Pneumocystis carinii Саркома Капоши

 

Структура и химический состав. Вирионы ВИЧ имеют сферическую форму 100—120 нм в диаметре и по своей структуре близки к другим лентивирусам. Внешняя оболочка вирионов образована двойным липидным слоем с расположенными на нем гликопротеиновыми «шипами». Каждый «шип» состоит из двух субъединиц (gp41 и gpl20). Первый пронизывает липидный слой, второй находится снаружи. Липидный слой происходит из внешней мембраны клетки хозяина. Образование обоих белков (gp41 и gpl20) с нековалентной связью между ними происходит при разрезании белка внешней оболочки ВИЧ (gpl60). Под внешней оболочкой расположена сердцевина вириона цилиндрической или конусовидной формы, образованная белками (р 18 и р24). В сердцевине заключены РНК, обратная транскриптаза и внутренние белки (р7 и р9).

В отличие от других ретровирусов ВИЧ имеет сложный геном за счет наличия системы регуляторных генов. Без знания основных механизмов их функционирования невозможно понять уникальные свойства этого вируса, проявляющиеся в разнообразных патологических изменениях, которые он вызывает в организме человека.

В геноме ВИЧ содержится 9 генов. Три структурных гена gag, pol и env кодируют компоненты вирусных частиц: ген gag — внутренние белки вириона, входящие в состав сердцевины и капсида; ген pol — обратную транскриптазу; ген env — типо-специфические белки, находящиеся в составе внешней оболочки (гликопротеиныgp41 и gpl20). Большая молекулярная масса gp120 обусловлена высокой степенью их гликозирования, что является одной из причин антигенной вариабельности данного вируса.

 

Схема строения ВИЧ

 

В отличие от всех известных ретровирусов ВИЧ имеет сложную систему регуляции структурных генов. Среди них наибольшее внимание привлекают гены tat иrev. Продукт гена tat увеличивает скорость транскрипции как структурных, так и регуляторных вирусных белков в десятки раз. Продукт гена rev также является регулятором транскрипции. Однако он контролирует транскрипцию либо регуляторных, либо структурных генов. В результате такого переключения транскрипции вместо регуляторных белков синтезируются капсидные белки, что увеличивает скорость репродукции вируса. Тем самым при участии гена rev может определиться переход от латентной инфекции к ее активной клинической манифестации. Ген nef контролирует прекращение репродукции ВИЧ и его переход в латентное состояние, а ген vif кодирует небольшой белок, усиливающий способность вириона отпочковываться от одной клетки и заражать другую. Однако эта ситуация еще более усложнится, когда окончательно будет выяснен механизм регуляции репликации провирусной ДНК продуктами генов vpr и vpu. Вместе с тем на обоих концах ДНК провируса, интегрированного в клеточный геном, имеются специфические маркеры— длинные концевые повторы (ДКП), состоящие из идентичных нуклеотидов, которые участвуют в регуляции экспрессии рассмотренных генов. При этом существует определенный алгоритм включения генов в процессе вирусной репродукции в разные фазы заболевания.

 

Схема репродукции ВИЧ

 

Антигены. Антигенными свойствами обладают белки сердцевины и оболочечные гликопротеины (gpl60). Последние характеризуются высоким уровнем антигенной изменчивости, который определяется высокой скоростью замен нуклеотидов в генах env и gag, в сотни раз превышающей соответствующий показатель для других вирусов. При генетическом анализе многочисленных изолятов ВИЧ не оказалось ни одного с полным совпадением нуклеотидных последовательностей. Более глубокие различия отмечены у штаммов ВИЧ, выделенных от больных, проживающих в различных географических зонах (географические варианты).

Вместе с тем у вариантов ВИЧ имеются общие антигенные эпитопы. Интенсивная антигенная изменчивость ВИЧ происходит в организме больных в ходе инфекции и вирусоносителей. Она дает возможность вирусу «скрыться» от специфических антител и факторов клеточного иммунитета, что приводит к хронизации инфекции.

Повышенная антигенная изменчивость ВИЧ существенно ограничивает возможности создания вакцины для профилактики СПИДа.

В настоящее время известны два типа возбудителя — ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которые различаются между собой по антигенным, патогенным и другим свойствам. Первоначально был выделен ВИЧ-1, который является основным возбудителем СПИДа в Европе и Америке, а через несколько лет в Сенегале — ВИЧ-2, который распространен в основном в Западной и Центральной Африке, хотя отдельные случаи заболевания встречаются и в Европе.

Полагают, что ВИЧ-2 обладает менее выраженной патогенностью для человека, чем ВИЧ-1.

Культивирование и репродукция. Для культивирования ВИЧ используют культуры Т4-лимфоцитов (Т-хелперы), которые выделяют из периферической крови и лимфатических узлов и стимулируют интерлейкином-2 (ИЛ-2), а перевиваемые линии — от больных Т-клеточным лейкозом. В других субпопуляциях лимфоцитов (например, Т8-супрессоры и киллеры) ВИЧ не репродуцируется.

Взаимодействие ВИЧ с Т-хелперами начинается с адсорбции, которая происходит путем связывания вирусного гликопротеина gp120 с рецепторами лимфоцитов, обозначаемых CD4. Проникновение вирусов в лимфоциты происходит путем рецепторного эндоцитоза. После освобождения сердцевины вириона, в которой содержатся 2 нити РНК и обратная транскриптаза, запускается сложный механизм обратной транскрипции. Он заключается в образовании на матрице РНК при участии обратной транскриптазы молекулы ДНК. Затем с помощью этого же фермента, обладающего интегральной активностью, происходит встраивание в хромосому Т-хелперов вирусной ДНК, которая сохраняется в ней в состоянии провируса в течение длительного времени.

 

Репродукция ВИЧ происходит только при транскрипции провирусной ДНК в геноме Т-хелперов, при участии клеточной ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Таким образом, РНК ВИЧ самостоятельно не реплицируется, как это имеет место в случае других РНК-содержащих вирусов. Транскрибирующиеся молекулы РНК, содержащие полный геном ВИЧ, составляют фонд вирионных РНК, который используется при формировании зрелых вирусных частиц. Другие выполняют роль мРНК, транслирующих информацию с определенных генов провируса на рибосомы Т-хелперов, где синтезируются вирусспецифические белки: протеины сердцевины, внешней оболочки, обратная тран-скриптаза и др. После сборки полноценных вирусных частиц происходит их освобождение через образуемые в клеточной мембране отверстия. Поскольку клетка не успевает восстанавливать целостность мембраны, ее содержимое вытекает наружу, и она погибает. Однако образование вирусов происходит спорадически не во всех зараженных лимфоцитах.

 

Патогенез СПИДа и иммунитет. Основной «мишенью» поражающего действия ВИЧ являются клетки, несущие CD4-peцепторы. Это прежде всего Т-хелперы, на которых адсорбируются вирусные частицы, а также макрофаги. Инфицирование макрофагов происходит не только вирусными частицами, но и комплексами вирус — антитело, которые могут адсорбироваться на Fc-рецепторах этих клеток. Вместе с тем вирус поражает клетки, лишенные СО4-рецепторов: нейроны, тромбоциты и др., прикрепляясь к ним с помощью гликопротеина (gp41).

Механизм повреждающего действия ВИЧ на Т-хелперы связан с репродукцией вируса и выходом вирусного потомства из клетки или с иммунообусловленной атакой инфицированных Т-клеток. В конечном итоге это приводит к сокращению популяции Т-хелперов, что прежде всего отражается на изменении соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров (Тх/Тс) до 0,2—0,5 при норме 1,9—2,4. Снижение уровня Т-хелперов приводит к ингибированию Т-киллеров — они утрачивают способность активно атаковать клетки, зараженные вирусом. Сопутствующее нарушение функции Т-супрессоров способствует развитию аутоиммунных процессов.