Побочное действие ненаркотических анальгетиков-нпвс

Побочное действие НПВС наблюдается у 25% больных, а в 5% слу­чаев представляет серьезную угрозу для жизни.

Наиболее частым осложнением противовоспалительной терапии является повреждение желудочно-кишечного тракта. НПВС вызывают анорексию, изжогу, тошноту, эпигастральную боль, диарею, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие). При эндоскопическом обследовании больных артритом, получающих НПВС, язвенные поражения встречаются в 2-2,5 раза чаще, чем у здо­ровых людей, примерно у 20-40% пациентов. Длительное бесконтроль­ное применение НПВС служит причиной 20-60% госпитализаций по поводу желудочных кровотечений и перфорации пептической язвы. Кис­лота ацетилсалициловая у 70% больных приводит к желудочно-кишечным кровотечениям. В суточной дозе 4-5 г она вызывает потерю 3-8 мл крови с калом ежедневно (в норме - 0,6 мл). 5-10% больных поги­бают от тяжелого кровотечения или перфоративной язвы.

Факторы риска эрозивно-язвенных поражений при лечении НПВС - пожилой возраст пациентов (частота госпитализации в 4 раза выше, чем у молодых людей), наличие язвенной болезни в анамнезе, забо­левания сердечно-сосудистой системы, низкая физическая активность, прием антикоагулянтов и глюкокортикоидов.

Механизм ульцерогенного эффекта НПВС обусловлен ингибированием ЦОГ-1 с уменьшением синтеза ПГ и простациклина, которые выполняют защитную гастроцитопротективную функцию. Снижение со­держания ПГ в слизистой оболочке желудка сопровождается ростом кислотности и переваривающей способности желудочного сока, нару­шением биоэнергетики, дефицитом цАМФ в эпителиальных клетках, ухудшением кровообращения и микроциркуляции, снижением регене­раторного потенциала, ингибированием секреции бикарбонатов и ней­тральных гликозаминогликанов желудочной слизи. При дефиците ПГ повышается проницаемость мембраны лизосом, накапливается лей-котриен В₄, вызывающий лейкоцитарную инфильтрацию язвенного де­фекта.

НПВС способствуют дезорганизации желудочного сурфактанта, на­рушают состав фосфолипидов, гликолипидов и гликопротеинов эпите­лиальных клеток, что снижает их устойчивость к агрессивному действию желудочного сока. Индометацин стимулирует карбоангидразный меха­низм секреции соляной кислоты, вызывает апоптоз эпителия.

Сильным ульцерогенным влиянием обладают кислота ацетилсалициловая (аспириновые язвы желудка), бутадион, индометацин, кетопрофен, пироксикам, кеторолак, сургам. Слабое повреждающее дей­ствие оказывают сулиндак, ортофен, ибупрофен, напроксен, флурбип-рофен. Наиболее безопасные препараты - избирательные ингибито­ры ЦОГ-2 мелоксикам, нимесулид (тормозит продукцию лейкотриена В₄}, набуметон, целекоксиб.

Для проявления ульцерогенного действия кислоты ацетилсалициловой большое значение имеет степень измельчения препарата. Пло­хо растворимые таблетки оказывают длительное прижигающее дей­ствие на слизистую оболочку желудка. Менее опасны растворимые "ши­пучие" таблетки, микрокапсулированные таблетки с медленным выс­вобождением и таблетки с кишечнорастворимым покрытием. Кислоту ацетилсалициловую и другие НПВС рекомендуют принимать в измель­ченном виде с водой.

Для коррекции ульцерогенного эффекта НПВС применяют антациды, сукральфат, омепразол, препараты ПГ (мизопростол). Выпускают­ся комбинированные препараты АСАМИ (кислота ацетилсалициловая + сукральфат) и АРТРОТЕК (ортофен + мизопростол).

Серьезное осложнение терапии НПВС - кровотечения, обуслов­ленные антиагрегантным и противосвертывающим действием. При приеме кислоты ацетилсалициловой, бутадиона, индометацина, сургама возможны носовые, легочные, желудочные, кишечные, маточные кровотечения. Менее опасны в этом плане производные фенилалкановых кислот, оксикамы. парацетамол и избирательные ингибиторы ЦОГ-2. Опасность геморрагии выше у больных гемофилией, геморра­гическим диатезом, авитаминозом К.

Гематологические нарушения аутоиммунной природы (лейкопения до агранулоцитоза, апластическая анемия, тромбоцитопения, панци-топения) возникают при терапии бутадионом и индометацином (1 слу­чай на 10 000-20 000). Агранулоцитоз появляется как острая реакция в начале лечения, апластическая анемия развивается исподволь, при продолжительной терапии у женщин пожилого возраста. Кислота аце­тилсалициловая при дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эрит­роцитах может вызывать гемолиз.

При терапии НПВС у 10-30% больных возникает бронхоспазм (аспириновая астма). Его частота возрастает при атопичебкой бронхи­альной астме и аллергическом фоне. Приступы удушья сочетаются с непереносимостью НПВС и полипозным риносинуситом. Пациенты с аспириновой астмой часто поступают в реанимационное отделение по поводу астматического статуса, остановки дыхания и шока. Патоге­нез аспириновой астмы связывают с шунтированием метаболизма арахидоновой кислоты в сторону большего образования лейкотриенов. НПВС, подавляя синтез ПГ в циклоксигеназном каскаде арахидоновой кислоты, способствуют переходу последней на липоксигеназный путь метаболизма. Как известно, под влиянием липоксигеназы арахидоно-вая кислота преобразуется в лейкотриены С₄, D₄ и Е₄ вызывающие бронхоспазм, избыточное выделение бронхиальной слизи, отек и кле­точную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов (рис. 28.1). Для лечения аспириновой астмы проводят десенсибилизацию кислотой аце-тилсалициловой в нарастающих дозах, назначают антагонисты рецеп­торов лейкотриенов - зафирлукаст (аколат), монтелукаст (сингуляр).

НПВС, подавляя синтез ПГЕ^ и простациклина, могут ухудшать по­чечный кровоток, фильтрацию, повышать секрецию вазопрессина (ан­тидиуретический гормон) и альдостерона. Нормально функционирую­щие почки справляются в недостатком ПГ. Нефротоксическое действие НПВС (бутадион, индометацин, напроксен, кеторолак, сургам, ибуп-рофен. кетопрофен. флурбипрофен) развивается при циррозе печени с асцитом, алкоголизме, заболеваниях почек, гипонатриемии и гипо-волемии (лечение мочегонными средствами), сердечной недостаточ­ности, артериальной гипертензии, у людей пожилого возраста. Наи­более частое нефротоксическое осложнение - задержка натрия и воды с развитием отеков и ростом АД. В тяжелых случаях присоединяется острая почечная недостаточность. У 1-2 больных из 10 000, принима­ющих НПВС, возникает интерстициальный нефрит. При длительном лечении индометацином, ибупрофеном и комбинированными препара­тами появляется опасность хронического поражения почек, получивше­го название анальгетическая нефропатия. Для этой патологии харак­терны прогрессирующее клиническое течение, двухсторонняя атрофия почек, некроз и кальцификация почечных сосочков, инфекции и опухоли мочевыводящих путей. Бутадион вследствие урикозурического действия вызывает кристаллизацию мочевой кислоты в почечных канальцах.

Гепатотоксичностью обладают парацетамол, кислота ацетилсали-циловая, бутадион, индометацин, кеторолак, сулиндак, ортофен, сур­гам. Парацетамол при участии цитохрома Р-450 преобразуется в сво­бодные радикалы, инициирующие в печени перекисное окисление ли-пидов с развитием центролобулярных некрозов.

Установлена связь между приемом кислоты ацетилсалициловой детьми с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа) и возникно­вением у них синдрома Рейе - острой энцефалопатии в сочетании с жировой дистрофией печени и других внутренних органов. Это осложнение впервые было описано в 1963 г. австралийским врачом Р.Рейе. Чаще страдают дети в возрасте от 4 до 16 лет. Известны редкие слу­чаи заболевания у взрослых. Частота синдрома Рейс в настоящее время | составляет 0,1 случай на 100 000 детей. Синдром Рейе появляется через 3-7 дней после начала вирусной инфекции. Его прогрессирова-ние может спонтанно останавливаться на любой стадии с выздоров­лением через 5-10 дней. однако без лечения в 30-70% случаев синд­ром Рейе заканчивается летальным исходом. В патогенезе основное значение имеет повреждение митохондрий печени под влиянием кислоты ацетилсалициловой и вирусных антигенов. Возникает дефицит карнитина с нарушением -окисления длинноцепочечных и среднецепочечных жирных кислот, ухудшается утилизация аммиака в составе мочевины. Жирные кислоты и аммиак оказывают токсическое действие, особенно страдает головной мозг. Следует избегать назначения к лоты ацетилсалициловой в качестве жаропонижающего средства детям до 12 лет при острых вирусных инфекциях.

Психические и неврологические расстройства наблюдаются в 1% случаев, чаще при лечении кислотой ацетилсалициловой, индомтацином и кеторолаком. Для "салицилизма" характерны головокружение, шум в ушах, снижение слуха и зрения, головная боль, частое дыхание, психоз, судороги, коллапс, дегидратация, дыхательный aлкалоз в сочетании с метаболическим ацидозом. Головокружение и глухота обусловлены ростом давления в лабиринте, повреждением клеток улитки и спазмом микрососудов внутреннего уха.

Индометацин вызывает головную боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания и мыслей, депрессию и судороги (эти ос­ложнения не характерны для терапии сулиндаком). Кеторолак вызыва­ет головную боль, головокружение, нервозность, бессонницу, эйфо­рию или депрессию, парестезию, миалгию. При лечении сургамом возможны шум в ушах и головокружение. Ибупрофен в больших дозах вызывает токсическую амблиолию.

Наконец, НПВС провоцируют у чувствительных пациентов фотодер­матоз и аллергические реакции в виде различных сыпей, отека Квин­ке, токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).

НПВС противопоказаны при язвенной болезни, бронхиальной аст­ме, наклонности к кровотечению, аллергии, беременности (опасность раннего закрытия артериального протока, хромосомных аберраций и кровотечения у плода). Во время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Кроме того, индометацин не применяют при эпилепсии, болезни Паркинсона, психических расстройствах; индометацин и бутадион -при нарушении кроветворения, сердечной недостаточности, заболе­ваниях печени и почек; ибупрофен - при патологии зрительного нерва; ортофен, напроксен, парацетамол и кеторолак - при печеночной и почечной недостаточности.

Применение амидопирина запрещено в связи с опасностью появ­ления канцерогенных продуктов при взаимодействии с нитрозаминами кишечника.