Обмен нуклеопротеинов. Нарушения обмена нуклеотидов

Нуклеотиды и их производные выполняют многообразные функции в организме, участвуя:

- в синтезе нуклеиновых кислот и нуклеиновых коферментов,

- в реакции запасания и использования энергии,

- в образовании активных форм сахаров, азотистых оснований, сульфатов метионина,

- в трансдукции сигналов в клетку гормонов, факторов роста, нейромедиаторов и других регуляторных молекул.

Практически все клетки организма способны к синтезу нуклеотидов. Кроме того, источниками нуклеотидов служат нуклеиновые кислоты пищи и собственных тканей организма.

Нуклеиновые кислоты пищи в кишечнике гидролизуются под действием нуклеаз панкреатического сока – ДНКазы и РНКазы. Продуктами гидролиза являются мононуклеотиды и олигонуклеотиды. Фосфодиэстеразы кишечника расщепляют олигонулеотиды до мононуклеотидов. Последние при участии фосфатаз гидролизуются с образованием нуклеозида и фосфорной кислоты.

90% пуриновых нуклеотидов синтезируютсяdenovoиз простых предшественников. В формирование пуринового кольца принимают участие аминокислоты Асп, Гли, Глн, СО₂, и два одноуглеродных производных тетрагидрофалата: метинил-Н₄-фолат и формил-Н₄-фолат. Сборка пуринового кольца осуществляется на остатке 5-фосфорибозил-1-амина. 5- фосфорибозил-1-амин образуется путем аминирования глутамина фосфорибозилдифосфата (ФРДФ), источником которого является пентозофосфатный путь углеводного обмена. Результатом серии реакций является образование первого пуринового нуклеотида инозин-5- монофосфата (ИМФ). ИМФ является родоначальником синтеза АМФ и ГМФ. В регуляции биосинтеза пуриновых нуклеотидов реакция образования 5-фосфорибозиламина является лимитирующей стадией. Фермент, катализирующий эту реакцию, ингибируется АМФ и ГМФ. Кроме того, эта метаболическая цепь регулируется в месте ее разветвления. Высокая концентрация ГМФ или АМФ ингибирует реакцию своего образования из ИМФ.

Пуриновые нуклеотиды синтезируются «запасным путем»(«путь спасения») из азотистых оснований и фосфорибозилпирофосфата (ФРПФ). При этом используются азотистые основания, образующиеся в процессе катаболизма нуклеиновых кислот. Два фермента катализируют эти реакции: аденозилфосфорибозилтрансфераза катализирует образование АМФ из аденина и ФРПФ; гипоксантинфосфорибозилтрансфераза приводит к образованию из гуанина и ФРПФ ГМФ. Или из гипоксантина и ФРПФ ИМФ. В результате снижается образование конечных продуктов обмена пуринов – мочевой кислоты.

Катаболизм пуриновых нуклеотидов.

Распад нуклеопроитеидов и нуклеиновых кислот в тканях происходит в результате деполимеризации ДНК, РНК под влиянием ДНК-аз и РНК-аз с образованием олиго- и мононуклеотидов. Распад пуриновых мононуклеотидов АМФ и ГМФ происходит по схеме:

АМФ→аденозин → гипоксантин

ксантин→мочевая кислота.

ГМФ →гуанозин →гуанин

Превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту происходит под действием фермента ксантиноксидазы. Конечным продуктом распада пуринов является мочевая кислота. Это слабая кислота, содержание ее диссоциированной формы и солей (уратов) зависит от рН раствора и концентрации самой кислоты. В сыворотке крови в норме содержится 0,15-0,47 ммоль/л мочевой кислоты. Ежесуточно из организма выводится от 0,4-0,6 г мочевой кислоты и уратов. Когда в плазме крови содержание мочевой кислоты превышает норму, возникает гиперурикемия. В следствие гиперурикемии может развиться подагра. Как правило, подагра вызвана нарушением в работе фермента ФРДФ-синтетазы или ферментов «запасного пути»:гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы или аденинфосфорибозилфосфо-рибозилтрансферазы.Наследственное нарушение пути реутилизации пуринов вызывает развитие у мальчиков синдромаЛеша-Нихана, при котором отмечается резкое снижение активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы или она полностью отсутствует. Эта патология сопровождается гиперпродукцией уратов (в 3-6 раз), образованием камней в почках, умственной отсталостью, агрессивным поведением и нанесением себе увечий. Основным препаратом для лечения гиперурикемий являетсяаллопуринол – структурный аналог пурина. Ксантиноксидаза окисляет его в оксипуринол, который прочно связывается активным центром фермента. При этом продукты катаболизма пуринов выделяются в виде гипоксантина, растворимость которого выше чем у мочевой кислоты.

Распад пиримидинов. До образования пиримидиновых азотистых оснований пиримидиновые нуклеотиды (УМФ, ЦМФ, ТМФ) расщепляются аналогично пуриновым. Конечными продуктами распада пиримидиновых азотистых оснований является углекислый газ, β-аланин, β-аминоизомасляная кислота, аммиак (идущий на синтез мочевины или аммонийных солей).

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов.

Фонд пиримидиновых нуклеотидов, подобно пуриновым нуклеотидом, в основном синтезируется из простых предшественников denovo. В отличие от синтеза пуринов, где формирование пуринового кольца осуществляется на остатке рибозо-5-фосфата, пиримидиновое кольцо синтезируется из простых предшественников: глутамина, СО₂, и аспарагиновой кислоты, а затем связывается с фосфорибозилпирофосфатом (ФРПФ). Регуляторной реакцией в синтезе пиримидиновых нуклеотидов является синтез карбамоилфосфата из глутамина, СО₂и АТФ, катализируемой карбамоилсульфатсинтетазой-II, которая протекает в цитозоле клеток. Далее карбамоилфосфат в реакции с аспарагиновой кислотой образует карбомоиласпарагиновую кислоту, которая дегидратируется с образованием цикла дигидрооротовой кислоты. Дегидрооротавая кислота под действием НАД-зависимой дегидрогеназы превращается в оротовую кислоту. Взаимодействие которой с ФРДФ и дальнейшее декарбоксилирование приводит к синтезу УМФ (родоначальника пиримидиновых мононуклеотидов).

Синтез УМФ регулируется по механизму отрицательной обратной связи: УТФ является аллостерическим ингибитором пускового фермента этой метаболической цепи – карбамоилфосфатсинтетазы-II. Этот механизм предотвращает избыточный синтез УМФ и всех других пиримидиновых мононуклеотидов (ЦМФ, ТМФ) поскольку они образуются из УМФ. Редкое наследственное заболеваниеоротацидурия, при котором в результате мутации в гене фермента, катализирующего превращение оротата в УМФ, нарушается синтез УМФ. С мочой выделяется 1,5 г оротата (в 1000 раз больше чем норме) и развивается недостаточность пиримидиновых нуклеотидов, что проявляется отставанием в росте и развитии. Для лечения оротацидурии используется уридин и лецитидин, которые превращаются в УМФ и ЦМФ в обход нарушенной реакции. УМФ и ЦмФ ингибируют регуляторные ферменты синтеза пиримидиновых нуклеотидовdenovoи снижают синтез и выведение оротата с мочой.

Для адаптации к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды организму понадобились механизмы межклеточной коммуникации и координации различных видов обмена веществ. С этой целью в ходе эволюции у животных сформировались две ос­новные системы, выполняющие эти функции: а) нервная, обеспечивающая проведение электрических импульсов по нервному волокну; б) эндокринная, которая использует с этой целью разнооб­разные химические соединения - гормоны. Гормон- вещество органи­ческой природы, которое синтезируется в микроколичествах в железах эн­докринной системы, секретируется в кровь, доставляется ею к органам-ми­шеням, где контролирует обмен веществ и физиологические функции.