lektsii_farma_khor / 3-02-1-Адреномиметики

Глава 2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Лекарственные средства, действующие на периферические адренергические процессы увеличивают или уменьшают влияние симпатической нервной системы на исполнительные органы.
Действие этих лекарственных средств развивается в периферических адренергических синапсах.
Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих внутренние органы.
Медиатором в адренергических синапсах является норадреналин. В передаче возбуждения участвует также адреналин. Норадреналин и адреналин содержат гидроксилы в 3-м и 4-м положениях ароматического кольца и относятся к группе катехоламинов. Предшественником норадреналина является фенилаланин, из которого синтезируется тирозин. Превращение фенилаланина в тирозин является неспецифическим процессом и происходит в печени. Обе аминокислоты в большом количестве присутствуют в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.
Тирозин поступает в адренергические синапсы с помощью активного транспорта и при участии нескольких ферментов превращается в норадреналин, накапливается в синаптических пузырьках – гранулах. В гранулах норадреналин депонирован вместе с АТФ и пептидами.
В ответ на нервные импульсы норадреналин высвобождается в синаптическую щель и взаимодействует на постсинаптической мембране с адренорецепторами (рисунок 2.1).
Действие норадреналина на рецепторы является кратковременным, что объясняется рядом процессов:
1. Нейрональный захват норадреналина пресинаптической мембраной и транспорт в гранулы.
2. Экстранейрональный захват норадреналина нейроглией и клетками гладких мышц.
3. Инактивация ферментами
До 70-80% норадреналина подвергается нейрональному захвату и лишь 20% подвергается экстранейрональному захвату и инактивируется ферментами. Преобладание нейронального захвата связано с дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина.
Катехоламины инактивируются ферментами моноаминоксидазой (МАО) и катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ).
Под влиянием МАО, локализованной на внешней мембране митохондрий и в мембранах гранул, осуществляется окислительное дезаминирование свободного норадреналина с образованием биогенных альдегидов. Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует о-метилирование катехоламинов.
Адренорецепторы, локализованные в разных тканях обладают неодинаковой чувствительностью к норадреналину, адреналину и изадрину.
Исходя из этого принципа выделяют a-адренорецепторы и b-адренорецепторы.
a-Адренорецепторы чувствительны к норадреналину и адреналину и мало воспринимают действие изадрина.
b-Адренорецепторы, напротив, характеризуются максимальной чувствительностью к изадрину.
a-Адренорецепторы подразделяются на a1-адренорецепторы и a2-адренорецепторы.
a1-Адренорецепторы являются постсинаптическими, a2-адренорецепторы - пресинаптическими, постсинаптическими и внесинаптическими. Пресинаптические a2-адренорецепторы регулируют высвобождение норадреналина по принципу обратной отрицательной связи. Возбуждение этих рецепторов норадреналином или другими a2-адреномиметиками тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов. Внесинаптические a2-адренорецепторы вызывают спазмы сосудов, подавляют секрецию инсулина и повышают агрегацию тромбоцитов.
b- Адренорецепторы подразделяются на b1-, b2- и b3-адренорецепторы
Возбуждение определенных адренорецепторов сопровождается характерными эффектами.


Все адренорецепторы посредством G-белков связаны с различными эффекторными белками и регулируют их активность.
a1-Адренорецепторы посредством Gq-белка увеличивает активность мембранных фосфолипаз и проницаемость Са2+- каналов, что приводит к образованию актомиозина и сокращению гладких мышц.
a2-Адренорецепторы посредством Gi-белка снижают активность аденилатциклазы и уменьшают синтез цАМФ
b-Адренорецепторы посредством Gs-белка активируют аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ и увеличивают проницаемость К+-каналов.
Взаимодействие норадреналина с рецепторами приводит к каскаду реакций, в результате которых развивается соответствующий эффект – спазмы сосудов и повышение артериального давления, расслабление бронхов и др.
Действие лекарственных средств, влияющих на периферические адренергические процессы может быть направлено преимущественно на взаимодействие с рецепторами и на синтез норадреналина и его депонирование в гранулах.


I. АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (адреномиметики)

Адреномиметики – лекарственные средства, возбуждающие адренорецепторы и вызывающие эффекты, подобные медиатору норадреналину.

1. Адреномиметики прямого действия

а) ?- и ?-адреномиметики ( стимуляторы ?- и ?-адренорецепторов)
Эпинефрин (Адреналин), Норэпинефрин (Норадреналин)


А д р е н а л и н по химической структуре относится к группе фенилалкиламинов и является биогенным катехоламином (содержит о-диоксибензол). Он содержится в разных органах и тканях и образуется главным образом в хромаффинной ткани мозгового слоя надпочечников, откуда был впервые выделен в 1895 г Oliver и Schafer. Получают адреналин синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота.
Действие адреналина при введении в организм связано с прямым стимулирующим влиянием на ?- и ?-адренорецепторы органов и тканей и совпадает с эффектами возбуждения симпатических нервов.
Особенно выражено влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему. Он вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи, слизистых оболочек и в меньшей степени сосудов скелетных мышц. Стимулируя ?1-адренорецепторы миокарда, адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений и в связи с этим ударный и минутный объемы сердца. Потребление миокардом кислорода при этом возрастает. Артериальное давление повышается, в связи с чем может возникать рефлекторная брадикардия. Прессорное действие адреналина обычно сменяется небольшой гипотензией, которая связана с возбуждением ?2-адренорецепторов сосудов.
Адреналин расширяет зрачки (за счет сокращения радиальной мышцы радужной оболочки, имеющей адренергическую иннервацию), уменьшает продукцию внутриглазной жидкости и за счет этого снижает внутриглазное давление.
Адреналин оказывает выраженное действие на гладкие мышцы внутренних органов. Стимулируя ?2-адренорецепторы бронхов, он расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм. Под влиянием адреналина снижаются тонус и моторика ЖКТ.
Адреналин улучшает функциональное состояние скелетных мышц, особенно на фоне их утомления.
Адреналин увеличивает секрецию слюнных желез (выделяется густая вязкая слюна).
Для адреналина характерно влияние на обмен веществ. Он стимулирует гликогенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличивается содержание молочной кислоты и ионов калия) и липолиз (увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот за счет жировых депо).
При воздействии адреналина ( в терапевтических дозах) на ЦНС преобладают выраженные в небольшой степени эффекты возбуждения. В связи с этим могут возникнуть беспокойство, тремор, головные боли.
При введении внутрь адреналин разрушается. В связи с этим адреналин вводят парентерально (подкожно, внутримышечно и иногда внутривенно) и местно. При введении в организм адреналин действует кратковременно (при внутривенном введении около 5 мин, при подкожном - до 30 мин), так как разрушается ферментами МАО и КОМТ и происходит его нейрональный захват. Метаболиты и небольшие количества неизмененного адреналина выводятся почками.
В медицинской практике применяют соли L-адреналина – э п и н е ф р и н а г и д р о х л о р и д и э п и н е ф р и н а г и д р о т а р т р а т. По действию эти препараты не отличаются друг от друга, но в связи с разной молекулярной массой (333,3 у гидротартрата и 219,66 у гидрохлорида) гидротартрат применяют в большей дозе. Применяют эпинефрин при анафилактическом шоке и других аллергических реакциях немедленного типа; как бронхолитическое средство для купирования приступов бронхиальной астмы; при гипогликемической коме ( при передозировке инсулина); при острой остановке сердца (вводят внутрисердечно). Эпинефрина добавляют в растворы местных анестетиков поскольку сужение сосудов в области введения адреналина пролонгирует анестезию и уменьшает резорбтивное и возможное токсическое действие анестетиков. Для остановки кровотечения применяют томпоны, смоченные раствором эпинефрина.
В офтальмологии эпинефрин применяют для лечения открытоугольной форме глаукомы (часто вместе с пилокарпином).
Побочными эффектами при применении эпинефрина могут быть нарушения сердечного ритма и повышение артериального давления. Эпинефрин противопоказан при гипертонической болезни, тиреотоксикозе, выраженном атеросклерозе, аневризме, сахарном диабете, беременности.
Н о р а д р е н а л и н является медиатором симпаптической нервной системы, содержится в адренергических нейронах и в небольших количествах выделяется мозговым слоем надпочечников.
Действие норадреналина связано с прямым стимулирующим влиянием на ?-, и ?-адренорецепторы.
Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, связанное с его влиянием на ?1- адренорецепторы сосудов и повышением их периферического сопротивления. В отличие от адреналина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норадреналин практически не влияет на ?2-адренорецепторы сосудов. Кардиотоническое действие норадреналина обусловлено его стимулирующим действием на ?1-адренорецепторы сердца. Норадреналин не влияет на ?2-адренорецепторы бронхов и не обладает бронхолитическим действием. Гипергликемический эффект норадреналина практически отсутствует. В организме норадреналин быстро инактивируется по механизмам сходным с адреналином. Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина почками.
В медицинской практике используется норадреналина гидротартрата.
При пероральном введении он разрушается, а при подкожном и внутримышечном введениях вызывает спазм сосудов на месте инъекции, плохо всасывается в системное кровообращение и может вызвать некроз ткани. Поэтому норэпинефрин вводят внутривенно (капельно). Его применяют при состояниях, сопровождающихся острым снижением артериального давления (травмы, хирургические вмешательства, угнетение сосудодвигательного центра, удаление феохромоцитомы). Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны нарушения дыхания, головная боль, аритмии сердца. Препарат противопоказан при полной атриовентрикулярной блокаде, сердечной слабости, резко выраженном атеросклерозе.

б) ?-адреномиметики (стимуляторы ?-адренорецепторов)
Препараты, входящие в эту группу возбуждают ?-адренорецепторы, локализованные в сосудистых областях. Их основные фармакологические эффекты – сосудосуживающий, прессорный.

1) ?1-адреномиметики (стимуляторы ?1-адренорецепторов)
Фенилэфрин гидрохлорид (Мезатон), Мидодрин (Гутрон)

Стимулирует преимущественно ?1-адренорецепторы сосудов и не оказывает влияния на ?1-адренорецепторы сердца. Вызывает сужение артериол и повышение артериального давления (возможно развитие при этом рефлекторной брадикардии). Препарат вызывает расширение зрачков (не влияя на аккомодацию) и понижает внутриглазное давление. Мидриатический эффект продолжается несколько часов. Применяют фенилэфрин гидрохлорид для повышения артериального давления при коллапсе и гипотонии (внутривенно, подкожно и внутримышечно). Прессорный эффект продолжается 20 минут при внутривенном введении и 40-50 минут – при подкожном введении. Препарат используют так же для сужения сосудов и уменьшения воспалительных явлений при ринитах, для пролонгирования действия местных анестетиков, для расширения зрачков. Отрицательные побочные эффекты и противопоказания такие же как у адреналина и норадреналина.
Фармакологические свойства мидодрина в основном аналогичны фенилэфрину. Дополнительно мидодрин может применяться при самопроизвольном мочеиспускании, поскольку за счет возбуждения ?1-адренорецепторов сфинктра мочевого пузыря и мочеиспускательного канала повышает их тонус. Следует иметь в виду, что мидодрин относится к допинговым препаратам и запрещен к применению у спортсменов.

2) ?2-адреномиметики (стимуляторы ?2-адренорецепторов)
Нафазолин нитрат (Нафтизин), Оксиметазолин (Називин, Назол) По химическому строению нафазолин нитрат и оксиметазолин отличаются от норадреналина и мезатона. Они являются производными имидозалина. Оказывают сосудосуживающее действие, которое длится дольше, чем у норадреналина и мезатона.
Применяются местно при ринитах в виде капель и спрея. При интраназальном введении уменьшают отечность слизистой оболочки носовых ходов и придаточных пазух, облегчают носовое дыхание.

В зависимости от лекарственной формы и входящих в нее других компонентов действие продолжается от 6-8 часов до 10-12 часов. Не следует применять эти препарата более 3-х раз в сутки, так как возможно появление тахикардии и повышение артериального давления. Препараты противопоказаны при гипертонической болезни, тахикардии, выраженном атеросклерозе.

в) ?-адреномиметики (стимуляторы ?-адренорецепторов)
Эта группа веществ стимулируют ?-адренорецепторы, расположенные в различных органах. Однако для медицинской практики созданы препараты, эффекты которых обусловлены влиянием главным образом на ?-адренорецепторы сердца и сосудов, бронхов, матки.

1 )?1,2-адреномиметики (стимуляторы ?1,2-адренорецепторов)
Изопреналина гидрохлорид (Изадрин), Орципреналина сульфат (Астмопент)


Характерной структурной особенностью этих соединений является наличие в их молекуле алкилизопропильной, алкид-трет-бутильной или другой боковой цепи, сближающей их по структуре с изопропилнорадреналином.
В процессе синтеза производных адреналина был получен изопреналина гидрохлорид, который отличался от адреналина изопропильным радикалом ?NH-CH(CH3)2? при аминогруппе ?NH-CH3?. Обладает некоторыми свойствами адреналина, но вместе с тем отличается по действию от последнего Изопреналина гидрохлорид оказывает прямое стимулирующее влияние на ?1-, и ?2 –адренорецепторы. Основные эффекты препарата связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя ?1-адренорецепторы сердца, он увеличивает силу и частоту сердечных сокращений. Потребление миокардом кислорода так же увеличивается. Вместе с тем изопреналина гидрохлорид уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов и снижает артериальное давление. Он облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм сердца, в связи с чем его применяют при нарушениях атриовентрикулярной проводимости и для предупреждения приступов при синдроме Морганьи-Адамса-Стокса. Изопреналина гидрохлорид снижает тонус бронхов за счет возбуждения в них ?2 –адренорецепторов. Применяют его в качестве бронхорасширяющего средства а виде 0,5% или 1% водного раствора для ингаляций и в виде таблеток по 0,005 г для рассасывания в полости рта. Бронхолитический эффект продолжается до 1 часа. На обмен веществ действует аналогично адреналину, но гипергликемия выражена меньше. Нежелательные эффекты: тахикардия, иногда сердечные аритмии, головная боль.
Орципреналина сульфат так же является стимулятором ?1- и ?2-адренорецепторов, но по сравнению с изопреналином гидрохлоридом действует более избирательно на ?2 -адренорецепторы бронхов, чем на ?-адренорецепторы сердца и сосудов, поэтому в меньшей степени вызывает тахикардию и снижение артериального давления. Применяется для предупреждения и купирования приступов бронхиальной астмы в виде ингаляций и внутрь. Оказывает более продолжительное бронхорасширяющее действие. При ингаляционном введении эффект наступает через 10-15 минут, достигает максимума через 1час и продолжается 4-5 часов. При пероральном введении эффект наступает через 1 час и длится 4-6 часов. При атриовентрикулярной блокаде вводят внутривенно, внутримышечно и подкожно 0,5-2 мл 0,05% раствора.

2) ?1-адреномиметики( стимуляторы ?1-адренорецепторов)
Добутамин (Добутрекс)


К препаратам, стимулирующим преимущественно ?1-адренорецепторы сердца относится добутамин. Он оказывает положительное инотропное действие, которое связано с усилением трансмембранного тока кальция внутри кардиомиоцитов и увеличением содержания в них цАМФ в результате возбуждения ?-адренорецепторов и последующей активации G-белка и аденилатциклазы. Увеличивает силу и часотоу сердечных сокращений, ударный и минутный объемы сердца, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, увеличивает коронарный кровоток. Практически не влияет на системное артериальное давление. Применяется добутамин как кардиотоническое средство при острой и хронической сердечной недостаточности, для кратковременного усиления сокращений миокарда. В ЖКТ препарат разрушается. При внутривенном введении пик концентрации в плазме крови и максимальный эффект отмечаются через 10 минут. Метаболизируется в печени с помощью фермента КОМТ. Из побочных эффектов отмечается тахикардия, повышение АД, загрудинные боли, беспокойство, тремор, тошнота, рвота. Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови - 2 минуты. Выводится почками. Препарат противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, гиповолемии, гипокалиемии. Из побочных эффектов отмечается тахикардия, желудочковая экстрасистолия, повышение артериального давления, загрудинные боли, гипокалиемия. Добутамин включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.

3) ?2-адреномиметики (стимуляторы ?2-адренорецепторов)
Салбутамол, Тербутанил (Бриканил), Гексопреналин (Ипрадол, Гинипрал),
Фенотерол (Беротек, Партусистен), Беродуал (Фенотерол + Ипратпропий)


Учитывая ряд серьезных побочных эффектов, особенно тахиаритмию, возникающую при лечении бронхиальной астмы ?- адреномиметиками, были синтезированы препараты с преимущественным влиянием на ?2-адренорецепторы: салбутамол, тербуталин, гексопреналин, фенотерол. Они отличаются от изопреналина мало выраженным влиянием на ?1-адренорецепторы сердца. Кроме того, они эффективны при приеме внутрь и их действие сохраняется более продолжительное время. Они предупреждают и купируют бронхоспазм, снижают сопротивление в дыхательных путях, увеличивают жизненную емкость легких. Применяют указанные препараты в качестве бронхолитических средств при бронхиальной астме, обструкции дыхательных путей при хроническом бронхите и эмфиземе легких. Вводят ингаляционно с помощью специальных дозирующих устройств. Для купирования приступов удушья ингалируют 1-2 дозы. Последующие ингаляции проводят с промежутками в 4-6 часов. Для предупреждения бронхоспазма препараты принимают внутрь за 30-40 минут до еды. Побочные эффекты: тахикардия, тремор, беспокойство, потливость, головокружение, тошнота. Препараты противопоказаны при аритмии, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, гипертиреозе, феохромоцитоме, глаукоме, сахарном диабете. Рационально комбинировать ?2-адреномиметики с М-холиноблокаторами, которые не только вызывают расширение бронхов, но и уменьшают секрецию бронхиальных желез. Таким комбинированным препаратом является беродуал, сочетающий в себе ?2-адреномиметик фенотерол и М3-холиноблокатор ипратропия бромид. Препарат вводят ингаляционно, бронхолитический эффект наступает через 5-10 минут и продолжается 3-4 часа. Повторные ингаляции можно проводить только через 2 часа.
Стимуляторы ?2-адренорецепторов являются ведущей группой лекарственных средств в лечении бронхообструктивных заболеваний, некоторые из них (салбутамол) включены в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.

Стимуляторы ?2 -адреноренцепторов снижают тонус и сократительную активность миометрия и поэтому их применяюм в качестве токолитических средств при угрозе преждевременных родов (см. раздел «Средства, расслабляющие мускулатуру матки»).

2. Адреномиметики непрямого действия (cимпатомиметики)
Эфедрин Эфедрин является алкалоидом, содержащимся в различных видах эфедры (Ephedra L.). В отличие от эпинефрина не содержит гидроксилов в ароматическом цикле и вместо аминоэтанольной цепи содержит аминопропиланольную.
Эфедрин, получаемый из растительного сырья, является левовращающим изомером.

Механизм действия эфедрина отличается от механизма действия адреномиметиков. Эфедрин способствует высвобождению медиатора норадреналина из окончаний симпатических нервов и угнетает его нейрональный захват, поэтому его относят к адреномиметикам непрямого действия. Стимулирующее действие на ?-и ?-адренорецепторы у эфедрина менее выражено, чем у адреналина. Основные фармакологические эффекты эфедрина аналогичны адреналину. Он стимулирует работу сердца, повышает артериальное давление, расширяет бронхи, уменьшает перистальтику кишечника, расширяет зрачок (не влияя при этом на аккомодацию и внутриглазное давление), повышает содержание глюкозы в крови. Прессорный эффект у эфедрина выражен в меньшей степени, чем у адреналина, но продолжается значительно дольше. При повторном введении эфедрина через небольшие промежутки времени (10 - 30 мин) его прессорное действие снижается - развивается тахифилаксия. Этот эффект обусловлен быстрым уменьшением запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервов. Эфедрин оказывает выраженное стимулирующее влияние на ЦНС. Применяют эфедрин, как бронхолитическое средство (он входит в состав комбинированных препаратов «Теофедрин», «Солутан», «Бронхолитин»); для повышения артериального давления; местно при насморке ( для сужения сосудов и уменьшения секреции слизистой оболочки полости носа). Вводят подкожно, внутримышечно. Внутрь назначают по 0,025-0,05 г 2-3 раза в день до еды. Эфедрин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, практически не метаболизирует, так как устойчив к действию МАО. Период полувыведения (Т1/2) составляет 3-6 часов. Выделяется почками. Эфедрин применяют только по назначению врача, поскольку он вызывает ряд серьезных побочных эффектов: нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, потерю аппетита, задержку мочеиспускания. Препарат противопоказан при бессоннице, гипертонической болезни, атеросклерозе, гипертиреозе. Эфедрин относится к допинговым препаратам и запрещен к приему у спортсменов.


Глава 2. Лекарственные средства, действующие на периферические адренергические процессы.




85