокурарина хлорид, Пипекурония бромид, Диплацин.
В молекуле миорелаксантов периферического действия имеется два положительно заряженных атома азота (катионные центры), которые взаимодействуют с анионными структурами н-холинорецепторов скелетных мышц. В результате такого взаимодействия нарушается передача возбуждения с двигательного нерва на мышцы т.е. развивается нервно-мышечный блок.
В зависимости от механизма развития нервно-мышечного блока миорелаксанты разделяют на три группы: недеполяризующие (однофазные) мышечные релаксанты, деполяризующие (двухфазные) мышечные релаксанты, и миорелаксанты смешанного типа действия (табл. 8).
а) Недеполяризующие (однофазные) мышечные релаксанты
d-Тубокурарина хлорид, Пипекурония бромид (Ардуан), Диплацина дихлорид,
Атракурий (Тракриум)
Эта группа препаратов блокирует н-холинорецепторы и препятствует взаимодействию с ними ацетилхолина, вследствие чего не происходит деполяризации концевой нервно-мышечной пластинки и, как следствие - расслабление скелетных мышц (однофазное действие). Недеполяризующие мышечные релаксанты называют еще конкурентными, потому что при повышении концентрации ацетилхолина в области концевой пластинки последний вытесняет препараты этой группы с н-холинорецепторов и нервно-мышечная передача восстанавливается. Напротив, если повысить содержание недеполяризующих мышечных релаксантов, то снова наступит блокирующий эффект и произойдет расслабление мышц.
Фармакологическими антагонистами этих соединений являются антихолинэстеразные средства (прозерин), которые, угнетая активность ацетилхолинэстеразы, увеличивают в нервно-мышечном синапсе содержание ацетилхолина, прекращают (ослабляют) тем самым действие недеполяризующих мышечных релаксантов и восстанавливают нервно-мышечную проводимость. Их применяют при передозировке или для устранения остаточного нервно-мышечного блока после введения недеполяризующих мышечных релаксантов.

d-Тубокурарина хлорид
d-Тубокурарина хлорид – представляет собой алкалоид d-тубокурарин полученный из растения Chondodendron tomentosum. Символ «d» означает правовращающий, а приставка «тубо» - указывает на то, что индейцы Южной Америки стреляли отравленными стрелами из бамбуковых трубок. Применяется в анестезиологии для расслабления мускулатуры во время операции, и в травматологии для расслабления мышц при репозиции обломков и вправления вывихов.
Не всасывается из ЖКТ и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Вводят d-тубокурарин в вену. Релаксация мышц начинается через 1-1,5 минуты, максимум действия наступает через 3-4 минуты, действие продолжается 20-30 минут. При повторных введениях кумулирует. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой в течение 24 часов. Препарат противопоказан при миастении; его следует применять с осторожностью у пожилых людей и при нарушении функции печени и почек.
Пипекурония бромид применяют для релаксации мышц при различных хирургических вмешательствах. В обычных дозах он не вызывает изменения деятельности сердечно-сосудистой системы, не вызывает высвобождение гистамина. Препарат вводят внутривенно. Миорелаксация наступает через 1 минуту, пик эффекта – через 3-4 минуты, продолжительность действия 35-45 минут.

Пипекурония бромид
Мышечный тонус восстанавливается через 60 минут. С белком плазмы практически не связывается, метаболизирует в печени. Период полувыведения (Т1/2) составляет 114-116 минут. Выделяется почками (80%) и с желчью (10%). Из побочных эффектов следует отметить повышение артериального давления, саливацию, кожный зуд. Препарат противопоказан при миастении, в ранние сроки беременности и при нарушении функции печени и почек.


Диплацина дихлорид
Диплацина дихлорид применяют для облегчения интубации трахеи при эндотрахеальном наркозе и для более полного расслабления мускулатуры при оперативных вмешательствах в условиях наркоза с искусственной вентиляцией легких.
Препарат вводят внутривенно. Миорелаксация наступает через 1-2 минуты и продолжается около 1 часа.
А т р а к у р и й по характеру действия близок к другим препаратам этой группы. Оказывает быстрое, легкообратимое миорелаксирующее действие, которое длится 15-30 минут. Мало кумулирует.
б) Деполяризующие (двухфазные) мышечные релаксанты
Суксаметония иодид (Дитилин, Листенон, Миорелаксин)

Суксаметония иодид по химическому строению представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина.

Суксаметония иодид
Подобно ацетилхолину, суксаметония иодид взаимодействует с н-холинорецепторами нервно-мышечной пластинки, вызывая ее деполяризацию.
Этот начальный эффект (первая фаза) проявляется в виде отдельных фибрилляций (подергиваний) скелетных мышц. Обладая большой аффинностью к н-холинорецепторам и устойчивостью к ацетилхолинэстеразе, суксаметоний вызывает стойкую и длительную деполяризацию. Концевая пластинка при этом сама становится барьером для проведения нервного возбуждения. Выделяющийся же под влиянием нервных импульсов ацетилхолин лишь усиливает деполяризацию и углубляет нервно-мышечный блок. Наступает вторая фаза действия - мышечная релаксация. Антихолинэстеразные средства не являются антагонистами в отношении деполяризующего действия суксаметония. Наоборот, подавляя активность ацетилхолинэстеразы, они усиливают и удлиняют его действие.
Суксаметоний применяется при интубации трахеи, эндоскопических процедурах (бронхо-, эзофаго-, цистоскопии), кратковременных операциях (наложение швов на брюшную стенку, вправление вывихов), для устранения судорог при столбняке.
После внутривенного введения не кумулирует. Суксаметоний разрушается псевдохолинэстеразой плазмы крови на холин и янтарную кислоту, выводится почками, не кумулирует.
Следует иметь в виду, что у некоторых людей имеется генетически обусловленное снижение активности фермента псевдохолинэстеразы; гидролиз суксаметония при этом замедляется и может развиться длительное апноэ (даже при введении препарата в терапевтических дозах).
В этом случае миорелаксирующее действие суксаметония может быть прекращено переливанием свежецитратной донорской крови, которая содержит бутирилхолинэстеразу (ложную ацетилхолинэстеразу).
Побочные эффекты: мышечные боли, угнетение дыхания, брадикардия, сердечные аритмии, повышение внутриглазного давления, рабдомиолиз, миоглобинемия, миоглабинурия, саливация, гипертермия. Суксаметоний противопоказан при глаукоме, нарушении функции печени, анемии, кахексии, беременности, злокачественной гипертермии, в грудном возрасте.

Таблица 1.8. Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполяризующих
мышечных релаксантов

Показатели

Антидеполяризующие
Деполяризующие
Механизм развития нервно-мышечного блока
Блокада н-холинорецепторов, препятствие деполяризующему действию ацетилхолина
Стойкая деполяризация нервно-мышечной пластинки
Фазы действия
Фаза расслабления
Фаза мышечной фибрилляции
Фаза расслабления
Продолжительность миорелаксирующего действия
20-40-60 минут
5-10 минут
Влияние ингибиторов ацетилхолинэстеразы
Устранение нервно-мышечного блока, восстановление тонуса мышц
Усиление нервно-мышечного блока.
Усиление миорелаксации
в) Мышечные релаксанты смешанного типа действия
Диоксоний


Диоксоний
Диоксоний сочетает в себе свойства деполяризующих и недеполяризующих мышечных релаксантов. Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.
Вводят диоксоний внутривенно. Мышечное расслабление наступает через 1-3 минуты и продолжается 20-40 минут.
Курареподобные препараты применяются только в условиях стационара и самостоятельное введение их больными недопустимо.

Таблица 1.9. Нежелательные реакции при одновременном приеме курареподобных препаратов с другими лекарственными средствами.

Курареподобные
препараты
Взаимодействующий препарат
(группа препаратов)
Результат взаимодействия
Пипекурония бромид








Наркотические анальгетики
Усиление угнетающего действия на дыхательный центр

Препараты, нарушающие нервно-мышечную передачу (антибиотики-аминогликозиды, клиндамицин, линкомицин, полимиксин, лидокаин, новокаин).
Новокаинамид, хинидин, магния сульфат
Препараты, вызывающие гипокалиемию (тиазидные диуретики, фуросемид, глюкокортикостероиды, АКТГ)
Усиление миорелаксирующего действия.

Сердечные гликозиды группы наперстянки
Сердечные аритмии
Суксаметоний
(Дитилин)

Препараты, нарушающие нервно-мышечную передачу (антибиотики-аминогликозиды, клиндамицин, полимиксин, лидокаин)
Усиление миорелаксирующего действия.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы
Усиление и удлинение миорелаксирующего действия

Ингаляционные наркозные средства
Брадикардия

Таблица 1.10. Основные препараты по теме

Международное непатентованное название препарата (МНН)
Патентованные названия
(торговые названия)

Формы выпуска
Тубокурарин хлорид (Tubocurarine chloride)
Тубокурарин
Ампулы по 1, 5 мл 1% раствора
Диплацина дихлорид
(Diplacini dichloridum)
Диплацин
Ампулы по 5 мл 2% раствора
Атракурий
(Atracurium)
Тракриум
Ампулы по 5 и 2, 5 мл 1% раствора
Пипекурония бромид
(Pipecuronium bromide)
Ардуан
Ампулы, содержащие по 0,004 г
Суксаметоний иодид
(Suxametonii iodidum)
Дитилин
Листенон
Миорелаксин
Ампулы по 5 и 10 мл 2% раствора
Диоксоний
(Dioxonium)
Диоксоний

Ампулы по 5 мл 0, 1% раствора


1 Миастения – это аутоиммунное заболевание, при котором в организме образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их число и снижается эффективность нервно-мышечной передачи (мышечная слабость).
??

??

??

??

Глава 1. Лекарственные средства, действующие на периферические холинергические процессы.




60