- •1.Кровь. Понятие, физиологические функции.
- •РН 7,36-7,42
- •4.Гемоглобин, строение, свойства, биологическая роль
- •3.Особенности строения, развития и метаболизма эритроцита.
- •5.Варианты первичной структуры и свойств гемоглобина,гемоглабинопатии.
- •11. Обезвреживание билирубина печенью. Формула конъюгированного (прямого) билирубина
- •12. Нарушения обмена билирубина. Гипербилирубинемия и ее причины.
- •13. Желтухи, причины. Типы желтух. Желтуха новорожденного
- •2. Печёночно-клеточная (печёночная) желтуха
- •14. Диагностическое значение определения концентрации билирубина в биологических жидкостях человека при различных типах желтух
- •15. Белки сыворотки крови. Общее содержание, функции. Отклонение в содержании общего белка сыворотки крови, причины
- •Нормальные значения общего белка сыворотки крови
- •Клиническое значение определения общего белка сыворотки крови
- •Гиперпротеинемия
- •Гипопротеинемия
- •19)Белки острой фазы, представители, диагностическое значение
- •20)Ренин-ангиотензивная система, состав, физиологическая роль
- •Вопрос 26. Противосвертывающая система крови. Основные первичные и вторичные природные антикоагулянты крови.
- •Вопрос 27. Фибринолитическая система крови. Механизм действия.
- •Вопрос 28. Нарушения процессов свертывания крови. Тромботические и геморрагические состояния. Двс – синдром.
- •Вопрос 29. Остаточный азот крови. Понятие, компоненты, содержание в норме. Азотемия, типы, причины возникновения.
- •Вопрос 30. Обмен железа: всасывание, транспорт кровью, депонирование. Роль железа в процессах жизнедеятельности.
- •31. Тетрагидрофолиевая кислота, роль в синтезе и использовании одноуглеродных радикалов. Метилирование гомоцистеина.
- •32. Недостаточность фолиевой кислоты и витамина в12. Антивитамины фолиевой кислоты. Механизм действия сульфаниламидных препаратов.
- •34. Фенилкетонурия, биохимический дефект, проявление болезни, диагностика, лечение.
- •35. Алкаптонурия, альбинизм. Биохимический дефект, проявление болезней.
- •36. Распределение воды в организме. Водно-электролитное пространства организма, их состав.
- •37. Роль воды и минеральных веществ в процессах жизнедеятельности
- •38. Регуляция водно-электролитного обмена. Строение и функции альдостерона, вазопрессина и ренин-ангиотензиновой системы, механизм регулирующего действия
- •39. Механизмы поддержания объема, состава и pH жидкостей организма.
- •40. Гипо- и гипергидратация водно-элетролитных пространств. Причины возникновения.
- •45.Нарушения кислотно-основного состояния. Типы нарушений. Причины и механизмы¬возникновения ацидоза и алкалоза
- •46.Роль печени в процессах жизнедеятельности.
- •47. Метаболическая функция печени (роль в обмене углеводов, липидов, аминокислот).
- •48. Метаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ в печени: микросомальное окисление, реакции конъюгации
- •49. Обезвреживание шлаков, нормальных метаболитов и биологически активных веществ в печени. Обезвреживание продуктов гниения
- •50. Механизм обезвреживания чужеродных веществ в печени.
- •51. Металлотионеин, обезвреживание ионов тяжелых металлов в печени. Белки теплового шока.
- •52.Токсичность кислорода. Образование активных форм кислорода.
- •53. ПОнятие о перекисном окислении липидов, повреждение мембран в результате перекисного окисления липидов.
- •54. . Механизмы защиты от токсического действия кислорода.Антиоксидатная система.
- •55. Основы химического канцерогенеза. Понятие о химических канцерогенах.
5.Варианты первичной структуры и свойств гемоглобина,гемоглабинопатии.
Hb взрослого организма состоит, как упомянуто выше, из двух α- и двух β-цепей (α2β2). Наряду с этой основной формой (HbA1) в крови присутствуют незначительные количества второй формы с более высоким сродством к O2, у второй β-цепи заменены δ-цепя-ми (HbA2, α2δ2). Две другие формы Hb встречаются только в эмбриональном периоде развития. В первые три месяца образуются эмбриональные гемоглобины состава α2ε2-P и α2γ2-F. Затем вплоть до рождения доминирует фетальный гемоглобин (HbF), который постепенно заменяется на первом месяце жизни на HbА. Эмбриональный и фетальный гемоглобины обладают более высоким сродством к О2 по сравнению с HbА, так как они должны переносить кислород из системы материнского кровообращения.
Классическим примером наследственной гемоглобинопатии является серповидно-клеточная анемия. При этой патологии эритроциты в условиях низкого парциального давления кислорода принимают форму серпа. Гемоглобин S после отдачи кислорода в тканях он превращается в плохо растворимую дез-окси-форму и начинает выпадать в осадок в виде веретенообразных кристаллоидов, названных тактоидами. Последние деформируют клетку и приводят к массивному гемолизу. Болезнь протекает остро, и дети, гомозиготные по мутантному гену, часто умирают в раннем возрасте. Химический дефект при серповидно-клеточной анемии был раскрыт В. Ингремом и сводится к замене единственной аминокислоты, а именно глутаминовой, в 6-м положении с N-конца на валин в β-цепях молекулы гемоглобина HbS. Это результат мутации в молекуле ДНК, кодирующей синтез β-цепи гемоглобина.
Вопрос № 6
Схема связывания газов гемоглобином. Карбокси – и метгемоглобин.
Связывание газов гемоглобином □Оксигемоглобин Hb O2 (Fe2+) □Карбоксигемоглобин Hb CO (Fe2+) □Карбгемоглобин Hb-NH-COOH (Fe2+) □Метгемоглобин Мet Hb(Fe3+) Карбоксигемоглобин (HbCO) — прочное соединение гемоглобина и угарного газа. Избыток карбоксигемоглобина в крови приводит к кислородному голоданию, головокружению, тошноте, рвоте или даже смерти, так как угарный газ, связанный с гемоглобином, лишает его возможности присоединять к себе кислород. МЕТГЕМОГЛОБИН - форма гемоглобина, в которой железо гема окислено до Fe (III); не способен переносить кислород. Образование метгемоглобина в организме (напр., при отравлениях нитратами, анилином) приводит к кислородному голоданию.
Вопрос № 7
Транспорт кровью кислорода и двуокиси углерода( схема)
Вопрос № 8
Биосинтез гема. (формулы, ферменты) и его регуляция.
Рис. 13-2. Синтез гема. Цифрами на схеме указаны ферменты: 1 - аминолевулинатсинтаза; 2 - аминолевулинатдегидратаза; 3 - порфобилиногендезаминаза; 4 - уропорфириноген III косинтаза; 5 - уропорфириногендекарбоксилаза; 6 - копропорфи-риноген III оксидаза; 7 - протопорфириногеноксидаза; 8 - феррохелатаза. Буквами обозначены заместители в пиррольных кольцах: М - метил, В - винил, П - остатки пропионовой кислоты, А - ацетил, ПФ - пиридоксальфосфат. Донором железа служит депонирующий железо в клетках белок ферритин.
Регуляторную реакцию синтеза гема катализирует пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза. Скорость реакции регулируется аллостерически и на уровне трансляции фермента.
Аллостерическим ингибитором и корепрессором синтеза аминолевулинатсинтазы является гем (рис. 13-5).
Рис. 13-5. Регуляция синтеза гема и гемоглобина. Гем по принципу отрицательной обратной связи ингибирует аминолевулинатсинтазу и аминолевулинатдегидратазу и является индуктором трансляции α- и β-цепей гемоглобина
В ретикулоцитах синтез этого фермента на этапе трансляции регулирует железо. На участке инициации мРНК, кодирующей фермент, имеется
последовательность нуклеотидов, образующая шпилечную петлю, которая называется железочувствительным элементом (от англ, iron-responsive element, IRE) (рис. 13-6).
При высоких концентрациях железа в клетках оно образует комплекс с остатками цистеина регуляторного железосвязывающего белка. Взаимодействие железа с регуляторным железосвязывающим белком вызывает снижение сродства этого белка к IRE-элементу мРНК, кодирующей аминолевулинатсинтазу, и продолжение трансляции (рис. 13-6, А). При низких концентрациях железа железосвязывающий белок присоединяется к железо-чувствительному элементу, находящемуся на 5'-нетранслируемом конце мРНК, и трансляция аминолевулинатсинтазы тормозится (рис. 13-6, Б).
Аминолевулинатдегидратаза также аллостерически ингибируется гемом, но так как активность этого фермента почти в 80 раз превышает активность аминолевулинатсинтазы, то это не имеет большого физиологического значения.
Дефицит пиридоксальфосфата и лекарственные препараты, которые являются его структурными аналогами, снижают активность аминолевулинатсинтазы.
Вопрос № 9
Нарушение биосинтеза гема. Порфирии
Порфирии – заболевания, обусловленные нарушениями начальных этапов синтеза гема и сопровождающиеся накопление порфиринов и их предшественников.
Первичные – генетический дефект ферментов синтеза
Вторичные – нарушения регуляции биосинтеза
Наследственные:
Эритропоэтические
уропорфирия
протопорфирия
Печёночные
острая перемежающаяся порфирия
копропорфирия
урокопропорфирия
Смешанные
Наследственные и приобретённые нарушения синтеза гема, сопровождающиеся повышением содержания порфириногенов, а такие продуктов их окисления в тканях и крови и появлением их в моче, называют порфириями. Наследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема, за исключением аминолевулинатсинтазы. При этих заболеваниях отмечают снижение образования гема. Поскольку гем - аллостерический ингибитор аминолевулинатсинтазы, то активность этого фермента повышается, и это приводит к накоплению промежуточных продуктов синтеза гема - аминолевулиновой кислоты и порфириногенов. В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные - в гепатоцитах. При тяжёлых формах порфирии наблюдают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС, повреждения кожи. Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, но на свету они легко превращаются в порфирины. Последние проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. В коже на солнце в результате взаимодействия с порфиринами кислород переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород вызывает ускорение ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи. Нейропсихические расстройства при порфириях связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами. Иногда при лёгких формах наследственных порфирии заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. Индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы являются такие известные лекарства, как сульфаниламиды, барбитураты, диклофенак, вольтарен, стероиды, гестагены. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. Порфирии наблюдают и при отравлениях солями свинца, так как свинец нгибирует аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу. Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии. Вопрос № 10
Схема распада гемоглобина. "Непрямой" билирубин.
Катаболизм гема
Первая реакция катаболизма гема происходит при участии NADPH-зависимого ферментативного
комплекса гемоксигеназы. Ферментная сисгема локализована в мембране ЭР, в области электронтранспортных цепей микросомального окисления. Фермент катализирует расщепление связи между двумя пиррольными кольцами, содержащих винильные остатки, - таким образом, раскрывается структура кольца (рис. 13-11). В ходе реакции образуются линейный тетрапир-рол - биливердин(пигмент жёлтого цвета) и монооксид углерода (СО), который получается из углерода метениловой группы. Гем индуцирует транскрипцию гена гемоксигеназы, абсолютно специфичной по отношению к тему.
Ионы железа, освободившиеся при распаде гема, могут быть использованы для синтеза новых молекул гемоглобина или для синтеза других железосодержащих белков. Биливердин восстанавливается до билирубина NADPH-зависимым ферментом биливердинредуктазой.Билирубин образуется не только при распаде гемоглобина, не также при катаболизме других гемсодержащю белков, таких как цитохромы и миоглобин. При распаде 1 г гемоглобина образуется 35 мг билирубина, а в сутки у взрослого человека - примерно 250-350 мг билирубина. Дальнейший метаболизм билирубина происходит в печени