4. Фармакокинетика

Фармакокинетика (греч. pharmakon лекарство kinētikos относящийся к движению) — раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств.

Фармакодинамика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) — раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ.

Пути введения ЛС: 1.Энтеральные пути введения : внутрь (per os), сублингвальный; ректальный.

2.Парентеральные пути введения: подкожный; внутримышечный; внутривенный; субарахноидальный; ингаляционный.

Всасывание лекарственного вещества – это процесс поступления его из места введения в кровеносное русло, зависящий не только от путей введения, но и от растворимости лекарственного вещества в тканях, скорости кровотока в этих тканях и от места введения. Различают ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:1. Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества, и скорость их всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны.2. Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах.3. Фильтрация. Лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах, причем интенсивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления.

4. Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества, перемещающиеся к противоположной стороне мембраны и высвобождающие свое содержимое. Прохождение лекарственных средств через пищеварительный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и ионизацией. Установлено, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции в различных отделах ЖКТ неодинакова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. На процесс всасывания лекарства в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН 1–3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 – оснований. В то же время в кислой среде желудка некоторые препараты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты ЖКТ инактивируют белки и полипептиды, а соли желчных кислот могут ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке влияют состав пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов. После введения в кровеносное русло лекарство распределяется по всем тканям организма, при этом важны растворимость его в липидах, качество связи с белками плазмы крови, интенсивность регионарного кровотока и другие факторы. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в органы и ткани, наиболее активно кровоснабжающиеся (сердце, печень, легкие, почки), а мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покровы насыщаются лекарственными веществами медленно. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся в пищеварительной системе, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму.

Биодоступность лекарственного вещества — количество достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к количеству исходной дозы. При энтеральном введении величина биодоступности в связи с потерями вещества меньше, чем при пареэнтеральном введении. За биодоступность в 100 % принимают величину поступления препарата в системный кровоток при внутривенном введении.Различают абсолютную и относительную биодоступность.

Абсолютная биодоступность — это величина, характеризующая долю поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после внутривенного введения препарата.

Относительная биодоступность — это величина, определяющая относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата по отношению к всасыванию лекарственного вещества из препаратов сравнения.

Биоэквивалентность (сходная биодоступность) — это величина, характеризующая соотношение эффективности различных лекарственных препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе.

Период полувыведения — величина, характеризующая минимальный промежуток времени, который необходим для уменьшения концентрации препарата в крови вдвое по отношению к величине поступившего в организм лекарственного препарата. Иными словами, это время, за которое количество лекарственного вещества в крови уменьшается в 2 раза.

Распределения лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или неравномерно. Большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно (ингаляционные средства для наркоза). Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются: 1) растворимость в липидах,2) степень связывания с белками плазмы крови, 3) интенсивность регионарного кровотока.

Альбумин является наиболее важным белком плазмы, связывающим кислые лекарства. Конкуренция за участки связывания, присутствующие на альбумине, приобретает клиническую значимость для лекарств, связывающихся более чем на 80%, особенно если связывание превышает 90%. При столь высокой степени связывания любое небольшое изменение величины связанной фракции приведет к значительным изменениям величины свободной фракции, т.е. фракции, от которой зависят фармакологические эффекты.

Многие основные лекарства связываются с глобулиновой фракцией (например, с альфа-кислым гликопротеином). Интерпретация клинического значения этого взаимодействия осложняется тем, что данный белок представляет собой реагент острой фазы и его концентрация относительно быстро меняется и неодинакова у различных индивидов. Концентрация а-кислого гликопротеина повышается с возрастом, при воспалительных заболеваниях и остром патологическом стрессе.

При передозировке выбор наиболее подходящей среды для определения концентрации лекарства зависит от его химических свойств. Кислые лекарства концентрируются в плазме, поэтому кровь является наиболее подходящей средой для определения их концентрации. Основные лекарства, независимо от пути их введения, целесообразно определять в просвете желудка. Диффузия основных лекарств в желудке приводит к почти полной их ионизации в этой среде. Если градиент концентрации остается постоянным, основные лекарства концентрируются в желудке до тех пор, пока не возникнет равновесие распределения неионизированной фракции. Прием бикарбоната для подщелачивания мочи может увеличить длительность действия амфетамина. В результате такого подщелачивания возрастающая фракция амфетамина в моче присутствует в неионизированной форме и быстро реабсорбируется через люминальную поверхность почечных канальцев. Анатомические и физиологические факторы, способствующие дифференциальному распределению лекарств. Анатомическая и биохимическая природа гематоэн-цефалического барьера влияет на способность лекарственных веществ проникать в головной мозг. Диффузия из капилляров мозга жестко ограничена клеточными зонулами; они усиливают барьерный эффект на пути диффузии лекарств в мозг. Однако существуют 4 области мозга, где этот барьер отсутствует: гипофиз, эпифиз, дно 4-го желудочка мозга и капилляры хориоидеи.

Выведение лекарственных средств и продуктов их метаболизма осуществляется разными путями: почками, желудочно-кишечным трактом, легкими, печенью, железами внешней секреции (грудными, потовыми, слюнными и др.).

Основное место в экскреции занимают почки. Выведение лекарственных средств через почки зависит от трех основных процессов: фильтрации в клубочках, активной и пассивной экскреции и реабсорбции.Фильтруются почти все не связанные с белками соединения с молекулярной массой не более 5-10 тыс. Однако при воспалительных заболеваниях, а также падении артериальною давления процессы фильтрации снижаются, что может быть причиной задержки выведения лекарственного вещества и его накопления в организме.

Выведение печенью. Печень участвует не только в инактивации лекарств, но и в их выведении. Причем экскреция лекарств с желчью может происходить как путем активной, так и пассивной фильтрации. При пассивной фильтрации концентрация лекарств в печени примерно соответствует концентрации в крови. При активной экскреции концентрация выводимых лекарств в желчи может быть в 10-100 раз выше. Так выводятся некоторые антибиотики (бензилпенициллин, тетрациклин), сульфаниламиды.

Некоторые лекарственные средства могут выделяться слюнными железами, преимущественно путем диффузии, например, иодиды, а пенициллин выводится путем активной секреции.

Некоторые алкалоиды, например морфин, частично секретируется слизистой желудка, но в кишечнике подвергаются обратному всасыванию.Через стенку тонкого кишечника также возможна пассивная секреция лекарственных средств.

Выведение лекарственных средств легкими. Легкими выделяются летучие и газообразные вещества, к которым относятся ингаляционные наркотизирующие средства. Выведение через легкие идет довольно интенсивно и определяется уровнем легочной вентиляции.

Выведение молочными железами. С молоком экскреция лекарств идет главным образом путем пассивной диффузии. Этот путь выведения имеет существенное практическое значение:1. Лекарственное средство попадает в организм ребенка и может вызвать у него аллергический или токсический эффект, но может быть и лечебный эффект.2 Лекарственные средства при выведении с молоком могут оказать лечебный эффект при маститах.

Выведение лекарственных средств слезными и потовыми железами.Эти пути выведения играют малозначительную роль. Могут выводить бромиды, салицилаты, иодиды, барбитураты.

Доза (от греч. Dosis, порция) — это количество ЛВ. Дозы обозначают в весовых или объёмных единицах. Также дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела (у детей), или на 1 м2 поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м2).

Жидкие ЛП дозируют столовыми (15 мл), десертными (10 мл) или чайными (5 мл) ложками, а также каплями (1 мл водного раствора = 20 капель, 1 мл спиртового раствора = 40 капель). Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).

При увеличении дозы ЛВ его фармакологический эффект усиливается и через определённое время достигает максимальной (постоянной) величины (Еmax).

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Терапевтические дозы: минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические.

^ Минимальные действующие дозы (пороговые дозы) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2–3 раза меньше средней терапевтической дозы.

^ Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие.

Разовая доза (pro dosi) — количество ЛВ на один приём, суточная доза (pro die) — количество ЛВ, которое больной принимает в течение суток. Поскольку индивидуальная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде диапазона доз (например, разовая доза диклофенака составляет 0,025 –0,05 г).

^ Ударная доза — доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу. С неё обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами), чтобы быстро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения определённого терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.

^ Курсовая доза – доза на курс лечения (при длительном применении ЛВ)..

Высшие терапевтические дозы — предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия. Для ядовитых и сильнодействующий веществ в законодательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы.

^ Токсические дозы — дозы, оказывающие токсическое действие на организм.

Летальные дозы (от лат. letum — смерть) — дозы, вызывающие смертельный исход.

^ Широта терапевтического действия - диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической.. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.

Лекарственная форма и технологический процесс её изготовления влияют на скорость выделения действующего вещества, место и скорость его всасывания, а, следовательно, на скорость наступления эффекта и его продолжительность.

Оптимизация дозирования лекарственных веществДля достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо постоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови.

Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обозначается как стационарная концентрация (Сss, steady-state concentration). Стационарная концентрация устанавливается при достижении равновесия между процессом поступления вещества в системный кровоток и процессом его элиминации (когда скорость поступления равна скорости элиминации). Наиболее простой способ достижения стационарной концентрации ЛВ — внутривенное капельное введение.

Существует диапазон терапевтических концентраций. Нижняя граница этого диапазона — минимальная эффективная концентрация (Сssmin), ниже которой вещество не оказывает необходимого действия, верхняя граница — максимальная безопасная концентрация (Сssmax), выше которой находится область токсических концентраций. Обычно поддерживают среднюю концентрацию этого диапазона, т.е. среднюю терапевтическую концентрацию вещества в крови. Значения средних терапевтических концентраций ЛВ приведены в справочной литературе.

Время достижения стационарной терапевтической концентрации вещества в крови зависит от его периода полуэлиминации. Через один t1/2 достигается 50%, через 2 t1/2 — 75% и через 3,3 t1/2 — 90% от стационарного уровня вещества в крови. Поэтому при необходимости получения быстрого терапевтического эффекта, особенно если вещество имеет достаточно большой t1/2, сначала вводят большую нагрузочную дозу препарата (для достижения стационарной терапевтической концентрации), а затем вещество вводят инфузионно с определённой скоростью для поддержания стационарной концентрации. Однако обычно вещества назначают отдельными дозами через определённые интервалы времени (наиболее часто внутрь). В таких случаях концентрация вещества в крови не остаётся постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, причём эти колебания не должны выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, обеспечивающей быстрое достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы, направленные на обеспечение лишь небольших колебаний концентрации вещества в крови относительно его стационарного терапевтического уровня. Нагрузочную и поддерживающую дозы ЛВ для каждого конкретного больного можно рассчитать по формулам, в которых использованы фармакокинетические параметры, представленные в этом разделе: объём распределения, t1/2 и др. Кроме того, при введении веществ внутрь учитывают их биодоступность (часть введённой дозы вещества, которая в неизменённом виде достигла системного кровотока).

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ:

• Форма и характеристики ЛС:- время расщепления таблетки/капсулы;- время растворения;- присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле;- стабильность в ЖКТ;- физико-химические свойства ЛС (жирорастворимость, гидрофильность, pKa).

• Характеристики пациента: рН просвета ЖКТ;- скорость опорожнения желудка;- время прохождения содержимого по тонкой кишке; площадь абсорбирующей поверхности ЖКТ;- наличие заболеваний ЖКТ;- кровоток в брыжеечных сосудах;- активность ферментов.

• Присутствие в ЖКТ других веществ:- взаимодействие с другими ЛС, ионами;- взаимодействие с пищей.

• Фармакокинетические характеристики ЛС:- метаболизм в стенке кишки;- метаболизм под действием кишечной микрофлоры

На распределение лекарственных веществ влияют скорость кровотока, аффинность (способность к связыванию) к тканям, а также степень связывания веществ с белком.

На процессы выведения ЛС влияет функциональное состояние почек, печени, работа слюнных желез и т.д.