Терапия острого лимфобластного лейкоза

Достижения в лечении ОЛЛ у детей до настоящего времени используются в разработке протоколов терапии у взрослых больных. Применение этих программ лечения позволило излечивать значительную часть взрослых больных ОЛЛ, хотя, к сожалению, и не привело к столь обнадеживающим результатам, наблюдающимся у детей. Это объясняется биологическими различиями заболевания у взрослых и детей. У взрослых пациентов с большей частотой выявляются прогностически неблагоприятные аномалии кариотипа — транслокации t(9;22), t(4;11), регистрируется более высокое число случаев лейкоцитоза в дебюте заболевания. Также существуют различия в метаболизме метотрексата: отмечается снижение аккумуляции в лейкемических клетках его активного метаболита. Очевидны различия в переносимости полихимиотерапии. Более высокая частота развития токсических эффектов вынуждает проводить терапию с редукцией доз препаратов и удлинением межкурсовых интервалов, что приводит к уменьшению ее эффективности. При использовании современных программ терапии полная ремиссия достигается у 70—90% больных, но лишь 30—40% из них переживают 5-летний рубеж без рецидивов. В 70—80-х годах при лечении ОЛЛ использовались унифицированные (единые для всех вариантов заболевания) программы терапии. Анализ результатов этих исследований позволил выделить целый ряд признаков, имеющих прогностическое значение, что в дальнейшем послужило основой для создания дифференцированных программ терапии ОЛЛ. В настоящее время общепризнанными факторами прогноза при ОЛЛ считают возраст больных (моложе и старше 35 лет), наличие таких неблагоприятных хромосомных аномалий, как транслокации t(9;22) или филадельфийская хромосома (Ph + ОЛЛ), t(4;11), гиперлейкоцитоз в дебюте заболевания (количество лейкоцитов более 30 * 109/л при В-линейных формах ОЛЛ, более 100 * 109/л при Т-линейных ОЛЛ), иммунофенотипические особенности опухолевых клеток, время достижения полной ремиссии (менее или более 2—4 нед), а также число резидуальных лейкемических клеток на разных этапах терапии. Важное прогностическое значение имеет число факторов неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания. По данным D. Hoelzer и соавт. (1988), при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза (возраст старше 35 лет, лейкоцитоз, длительное время достижения постоянной ремиссии и неблагоприятный иммунофенотип ОЛЛ) шанс пережить 5-летний рубеж без рецидива имеют около 61% больных, при выявлении 2 факторов — лишь 25%. В то же время никто из пациентов не дожил до указанного срока при выявлении 3 и более прогностически неблагоприятных факторов. Хорошо известно, что иммунофенотип лейкемических клеток определяет особенности клинической картины, прогноз заболевания и эффективность терапии. Среди иммунологических вариантов ОЛЛ к прогностически неблагоприятным относят про-В-ОЛЛ, при котором с высокой частотой определяется t(4;1 1), а также некоторые варианты Т-ОЛЛ. Безусловно, прогностическая значимость тех или иных признаков может рассматриваться только в рамках определенных лечебных программ. Так, применяемые при зрелоклеточных формах В-ОЛЛ стандартные по интенсивности программы терапии характеризовались крайне неудовлетворительными результатами. Полной ремиссии удавалось достичь в среднем у 35% больных, при этом 3-летний рубеж без рецидива переживали не более 33% из них. Применение агрессивной непродолжительной (около 6 мес) блоковой терапии, включающей высокие дозы метотрексата, цитарабина, а также целого ряда других базисных для ОЛЛ препаратов (циклофосфан, антрациклины, винкристин, высокие дозы глюкокортикостероидов и др.), позволило значительно увеличить эффективность терапии этого варианта ОЛЛ. По данным ряда исследовательских групп, в настоящее время полная ремиссия в среднем достигается у 74% больных, 5-летняя безрецидивная выживаемость — у 55%.В большинстве современных программ терапии ОЛЛ, так же как и при ОМЛ, используются лечебные подходы разной интенсивности, зависящие главным образом от принадлежности больного к группе высокого или низкого риска, выделяемой с учетом факторов неблагоприятного прогноза. Таким образом, при ОЛЛ проводится дифференцированная терапия в зависимости от определенного варианта заболевания. Основными принципами терапии ОЛЛ являются ее многокомпонентность с использованием цитостатиков с различными механизмами действия, глюкокортикостероидов, включение этапов индукции, интенсивной консолидации ремиссии, поддерживающей терапии, обязательной профилактики нейролейкемии. Как правило, при всех вариантах ОЛЛ, за исключением зрелоклеточного В-ОЛЛ, этап индукции ремиссии построен по единому принципу. Он включает 2 фазы продолжительностью по 4 нед с использованием таких противоопухолевых препаратов, как винкристин, преднизолон, аспарагиназа, рубомицин, цитарабин, 6-меркаптопурин. В различных группах риска этап индукции может различаться. При некоторых вариантах ОЛЛ, характеризующихся крайне неблагоприятным прогнозом (зрелоклеточный В-ОЛЛ, Ph+ ОЛЛ), стандартная терапия проводится по специальным программам. На постремиссионном этапе применяется дифференцированная терапия в зависимости от принадлежности больного к группе высокого или низкого риска. Следует подчеркнуть, что, несмотря на достигнутые успехи в лечении ОЛЛ, вопрос об оптимальной индукционной и постремиссионной терапии на сегодняшний день остается открытым. Важным фактором прогноза, влияющим на выбор постремиссионной стратегии при ОЛЛ, является число остаточных опухолевых клеток (или минимальная резидуальная болезнь) после этапа индукции и консолидации. Однако необходимо помнить, что даже если минимальная резидуальная болезнь не определяется, это не всегда означает отсутствие вероятности развития рецидива, который в данной ситуации может развиться в 6% случаев. В настоящее время в многоцентровом исследовании, предпринятом учеными из немецкой группы по изучению ОЛЛ, проводится количественное определение минимальной остаточной болезни (количественный ПЦР-анализ) на разных этапах терапии у пациентов в группе стандартного риска, выделенной на основании общепризнанных факторов прогноза. После достижения полной ремиссии и на протяжении года постремиссионной терапии проводится качественное и количественное изучение минимальной резидуальной болезни. При обнаружении остаточной популяции лейкемических клеток после завершения этапа индукции ремиссии и на протяжении первого года терапии у этой категории больных проводится интенсификация терапии за счет трансплантация ГСК. Предварительные результаты исследования свидетельствуют о целесообразности такой тактики. Одно из ведущих мест в современных лечебных протоколах при ОЛЛ отводится трансплантации ГСК. Определение необходимости, времени выполнения и вида трансплантации ГСК остается предметом изучения целого ряда многоцентровых рандомизированных исследований. В настоящее время больные острыми лейкозами должны получать максимально эффективное лечение в условиях специализированных клиник, так как целью терапии является излечение.