Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

	Pd2(dba)3/PPh3
N CO2Me	AcOH, EtSiH	N CO2Me
Ts	толуол, 100°C
		Ts
		23b (50%)

Соли палладия эффективно катализируют внутримолекулярное присоединение гидроксильной и аминной групп по тройной углерод-углеродной связи ацетиленовых спиртов и аминов. Например, 3-децин-1-ол 24 в безводных условиях (A) циклизуется, давая преимущественно дигидрофуран 25, тогда как в присутствии воды (B) образуется исключительно гидроксикетон 26, являющийся продуктом гидролиза дигидрофурана 25 [17] (схема 10).

Схема 10

HO			A или B		( )5		O
		( )5				O	+ HO ( )3		( )5
	24				25		26
				A: 60%			30%
				B:	−		>95%

A- PdCl2(PhCN)2 (0.01−0.03 экв.), безв. Et2O, комн. т-ра, 5−10 ч;

B- PdCl2 (0.01−0.05 экв), водн. MeCN, кипячение 30 мин

Эта реакция применима для синтеза дигидрофурана 27, являющегося промежуточным продуктом в синтезе антибиотика фурахиноцина D [18] (схема 11).

Схема 11

	HO	OTBS
	O		O	O
		PdCl2(PhCN)2
	O	MeCN, 60°C	O
	O O O		O O	O
			27 (91%)

5-Ундецин-1-ол 28 циклизуется в дигидропиран 29 и дает продукт его гидролиза − гидроксикетон 30 − в условиях А и B (как выше) [17] (схема 12).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

81

Схема 12

HO					A или B		O
							+ HO ( )4
(	)4			(	)4				( )5
		( )5				O
		28				29	30
					A: 50%		45%
					B:	−	>95%

В противоположность спиртам 24 и 28, 4-ундецин-1-ол 31 преимущественно претерпевает 6-эндо-циклизацию в условиях реакции А, тогда как в условиях В 5-экзо-циклизация с последующим гидролизом приводит к образованию 1-гидро- кси-4-ундеканона 32 (схема 13).

Схема 13

HO				A или B			O
					29	+ 30 +	HO ( )3
(	)3		(	)5					( )6
		31					32
				A: 50%		45%	−
				B:	−	−	>95%

Внутримолекулярным присоединением гидроксильных групп к тройной связи из ацетиленовых гликолей можно получить бициклические ацетали 33, 34 и спироацетали 35, 36, многие из которых являются феромонами жуков-короедов

[17] (схема 14).

Схема 14

HO

R"

R

R

HO

OO ( )n+1

или

OO ( )n

R'

R

(

)n

R"

R'

R"

R'

33

34

HO

OH

A или B O ( )n+1

+

O ( )n

(

)n

(

)m

O

( )

m

O ( ) +1

m

35

36

A:

−

90% (m = 2, n = 3)

B:

−

95% (m = 2, n = 3)

B:

60% (m = 3, n = 4)

A- PdCl2(PhCN)2 (0.01 экв.) в эфире, ~20°С, 5ч;

B- PdCl2 (0.01 экв.) в водн. MeCN, кипячение 1ч

82	Серия научных монографий InterBioScreen

Направление присоединения гидроксильной группы к тройной углерод-угле- родной связи циклических спиртов 37 и 39 зависит от геометрии спирта: в случае цис-спирта образуется продукт с пятичленным циклом 38, а из транс-изомера − с шестичленным циклом 40 [17] (схема 15).

Схема 15

R
OH	A	R
		O
37		38 (90%)

R

OH	A
	O R
39	40 (47%)

R = n-Bu

При катализе солями ртути − HgCl2, Hg(OAc)2, Hg(OCOCF3)2 − цис-спирт 37 образует экзоеновый тетрагидрофуран 41, а транс-спирт 39 дает дигидропиран 40, но с меньшим выходом. Если ртутьорганический интермедиат захватывается N-галогенсукцинимидом (NXS), то образуются β-галогензамещенные производные тетрагидрофурана 42 и дигидропирана 43 [19] (схема 16).

Схема 16

O

R

Hg(II)

37

Hg(II)

O

Et3N

NXS, DMAP

X

CH

Cl

CH2Cl2

2

2

41

42 (87−93%)

R = H, n-Bu

X = Br, I, Cl

Hg(II)

(CF3CO2)2Hg

O

R

40

37

LiI, NXS

Et N

Et3N

X

(86%)

3

43 (79−82%)

X = Br, I, Cl

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

83

При катализе Pd(OAc)2 или PdCl2 может быть осуществлена одновременная циклизация и кросс-сочетание ацетиленовых спиртов 2-HOC6H4CH2C=CH, HO(CH2)3C=CH с органическими галогенидами, такими как PhI, 2-иодтиофен, до α-алкилидентетрагидрофуранов. Например, из пентин-4-ола стереоселективно образуется 2-бензилидентетрагидрофуран 44 [20] (схема 17).

Схема 17

	BuLi, ТГФ	Ph
	Pd(OAc)2PPh3
HO	PhI	O
		44

Аминогруппа также может внутримолекулярно присоединяться к ацетиленовой связи при каталитическом действии PdCl2 в кипящем ацетонитриле эндо- и экзо-способом [17] (схема 18).

Схема 18

( )5				H2N		( )6
		N						N
				( )n	( )5	n = 3
		n = 2
(43%)						(63%)

При катализе Pd(0) в зависимости от числа метиленовых групп n также образуются продукты эндо- и экзо-циклизации [21] (схема 19).

Схема 19

	Pd(0)	(	)n	Pd(0)
N R		HN			N R
	K2CO3, ТГФ		R	K2CO3, ТГФ
Ts	<60°C	Ts		60°C	Ts
(64%)	n = 1			n = 2	(58−87%)
R = CO2Me					R = CO2Me, CH2OH,
					CH2OTBS

При катализе фосфиновыми комплексами Pd(0) можно осуществить одновременную циклизацию и кросс-сочетание ацетиленовых аминов с арилгалогенидами или трифлатами [22, 23] (схема 20).

84	Серия научных монографий InterBioScreen

Схема 20

Pd(PPh3)4

Ts

R'

O

O N

R

K CO , R"X

O

NHTs

2

3

R"

TBAC, ТГФ

O

R

кипячение

R'

(55−81%)

R = R' = H, Me; R = Me, R' = Et; R+R' = (CH2)n, n = 4, 5;

R"X = PhI, p-MeOC6H4I, p-NO2C6H4I,

t-Bu

OTf ,

I

Cl

N

Аналогично при последовательном действии на ацетиленовые амины n-BuLi в качестве основания, Pd(OAc)2, PPh3 и 3 экв. органического галогенида в ТГФ получают (2-алкилиден)пирролидины и -пиперидины [24].

При каталитическом действии солей золота происходит внутримолекулярное присоединение амина к тройной углерод-углеродной связи с образованием 2,3,4,5-тетрагидропиранов 45 с количественным выходом. В присутствии 5 мол. % PdCl2(MeCN)2 как катализатора (12 ч кипячения в пропионитриле) выход соединения 45a составляет только 70% [25] (схема 21).

R

Схема 21

Au(III)

R' i

R

(

)3

NH2

H2N

N R'

N R'

R'

R

H

R

45a, b

a R = n-Hex; R' = H;

i - 5 мол.% AuCl3 2H2O в MeCN при ~ 20°C

b R = n-Pent, R' = Me

Полизамещенные пирролы 46а–e можно получить из ацетиленовых аминоспиртов и аминов в кипящем ацетонитриле при катализе хлористым палладием

[17, 26] (схема 22).

R			R								Схема 22
		O				OH	PdCl2	R	N		R"
		+ MeNH2				N
							MeCN
R'		R"		R'	R" H
								46a, b R'
				a R = n-Hex, R' = H, R" = Me (50%);
				b R = Et, R'+R" = (CH2)4 (30%)
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2											85

	R	R
	LiAlH4		NH2 PdCl2	H
R'		R'		R N
	N		MeCN
	OR"	OR"

46c−e R'

c R = n-Hex, R' = Et (84%);

d R = n-Hex, R' = t-Bu (84%);

e R = Ph, R' = Et (>90%)

Исследование разных катализаторов в этой реакции показывает, что хлорид палладия дает наилучшие результаты, использование ацетата палладия приводит к снижению выхода пирролов 46с–е. Еще менее эффективны в порядке убывания соли других металлов: H2PtCl3.6H2O, AgOCOCH3, CuCl, RhCl3.H2O, WiCl2, SnCl4 и AlCl3 [26].

Предложенный метод был применен для синтеза пирролофанов 47 [17] (схема 23).

Схема 23

	O	N		H2N
		OSiMe3		OH
	MeSiCN		LiAlH
			4
(CH2)10		(CH2)10		(CH2)10
			H

PdCl2 N

MeCN

(CH2)10

47 (82%)

Нами найдено [27, 28], что при взаимодействии 2-пропаргил-1,3-дикетонов с хлоридом аммония в водно-спиртовом растворе при катализе свежеприготовленной однохлористой медью, непрерывном барботировании воздуха и нагревании до 50–60°С образуются 2-R-3-ацил-5-метилпирролы 48. Реакция, несомненно, идет через промежуточное образование енаминокетона, который под воздействием однохлористой меди циклизуется до пиррола 48 (схема 24).

Схема 24

R		R		R
			O
O	NH4Cl	O
O	CuCl, O2	R	R	N
	R'OH/H2O
R		NH2		H
	50−60°C
R = Me				48 (49%)

86	Серия научных монографий InterBioScreen

Аналогично описанному выше синтезу пирролов [17, 26] из β-, γ-ацетилено- вых кетонов или 2-метокси-3-алкин-1-олов можно синтезировать фураны 49a

(схема 25).

Схема 25

R

R'

R"

R'

O

i

R

O

R"

O

49a (60−75% при (1);

R

R'

80−94% при (2), (3))

HOR"

R = Et, n-Hex; R', R'' = (CH2)4, H, Me;

i- (1) PdCl2 (0.05 экв.) в водн. MeCN, кипячение, 3 ч;

(2)PdCl2 (PhCN)2 (0.05 экв.) в водн. ТГФ, т.комн., 5 ч;

(3)PdCl2 (0.05 экв.) в водн. MeCN, т.комн., 5 ч

2,3,5-Тризамещенные фураны 49b можно получить с хорошими выходами катализируемой палладием реакцией 2-пропаргилзамещенных 1,3-дикарбониль- ных соединений с винилили арилтрифлатами и галогенидами в присутствии поташа [29] (схема 26).

Схема 26

	R	O
O			O
O		O	OMe
		49b (56% при R = Me)

При катализируемой комплексами Pd(II) циклизации 2-алкинилкарбонатов лития, получаемых взаимодействием соответствующих алкоголятов с диоксидом углерода, происходит регио- и стереоселективное образование циклических этиленкарбонатов 50 [30] (схема 27).

Схема 27

R

R

R

Pd(II)

R

Cl

R"

R'

CO2

R"

R'

Pd(II)

O

R'

O

R'

R"

R"

ТГФ

OLi

O

O

O

O

O

O

OLi

50 (50−74%)

R = H, Me, Et, Bu, n-Hex, Ph, SiMe3; R', R" = H, Me;

Pd(II) = PdCl2(MeCN)2, 5 мол. %

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

87

Найден общий метод синтеза 2,3-дигидро-4Н-1,4-оксазин-2-онов 51 и 6-мети- ленморфолин-2-онов 52 путем катализируемой желтой окисью ртути циклизации N-ацил-N-пропиниламинокислот (схема 28). Циклизация протекает при 100°С в толуоле и в других высококипящих растворителях (ДМФА, ГМФА), но не идет в низкокипящих, таких как CHCl3, ацетон, ТГФ. В этих случаях, как и при отсутствии катализатора, возвращается исходная аминокислота. Неацилированные аминокислоты также не дают продуктов циклизации [31].

Схема 28

	O	OH	O	R'	O	R'
	R		R	N	R	N
		HgO
	N	толуол, 100°С			+
	R'		O	O	O	O
	O		51 (27−40%)		52 (12−36%)

R = i-Bu, Bn, H; R' = Me, Ph

2-Замещенные индолы 53 и бензоиндолы 54 получены с высокими выходами в результате внутримолекулярной циклизации N-бензил-2-алкиниланилинов и нафталинов соответственно под действием CuI при нагревании в ДМФА. Циклизация 2-(триметилсилилэтинил)анилина сопровождается отщеплением триметилсилильной группы [32] (схема 29).

Схема 29

	R'
R		i			R
								R'
NH						N
R"						R"
R' = SiMe3, n-Bu			53
			R = R' = H, R" = Bn (73%);
			R = F, R' = H, R" = CHMePh (96%);
			R = H, R' = n-Bu, R" = Bn (95%)
					i

NH	Bu-n	Ph	N
			Bu-n
Ph
			54 (84%)

i - CuI (0.5 экв.), CaCO3 (1 экв.), ДМФА, 120°C

Позднее найдено, что катализ хлористым палладием [33] или тетрахлорауратом натрия [34] позволяет снизить температуру до 80°С и даже комнатной и получать в результате аналогичной циклизации 2-замещенные алкилиндолы 55 с высокими выходами [33–36]. Выход индолов 55 при катализе NaAuCl4.2H2O выше

88	Серия научных монографий InterBioScreen

на 5–10%. Механизм реакции несомненно включает нуклеофильную атаку азота на алкиновый комплекс. Расщепление связи Pd−C или Au−C в результате протолиза приводит к образованию индола 55 и регенерации катализатора [34, 35]. Если реакцию проводить в присутствии аллилхлоридов и метилоксирана (в случае R'' = COOMe) при катализе PdCl2(MeCN)2 с хорошими выходами образуются N-карбометокси-2-алкил-3-аллилиндолы 56. Отсутствие оксирана, используемого для улавливания протонов, приводит к снижению выхода аллилированных индо-

лов 56 до 30% [34] (схема 30).

R					Схема 30
					R4
R1		R	4		R2
					3
PdCl2(MeCN)2	2
NH	R	R3	Cl		R
R					R
		−Pd(II)
					N
NH	(R' = CO2Me)			56	R1
R1		ii
i
PdCl(MeCN)2
R + HCl	−PdCl2(MeCN)2				R
N					N
R1				55	R1

R = n-Bu, t-Bu, CH(Me)С6H13, Ph; R1 = H, Ac, CO2Me;

R2 = H, Me, CH=CH2; R3 = H, Me, Cl; R4 = H, Me, Et;

i- PdCl2 (5 мол.%), кипячение в MeCN или NaAuCl4·2H2O, ТГФ, ~20°С, атмосфера Ar;

ii- PdCl2 (MeCN) (5 мол. %), метилоксиран (10 экв.), хлористый аллил (10 экв.),

ТГФ при кипячении или при ~20°С в атмосфере Ar

Циклизацией 5(6)-замещенных 2-алкиниланилинов при кипячении в ацетонитриле и катализе PdCl2(MeCN)2 с высокими выходами получены индолы 57 [35, 36] (схема 31).

Схема 31

R

			PdCl2					R
R'				R'
		NH	MeCN			N
		R"				R"
						57 (35−87%)
R = i-Pr, n-Bu, Ph, (CH2)2OSiMe3, (CH2)4C≡CSiMe3;
R' = 6-CO2Me, 6-OMe, 5-Me, 5-Cl, 5-OTf; R'' = H, Ac
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2									89

Циклизацию 2-алкиниланилинов до 2-замещенных индолов можно осуществить с хорошими и высокими выходами также в кислотной двухфазной системе CH2Cl2–HCl при комнатной температуре в присутствии Bu4NCl и PdCl2 [37].

Спомощьюаналогичнойреакции производных ди(о-аминофенил)диацетилена можно получить в одну стадию производное индоло[2,3-a]карбазола 58 − полициклической системы, лежащей в основе структуры алкалоидов ребеккамицина и арциафлавина [38] (схема 32).

Схема 32

					Ph
		+	O	N	O
NH	HN		Br		Br
O	CF3
CF3	O
	Ph
	O	N	O

N	N
H	H
	58

При катализируемой комплексами Pd(II) циклизации 3-пропаргилтио-1,2,4- триазин-5(2Н)-онов в кипящем ацетонитриле или диметоксиэтане преимущественно или селективно образуются региоизомеры 59 тиазоло-1,2,4-триазинонов, а при катализе гидроксидом натрия в кипящем метаноле селективно получены региоизомеры 60 [39] (схема 33).

Схема 33

	R	N NH i или ii	N	N S	R'	+	R	N N	R'
	O	N S	R	N			O	N S
		R'		O
			59 (43−70%)					60 (73−87%)

R = H, Me, Ph; R' = H, Me;

i- PdCl2(PhCN)2 2−5 мол.%, MeCN или диметоксиэтан, кипячение;

ii- NaOH 10−50 мол.%, MeOH, кипячение

90	Серия научных монографий InterBioScreen