- •Лекция 36 сердечные гликозиды (фармакодинамика и фармакокинетика)
- •Влияние сердечных гликозидов на электролитный обмен миокарда
- •Влияние сердечных гликозидов на энергетический обмен миокарда
- •Сердечные гликозиды (применение и токсикология). Нестероидные кардиотонические средства применение и токсикология сердечных гликозидов
Лекция 36 сердечные гликозиды (фармакодинамика и фармакокинетика)
Сердечные гликозиды (греч. glykys - сладкий) - безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности.
Термином "сердечная недостаточность" обозначают группу различных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Самая распространенная форма - сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают артериальная вазоконстрик-ция и гипертрофия миокарда.
Сердечной недостаточностью страдают 0,5-2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста. Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тысяч населения, летальность - от 15 до 50% в зависимости от тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7 года у мужчин и 3,2 года у женщин.
Природные источники сердечных гликозидов - наперстянка пурпуровая (Западная Европа), наперстянка крупноцветная (Европейская часть России, Северный Кавказ, Урал), наперстянка шерстистая (Балканский полуостров, Молдавия, Приднестровье), желтушник раскидистый (Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвет весенний (средняя полоса и юг Европейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыш майский (Европейская часть России. Кавказ), строфант Комбе (древовидная лиана Восточной Африки), морской лук (Средиземноморье).
Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вследствие его раздражающих свойств как рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.
Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII века. В 1785 г. вышла в свет монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741-1799 гг.) "Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторонах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний". Уитеринг провел анализ историй болезни 163 пациентов. Все они страдали "водянкой" и получали с лечебной целью порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой. Уитеринг впервые описал правила сбора растений и приготовления лекарственных форм; указал дозу порошка листьев наперстянки (0.12-0,36 г 2 раза в день) и схему применения ("назначать до появления признаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время"). В книге также перечислены симптомы интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необходимости индивидуального лечения. Уитеринг установил, что наперстянка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при "водянке" является вторичным. Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг почерпнул из списка трав, которые применяла знахарка графства Шропшир. В 1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки дигитоксин.
В России изучение наперстянки как сердечного средства начато в 1785 г. хирургом С.А. Рейхом.
Освоение географических ареалов растительного мира способствовало открытию новых гликозидсодержащих растений. В 1865 г. Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Кирк обратил внимание на изменение работы своего сердца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта.
В этом же году профессор Петербургской военно-медицинской академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя - олеандра. В 1885-1890 гг. английский ученый Томас Фрезер выделил строфантин.
В конце XIX века крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов стала клиника С.П. Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглавлял И.П. Павлов. Ученики С.П. Боткина и И.П. Павлова установили благоприятное влияние на кровообращение горицвета (Н.А. Бубнов), морозника (Н.Я. Чистович), кендыря (Д.А. Соколов).
В 1896 г. основатель кафедры фармакологии Томского университета П. В. Буржинский открыл, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э.А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам наперстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.
В 20-е годы XX века Н.В. Вершинин предложил заменить западноевропейскую наперстянку пурпуровую отечественной наперстянкой крупноцветной, во время Великой Отечественной войны Н.В. Вершинин, Е.М. Думенова, Д.Д. Яблоков ввели в медицинскую практику препараты желтушника, оказывающие подобно строфантину лечебный эффект при острых расстройствах сердечной деятельности.
В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется 1 молекула глюкозы, при этом образуются вторичные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют первичные и вторичные сердечные гликозиды.
Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей - сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью.
Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе, -D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, - D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянки шерстистой и олеандра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.
Агликоны являются носителями биологической активности, но также влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергид-рофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце повышают кардиотоническое действие.
Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положении C17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным лак-тоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, включающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадие-нолидов. Карденолидами являются большинство сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных желез жаб (Bufo). Животные в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников.
Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде.
ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ
Влияние сердечных гликозидов на сердце
Сердечные гликозиды оказывают положительные инотропный, тонотропный. отрицательные хронотропный и дромотропный эффекты.
Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие
Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. /s, род. падеж 'inos - волокно, мускул; tropos - направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здорового сердца.
У здоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличением сократительной функции миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови снижается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоление повышенного сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.
При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая увеличенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокращений, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротивления. В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.
Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления крови в полости желудочков) сдвигается вверх и влево. Таким образом, при лечении сердечной недостаточности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличением сократимости миокарда. Это имеет большое терапевтическое значение, так как при выраженной дилатации левого желудочка (конечный диастолический объем более 260 мл) или повышении конечного диастолического давления в его полости более 18-20 мм рт.ст. механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее наполнение желудочков кровью вызывает падение сердечного выброса, митральную регургитацию и рост потребности сердца в кислороде.
Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, изменяя обмен электролитов и биоэнергетику сократительного миокарда. Они усиливают сокращения изолированных папиллярных мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не развились проводящая система и нервный аппарат.