Общие пути катаболизма аминокислот. Токсичность и обезвреживание аммиака Общие пути катаболизма аминокислот в тканях.

1. Путь декарбоксилирования (-СО₂) и образования БАА (биологически активных аминов).

Некоторые аминокислоты (Три, Тир, Глу, Гис и др.) могут подвергаться декарбоксилированию. Реакции декарбоксилирования необратимы и катализируются ферментами декарбоксилазами. Простетическая группа декарбоксилаз – пиридоксальфосфат. Амины, образовавшиеся при декарбоксилировании аминокислот, часто являются БАА. Они выполняют функции нейромедиаторов (серотонин, дофамин, ГАМК), гормонов (норадреналин, адреналин), регуляторных факторов местного действия (гистамин, карнозин).

Инактивация биологически активных аминов.

Для осуществления биологической функции в нервных клетках требуется определенная концентрация БАА. Избыточное накопление их может вызвать различные патологические отклонения. Инактивация БАА происходит двумя путями:

1) Метилированием с участием SАМ (S–Аденозилметионин) под действием метилтрансфераз. Так инактивируются адреналин (метиладреналин), гистамин (метилгистамин).

2) Окислением ферментами моноаминооксидазами (МАО) с коферментом ФАД - таким путем инактивируются дофамин, норадреналин, серотонин, ГАМК. При этом происходит окислительное дезаминирование БАА с образованием альдегидов, а затем соответствующих кислот, которые выводятся почками.

2. Пути дезаминирования (-nн2) и трансаминирования.

Катаболизм большинства аминокислот начинается с отщепления а-аминогруппы. Аминокислота теряет аминогруппу в результате двух типов реакций: трансаминирования и дезаминирования.

Дезаминирование аминокислот: восстановительное, гидролитическое, внутримолекулярное, окислительное, неокислительное. При этом выделяется аммиак и образуется соответствующая кислота (предельная, гидрокси-, непредельная и кетокислота).

Наиболее активно в тканях происходит окислительное дезаминирование глутаминовой кислоты. Реакцию катализирует ферментглутаматдегидрогеназа, коферментом которой является НАД. Реакция идет в два этапа. Вначале происходит ферментативное дегидрирование глутамата и образование а-иминоглутарата, затем - неферментативное гидролитическое отщепление иминогруппы в виде аммиака и образование α-кетоглутаровой кислоты.

Трансаминирование - реакция переноса α-аминогруппы с аминокислоты на α-кетокислоту, без промежуточного выделения аммиака, в результате чего образуется новая α-кетокислота и новая (заменимая) аминокислота. Реакции катализируют ферменты аминотрансферазы, коферментом которых служит пиридоксальфосфат (ПФ) - производное витамина В₆.

Аминотрансферазы обладают субстратной специфичностьюк разным аминокислотам. В тканях человека обнаружено более 10 различных аминотрансфераз. Наиболее распространенными ферментами являются аланинаминотрансфераза (АЛТ), по обратной реакции - глутамат-пируватаминотрансфераза (ГПТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ), по обратной реакции – глутамат-оксалоацетатаминотрансфераза (ГОТ). Высокая активность АЛТ в печени, АСТ - в миокарде, а в крови их активность очень низкая. Коэффициент де Ритса у здоровых лиц АСТ/АЛТ в плазме крови =1,33±0,42, при инфаркте миокарда резко возрастает, при гепатитах понижается до 0,6.

Непрямое дезаминирование аминокислот (трансдезаминирование).

Большинство аминокислот не способно к прямому дезаминированию (ФМН-зависимые оксидазы функционируют при рН =10) и подвергаются непрямому дезаминированию. Такой механизм протекает в две стадии:

1) Трансаминирование аминокислоты с α-кетоглутаровой кислотой (аминотрансферазы, ПФ), что приводит к образованию α-кетокислоты и глутамата.

2) Глутамат окислительно дезаминируется глутаматдегидрогеназой (НАД), что приводит к выделению аммиака и α-кетоглутаровой кислоты.

Биологическая роль трансдезаминирования: обе стадии непрямого дезаминирования обратимы, что обеспечивает как катаболизм аминокислот, так и возможность синтеза практически любой аминокислоты из соответствующей α-кетокислоты.

Обмен аммиака.

Источники аммиака: трансдезаминирование аминокислот, дезаминирование биогенных аминов и нуклеотидов. Часть аммиака образуется в кишечнике в результате гниения белков. Концентрация аммиака в крови воротной вены выше, чем в общем кровотоке. В печени задерживается значительное количество аммиака, чтобы поддерживать низкое содержание его в крови (0,02-0,04 ммоль/л). Аммиак - токсичное соединение. Даже небольшое повышение его концентрации - гиперамонемия (0,6 ммоль/л) вызывает судороги. К симптомам гипераммониемии относятся: раздражение ЦНС, рвота, судороги, потеря сознания, кома, летальный исход.

Механизм токсичности аммиака:

- способствует развитию алколоза (рН >7), т.к. связывает Н⁺ с образованиемNН₄⁺;

- способствует восстановительному аминированию α-кетокислот; из-за снижения а-кетокислот тормозятся реакции трансаминирования, ЦТК, подавляется дыхание, образование АТФ, что приводит к усилению синтеза кетоновых тел из ацетил-КоА в печени.

- стимулирует синтез глутамина в нервной ткани (отек ЦНС) и снижается образование ГАМК.

Механизм обезвреживания аммиака:основной реакцией связывания аммиака, протекающей во всех тканях организма, являетсясинтез глутаминапод действием глутаминазы с затратой АТФ. Глутамин (амид глутаминовой кислоты) легко транспортируется через клеточные мембраны и с током крови транспортируется в кишечник и почки. В почках происходит гидролиз глутамина под действием глутаминазы с образованием глутамата и аммиака. Этот процесс является одним из механизмов регуляции кислотно-щелочного равновесия и сохранения важнейших катионовNа⁺и К⁺. В почках образуется и выводится около 0,5 гсолей аммония(сульфаты, хлориды) в сутки.

В мозге и некоторых других органах может протекать восстановительное аминирование(реаминирование) и трансаминирование а-кетокислот. Этот механизм обезвреживает аммиак и, одновременно, является вариантом биосинтеза заменимых аминокислот и α-кетокислот, образованных при окислении глюкозы.

Основной путь обезвреживания аммиака (80-85%) - биосинтез мочевины- протекает только в печени. Мочевина – основной конечный продукт, в составе которого из организма выводится избыток азота. Синтез мочевины в печени называется орнитиновым циклом. Орнитиновый цикл обеспечивает две функции: предотвращает накопление аммиака и приводит к синтезу заменимой аминокислоты аргинина. Молекула мочевины содержит два атома азота. Первый атом азота поступает в цикл в виде аммиака, второй атом азота вводится в мочевину из аспарагиновой кислоты. Источником аммиака являются реакции окислительного дезаминирования глутамата и аммиак, доставляемый в печень с кровью воротной вены. В митохондриях гепатоцитов под действием карбамоилфосфатсинтетазы-1 аммиак превращается в карбамоилфосфат, взаимодействует с орнитином и в виде цитруллина выносится в цитозоль. Далее происходит взаимодействие с аспартатом, образующийся аргининосукцинат распадается с образованием аргинина и фумарата под действием аргиназы аргинин образует мочевину и орнитин. Пополнение количества аспарагиновой кислоты происходит через взаимосвязь орнитинового цикла с ЦТК. Фумарат восстанавливается в малат, который окисляется НАД-зависимой дегидрогеназой с образованием оксалоацетата. Оксалоацетат трансаминируется и пополняет количество аспарагиновой кислоты.

При регенерации аспартата из фумарата НАДН₂через ЦПЭ обеспечивает синтез 3 АТФ. За один оборот орнитинового цикла расходуются три АТФ (две - образование карбамоилфосфата, и одна при синтезе аргининосукцината), поэтому орнитиновый цикл сам обеспечивает себя энергией.

Пути обмена безазотистого остатка аминокислот. Кето- и гликогенные аминокислоты.

В результате катаболизма всех аминокислот образуются вещества, вступающие в общий путь катаболизма: пируват, ацетил-КоА, фумарат, оксалоацетат.

Аминокислоты, которые превращаются в пируват и промежуточные продукты ЦТК (α-кетоглутарат, сукцинил-КоА, фумарат, оксалоацетат), могут превращаться в итоге в оксалоацетат и использоваться в процессе глюконеогенеза. Эти аминокислоты образуют группу гликогенных аминокислот (Ала, Асп, Глу, Сер, и др.).

Кетогенные аминокислоты – Лиз, Лей, Три, Фен, Тир - в процессе катаболизма превращаются в ацетат или ацетил-КоА и могут быть источниками кетоновых тел.

Ряд аминокислот (Три, Фен, Тир) используются и для синтеза глюкозы и для синтеза кетоновых тел, такие аминокислоты называются смешанными или гликокетогенными.

Безазотистые остатки аминокислот используют и для восполнения метаболитов общего пути катаболизма (ОПК): ЦТК, глюконеогенез, синтез заменимых аминокислот или окисляются до СО₂ и Н₂О.