291
ладает гипотензивным и брадикардическим действием, а также вызывает уменьшение кровотока в задних конечностях, что характерно для действия некоторых эрготоксиновых алкалоидов.
Таблица 2. Влияние дигидроэргокристина на показатели гемодинамики наркотизированных ко-
шек
Показа- |
Дозы, |
Исход- |
|
Изменение показателя от исходного уровня |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
ный |
|
|
|
|
|
|
|
тель |
мг/кг |
уровень |
3 мин |
|
5 мин |
10 мин |
20 мин |
30 мин |
60 мин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
2 |
3 |
4 |
|
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
|
0,1 |
194+20 |
173+20 |
|
169+17 |
172+19 |
166+19 |
163+22 |
143+11 |
ЧСС |
% |
100 |
89 |
|
87 |
89 |
86 |
84 |
74 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
1 |
182+18 |
146+10 |
|
144+10 |
132+11 |
133+12 |
130+10 |
123+6* |
|
% |
100 |
80 |
|
79 |
73 |
73 |
71 |
66 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
195+14 |
153+9* |
|
146+8* |
144+9* |
140+10 |
130+8* |
116+9* |
|
|
100 |
78 |
|
75 |
74 |
* |
67 |
59 |
|
% |
|
|
|
|
|
72 |
|
|
|
0,1 |
135+5 |
120+7 |
|
120+8 |
121+7 |
123+6 |
126+5 |
123+10 |
АДс |
% |
100 |
89 |
|
89 |
90 |
91 |
93 |
91 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
1 |
120+10 |
127+19 |
|
120+12 |
108+7 |
111+3 |
110+2 |
112+3 |
|
% |
100 |
106 |
|
100 |
90 |
93 |
92 |
93 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
132+6 |
98+6* |
|
95+7* |
95+5* |
96+6* |
100+4* |
101+5* |
|
% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,1 |
79+5 |
69+9 |
|
69+8 |
71+8 |
73+9 |
74+9 |
71+11 |
АДд |
% |
100 |
87 |
|
87 |
90 |
92 |
94 |
90 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
70+10 |
80+18 |
|
70+12 |
65+9 |
62+5 |
61+5 |
61+5 |
|
% |
100 |
114 |
|
100 |
93 |
89 |
87 |
87 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
73+7 |
50+5* |
|
47+3* |
48+3* |
51+4* |
53+4 |
57+4 |
|
% |
100 |
68 |
|
64 |
66 |
70 |
73 |
78 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,1 |
56+10 |
51+10 |
|
51+10 |
50+11 |
50+8 |
52+8 |
52+5 |
АДп |
% |
100 |
91 |
|
91 |
89 |
89 |
93 |
93 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
50+3 |
47+5 |
|
50+6 |
45+3 |
51+3 |
49+5 |
51+5 |
|
% |
100 |
94 |
|
100 |
90 |
102 |
98 |
102 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
59+4 |
53+6 |
|
48+7 |
47+5 |
45+4 |
47+3 |
44+3* |
|
% |
100 |
90 |
|
81 |
80 |
76 |
80 |
75 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
292
|
0,1 |
107+2 |
95+5 |
95+6 |
96+6 |
118+26 |
120+26 |
97+10 |
АДср |
% |
100 |
89 |
89 |
90 |
110 |
112 |
91 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
95+10 |
103+18 |
95+12 |
87+8 |
85+5 |
84+4 |
85+4 |
|
% |
100 |
106 |
100 |
92 |
89 |
88 |
89 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
94+6 |
75+5* |
71+4* |
72+4* |
74+5* |
77+3* |
79+4 |
|
% |
100 |
80 |
76 |
77 |
79 |
82 |
84 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,1 |
2,4+0,3 |
2,4+0,3 |
2,5+0,4 |
2,5+0,4 |
2,5+0,4 |
2,9+0,4 |
2,8+0,4 |
УОК |
% |
100 |
100 |
104 |
104 |
104 |
121 |
117 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
2,5+0,2 |
3,0+0,1 |
2,9+0,2 |
3,0+0,1 |
3,1+0,2 |
3,2+0,3 |
3,2+0,4 |
|
% |
100 |
120 |
116 |
120 |
124 |
128 |
128 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
2,7+0,2 |
2,6+0,1 |
2,5+0,2 |
2,7+0,1 |
2,7+0,2 |
2,9+0,2 |
2,9+0,3 |
|
% |
100 |
96 |
93 |
100 |
100 |
107 |
107 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,1 |
467+67 |
412+53 |
409+55 |
417+55 |
409+51 |
407+52 |
393+51 |
МОК |
% |
100 |
88 |
89 |
89 |
88 |
87 |
84 |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
1 |
437+36 |
440+40 |
416+17 |
407+18 |
412+34 |
410+50 |
397+55 |
|
% |
100 |
101 |
95 |
93 |
94 |
94 |
91 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
513+51 |
396+26 |
376+28 |
382+28 |
371+25 |
369+25* |
335+38* |
|
% |
100 |
77 |
73 |
74 |
72 |
72 |
65 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,1 |
2,22+0,3 |
2,00+0,4 |
2,10+6, |
2,10+5, |
2,00+9, |
2,00+4,1 |
1,90+0,3 |
V max |
|
100 |
90 |
2 |
2 |
2 |
90 |
86 |
|
% |
|
|
95 |
95 |
90 |
|
|
|
1 |
1,90+0,1 |
1,50+0,1 |
1,50+0, |
1,50+0, |
1,60+0, |
1,60+0,1 |
1,30+0,12 |
|
|
100 |
79 |
2 |
1 |
1 |
84 |
68 |
|
% |
|
|
79 |
79 |
84 |
|
|
|
5 |
2,00+0,2 |
1,50+0,2 |
1,50+0, |
1,50+0, |
1,50+0, |
1,50+0,11 |
1,40+0,8* |
|
|
100 |
75 |
18 |
17 |
17 |
75 |
70 |
|
% |
|
|
75 |
75 |
75 |
|
|
|
0,1 |
0,25+0,04 |
0,25+0,04 |
0,25+0,0 |
0,25+0, |
0,32+0, |
0,33+0,09 |
0,27+0,05 |
ОПСС |
|
100 |
100 |
4 |
04 |
09 |
132 |
* |
|
% |
|
|
100 |
100 |
128 |
|
108 |
|
1 |
0,22+0,02 |
0,24+0,04 |
0,23+0, |
0,22+0, |
0,21+0, |
0,21+0,03 |
0,23+0,03 |
|
|
100 |
109 |
03 |
03 |
02 |
95 |
105 |
|
% |
|
|
105 |
100 |
95 |
|
|
|
5 |
0,19+0,02 |
0,19+0,02 |
0,19+0,01 |
0,19+0,02 |
0,21+0, |
0,21+0,02 |
0,24+0,03 |
|
|
100 |
100 |
100 |
100 |
02 |
111 |
126 |
|
% |
|
|
|
|
111 |
|
|
|
0,1 |
4,6+1,1 |
3,6+1,4 |
3,5+1,2 |
3,6+1,1 |
3,2+1,1 |
3,2+1,0 |
4,0+1,6 |
АФЛ |
% |
100 |
78 |
76 |
78 |
70 |
70 |
87 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
3,7+0,2 |
1,8+0,4* |
1,9+0,4 |
1,9+0,4 |
2,5+0,9 |
2,9+1,0 |
4,1+2,0 |
|
|
100 |
49 |
* |
* |
68 |
78 |
111 |
|
% |
|
|
51 |
51 |
|
|
|
293
|
5 |
4,5+0,5 |
2,0+0,4* |
2,0+0,4* |
2,0+0,4* |
2,0+0,4* |
2,0+0,4* |
2,3+0,6* |
|
% |
100 |
44 |
44 |
44 |
44 |
44 |
51 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,1 |
4,1+0,5 |
5,0+0,5 |
5,0+0,5 |
4,9+0,7 |
5,0+0,5 |
4,8+0,6 |
5,0+0,7 |
АФК |
% |
100 |
122 |
122 |
120 |
122 |
117 |
122 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
6,0+0,3 |
7,0+1,5 |
7,8+1,1 |
7,9+1,1 |
8,0+0,6 |
8,0+0,4* |
9,2+1,0* |
|
% |
|
|
|
|
* |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
5,2+0,5 |
7,0+0,8 |
7,0+1,2 |
8,0+1,4 |
8,0+1,4 |
7,7+1,3 |
7,7+1,5 |
|
% |
100 |
136 |
135 |
154 |
154 |
148 |
148 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Примечание: *-p<0,05 по сравнению с исходным уровнем; ЧСС –частота сердечных сокра-
щений в мин., АДс – систолическое давление, АДд – диастолическо давление, АДп – пульсовое давление, АДср – среднее артериальное давление в мм рт. ст.; УОК – ударный объем крови в мл; МОК – минутный объем крови в мл/мин; V max – максимальная скорость выброса крови левым желудочком сердца в л/мин.; ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов в усл.ед.; АФЛ – амплитуда фотоплетизмограммы задней конечности в мм; АФК – амплитуда фотоплетизмограммы тонкой кишки в мм.
Были также изучены общефармакологические свойства дигидроэргокристина. Исследование адренолитической активности дигидроэргокристина проводили на на
модели спазма изолированных семенных пузырьков крысы, вызываемого адреналином (10-5 г/мл). В опытах использовали установку для изолированных органов фирмы “Ugo Basile” (Италия). Установлено, что дигидроэргокристин в концентрации 10-8 г/мл вызывает подавление адреналинового спазма на 25,5%, в концентрациях 10-7, 10-6 и 10-5 г/мл – на 61,3, 72,8 и 100% соответственно. В тоже время, при изучении влияния дигидроэргокристина на периферические серотониновые рецепторы с использованием изолированных отрезков подвздошной кишки морских свинок (350-500 г, самцы и самки) и установки для изолированных органов фирмы Уго Бэзил (Италия), показано, что препарат в концентрациях 10-8, 10-7, 10-6 г/мл не оказывал существенного влияния на величину серотонинового спазма (серотонин, 10- 7 г/мл). При концентрации 10-5 г/мл наблюдали отчетливую тенденцию к снижению величины спазма, а при концентрации 10-4 г/мл снижение амплитуды спазма достигало 90%. Полу-
ченные данные свидетельствуют о том, что дигидроэргокристин обладает выраженной α- адренолитической активностью и небольшой серотонинолитической активностью, которая проявляется лишь при его больших концентрациях.
При изучении других нейротропных свойств дигидроэргокристина было показано, что препарат (1 и 5 мг/кг) при внутрибрюшинном введении белым нелинейным мышам массой 18-20 г вызывал снижение спонтанной двигательной активности мышей, в актографе фирмы “Уго Базиле”, на протяжении 90 минут эксперимента, что было особенно выражено после его введения в дозе 5 мг/кг; через 10 и 30 минут двигательная активность животных
294
снижалась соответственно на 55% и 50% (p<0,05)..
Вэкспериментах на белых нелинейных мышах массой 16-18 г дигидроэргокристин (1
м5 мг/кг, внутрибрюшинно) несколько (до 18% от контроля) увеличивал продолжительность сна у животных, вызванного введением хлоралгидрата (350 мг/кг, подкожно). Результаты проведенных исследований свидетельствуют о небольшом седативном эффекте дигидроэргокристина.
Исследование противовоспалительных свойств дигидроэргокристина проведили на белых беспородных мышах массой 16-17 г. Воспаление воспроизводили введением в апоневроз задних конечностей 0,05 мл 1% раствора формалина или 0,1% раствора гистамина. Величину воспалительного отека определяли по разнице между массой ампутированных отечной
иинтактной лап животного. Дигидроэргокристин вводили внутрижелудочно однократно в дозах 5, 10 и 50 мг/кг за 1 час до и через час после введения флогистика.
Врезультате проведенных экспериментов установлено (табл.3.), что дигидроэргокристин в указанных выше дозах имеет тенденцию к небольшому снижению формалинового и гистаминового отеков.
Таблица 3.
Влияние дигидроэргокристина на течение воспалительного отека у мышей
Вариант |
|
|
Противовос- |
|
|
Противовос- |
опыта |
Формалиновый |
палительный |
Гистаминовый |
палительный |
||
|
отек, мг |
эффект, % |
отек, мг |
эффект, % |
||
Контроль |
67,4 + 2,29 |
|
29,6 + 3,85 |
|
||
Дигидроэргокристин, |
|
|
|
|
|
|
5 мг/кг |
63,8 |
+ 6,21 |
5,4 |
25,3 |
+ 1,98 |
14,6 |
Дигидроэргокристин, |
|
|
|
|
|
|
10 мг/кг |
59,2 |
+ 4,67 |
12,2 |
29,2 |
+ 6,13 |
1,4 |
Дигидроэргокристин, |
|
|
|
|
|
|
50 мг/кг |
60,1 + 4,6 |
10,9 |
27,6 + 4,01 |
6,8 |
||
Изучение влияния дигидроэргокристина на состояние микроциркуляторного русла проводили на модели адреналинового отека легких у мышей (рис.1). В экспериментах использовали белых беспородных мышей обоего пола массой 26-32 г. Препарат вводили внутрижелудочно 1 раз в сутки в дозах 1; 5 и 10 мкг/кг в течение месяца. В конце эксперимента животным внутривенно вводили адреналин (0,122 мкг/кг) и через 5 минут забивали и вычисляли легочный коэффициент. Контрольным мышам вводили адреналин.
ЛК |
0,012 |
0,01 |
0,008 |
0,006 |
295
Рис.1. Влияние дигидроэргокристина на величину легочного коэффициента (ЛК) при отеке легких у мышей, вызванным внутривенным введением адреналина
После приема дигидроэргокристина внутривенное введение адреналина приводило к уменьшению легочного коэффициента до 0,0097; 0,0079 и 0,009. В контрольной группе легочный коэффициент составил 0,011. Наибольший эффект наблюдали при дозе препарата 5 мкг/кг – отек легкого снижался на 28-30% по сравнению с контролем. Таким образом, проведенные исследования показали, что дигидроэргокристин уменьшает проницаемость микрососудов на модели адреналинового отека у мышей.
Влияние дигидроэргокристина на некоторые параметры гемокоагуляции изучали при однократном внутривенном введении кроликам в дозах 1 и 5 мг/кг. Кровь для исследования получали из краевой вены уха животного в исходном состоянии и через 5-60 минут после введения препарата. Кровь смешивали с 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. После центрифугирования при 1500 об/мин. цитратную плазму, богатую тромбоцитами, отбирали для дальнейшей работы. Оценку состояния системы гемостаза проводили по общепринятым тестам. Результаты экспериментов обрабатывали разностным методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента. Как видно из представленных результатов (табл. 4), дигидроэргокристин преимущественно снижал свертывающий потенциал крови кроликов, что проявлялось в некотором увеличении времени свертывания в реакции рекальцификации, удлинении времени R и К тромбоэластограммы, тромбинового времени, и уменьшении толерантности плазмы к гепарину. Более выраженно данный эффект наблюдали при дозе препарата 5 мг/кг.
|
|
|
Таблица 4. |
Влияние дигидроэргокристина на некоторые параметры гемокоагуляции кроликов |
|||
|
при однократном внутривенном введении (Mp+mp) |
||
|
|
ПАРАМЕТРЫ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ |
|
Время |
|
||
регистрации |
Время |
ТолерантТромбино- |
Тромбоэластография |