Влияние сердечных гликозидов на энергетический обмен миокарда

Сердечные гликозиды не повышают кислородный запрос миокар­да на единицу выполняемой работы. Коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. Этот благоприятный эффект на мета­болизм обусловлен улучшением утилизации молочной кислоты, глюко­зы, жирных кислот, повышением сопряженности окисления и фосфорилирования, синтеза макроэргов и гликогена. Сердечные гликозиды сни­жают кислородный запрос сердца, уменьшая тахикардию и прекращая растяжение стенки левого желудочка остаточным объемом крови.

Положительное тонотропное действие

Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудоч­ков при сердечной недостаточности. При их применении утрачивается значение тоногенной дилатации в обеспечении адекватного сердечно­го выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде.

Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие

Сердечные гликозиды в терапевтических дозах нормализуют час­тоту сердечных сокращений, устраняя тахикардию.

При сердечной недостаточности тахикардия является вторым после тоно­генной дилатации адаптационным механизмом, направленным на поддержание минутного сердечного выброса. Однако укорочение диастолы при тахикардии ухудшает кровоснабжение сердца и истощает его энергетические ресурсы.

Тахикардия у больных сердечной недостаточностью развивается на фоне снижения парасимпатического тонуса и роста симпатического тонуса. Низкий сердечный выброс сопровождается ослаблением артериального барорефлекса (барорецепторы аорты и каротидного синуса поддерживают нормальный тонус блуждающего нерва и тормозят симпатическую активность).

Симпатическую активацию вызывает также раздражение барорецепторов пра­вого предсердия и вен застойным объемом крови (рефлекс Бейнбриджа). В крови больных сердечной недостаточностью повышаются содержание норадреналина, вазопрессина (антидиуретический гормон), ангиотензина II и активность ренина.

Кардиотонический эффект сердечных гликозидов, создавая мощ­ную пульсовую волну крови в период систолы левого желудочка, уси­ливает артериальный барорефлекс. Кроме того, сердечные гликози­ды сенситизируют барорецепторный механизм в каротидном синусе (в афферентных волокнах, идущих от барорецепторов в продолгова­тый мозг, учащается спонтанная импульсация). Импульсы от артери­альных барорецепторов повышают тонус блуждающего нерва, что по­давляет избыточную симпатическую активность. Сердечные гликози­ды увеличивают также освобождение ацетилхолина из холинергических окончаний в сердце; устраняют рефлекс Бейнбриджа. повышая возврат венозной крови в сердце.

Сердечные гликозиды в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковым кардиотоническим влиянием, но отличаются по способ­ности оказывать отрицательное хронотропное действие. Наибольшее снижение частоты сердечных сокращений наступает при приеме гликозидов наперстянки - дигитоксина, дигоксина и целанида.

При тахикардии на фоне тампонады сердца и перикардита, когда отсутствует декомпенсация миокарда, сердечные гликозиды не нор­мализуют частоту сердечных сокращений.

Отрицательное дромотропное действие

Сердечные гликозиды замедляют проведение возбуждения по про­водящей системе сердца, особенно в атриовентрикулярном узле, так как повышают влияние блуждающего нерва на сердце и прямо удлиня­ют рефракторный период атриовентрикулярного узла. Напротив, сер­дечные гликозиды укорачивают рефракторный период предсердий и волокон Пуркинье в желудочках.

Сердечные гликозиды применяют при желудочковой тахикардии у пациентов с трепетанием и мерцанием предсердий.

Влияние сердечных гликозидов на гемодинамику

Сердечные гликозиды оказывают благоприятное влияние на гемо­динамику у больных сердечной недостаточностью:

• Увеличивают минутный объем крови за счет усиления сердечных со­кращений, несмотря на ликвидацию тахикардии;

• Нормализуют АД;

• Вызывают разгрузку венозной части большого круга кровообраще­ния, снижают венозное давление;

• Уменьшают остаточный объем крови, ее диастолическое давление в желудочках, напряжение стенки желудочков и потребность миокарда в кислороде, улучшают субэндокардиальный кровоток;

• Снижают давление крови в сосудах малого круга кровообращения, что уменьшает риск отека легких, улучшает газообмен и насыще­ние крови кислородом (исчезают цианоз, одышка, гипоксия тка­ней. метаболический ацидоз);

• Повышают скорость кровотока, улучшают реологические свойства крови.

Мочегонное действие сердечных гликозидов

Сердечные гликозиды уменьшают объем циркулирующей крови и ликвидируют отеки у больных сердечной недостаточностью, повышая кровоток в почках и фильтрацию первичной мочи. Они также подавля­ют секрецию альдостерона и вазопрессина, вследствие чего ослабляют реабсорбцию ионов натрия и воды, сохраняют в организме ионы калия.

Мочегонное действие сердечных гликозидов отсутствует при оте­ках, не связанных с сердечной недостаточностью.

ФАРМАКОКИНЕТИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Фармакокинетика сердечных гликозидов зависит от их физико-хи­мических свойств. Неполярные сердечные гликозиды хорошо раство­ряются в липидах и легко преодолевают клеточные мембраны, поляр­ные вещества растворимы в воде и имеют низкую способность к про­никновению через мембраны.

Сердечные гликозиды накапливаются в скелетной мускулатуре, в миокард поступает не более 1% введенной дозы. У истощенных боль­ных с плохо развитой мускулатурой и у детей концентрация сердечных гликозидов в крови повышается.

В крови сердечные гликозиды депонированы в связи с белками. При тиреотоксикозе связывание сердечных гликозидов возрастает, напротив, при гипотиреозе оно снижается. Соответственно концент­рация свободной фракции в крови людей, страдающих патологией щи­товидной железы, ниже или выше. чем у здоровых лиц. Дигоксин про­никает через плаценту.

Элиминация сердечных гликозидов происходит путем биотрансфор­мации и экскреции неизмененных веществ или их метаболитов с мо­чой или желчью.

По фармакокинетическим параметрам сердечные гликозиды мож­но разделить на 3 группы.

Неполярные липофильные сердечные гликозиды

Дигитоксин содержит только одну гидроксильную группу в стероидном ядре.

При приеме внутрь в кровь всасывается 95-97% дозы дигитоксина. С белками прочно связано 95-97% молекул, поэтому проникнове­ние в миокард происходит медленно. Низкое содержание белков в крови детей и больных гепатитом или нефрозом уменьшает связан­ную фракцию дигитоксина, что сказывается на эффективности и эли­минации. Снижение доли связанной фракции всего на 1% увеличивает активную свободную фракцию почти вдвое.

Дигитоксин полностью реабсорбируется в почечных канальцах, под­вергается энтерогепатической циркуляции, обладает выраженной спо­собностью к материальной кумуляции. Коэффициент элиминации (часть дозы, элиминируемая за сутки) составляет всего 7%. Для удаления из организма дигитоксин окисляется в печени в более полярный дигоксин.

Лекарственный препарат ДИГИТОКСИН (КАРДИГИН, КРИСТОДИГИН) назначают внутрь. Его кардиотонический эффект наступает че­рез 1.5-2 часа, однократно введенная доза покидает организм только спустя 14-21 день.

Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности

Дигоксин содержит два гидроксила в стероидном ядре.

Биодоступность дигоксина составляет 70-80%, с белками плазмы связано 20-40% молекул, проникновение в миокард более быстрое, чем у дигитоксина.

У 10% людей в кишечнике присутствуют бактерии Eubacterium lentum, превращающие дигоксин в неактивное соединение. Это может стать причиной толерантности.

Дигоксин выводится с мочой в неизмененном виде, умеренно ку-мулирует. коэффициент его элиминации равен 20%.

Лекарственные препараты ДИГОКСИН (ЛАНИКОР, НОВОДИГАЛ) и ЦЕЛАНИД (ИЗОЛАНИД; первичный гликозид наперстянки шерстис­той - ланатозид С) принимают внутрь (начало действия - через 40-60 минут) и вводят в вену (начало действия - через 10-20 минут). Полная терапевтическая доза элиминируется в течение 5-7 дней.

Дигоксин является наиболее широко применяемым препаратом сердечных гликозидов благодаря "удобной" фармакокинетике и дос­тупной методике определения концентрации в крови. Целанид обла­дает меньшей биодоступностью (40-60%), слабым кардиотоническим эффектом и реже используется в медицинской практике.

Полярные водорастворимые сердечные гликозиды

Строфантин и конваллятоксин содержат 4-5 гидроксилов в агликоне. При приеме внутрь они практически не всасываются (биодос­тупность - 3-8%). В крови незначительно связываются с белками. Быстро проникают в миокард. Выводятся в неизмененном виде с мо­чой и желчью, слабо кумулируют. Коэффициент элиминации строфантина и конваллятоксина - 40%.

Лекарственные препараты СТРОФАНТИН и КОРГЛИКОН (смесь гликозидов ландыша конваллязида и конваллятоксина) вводят в вену. Их кардиотоническое действие возникает через 3-10 минут. Полная терапевтическая доза элиминируется в течение 2-3 дней.

К полярным сердечным гликозидам относят также гликозиды мор­ского лука. В медицинской практике используют средство для приема внутрь МЕПРОСЦИЛЛАРИН (КЛИФТ).

Параметры фармакокинетики, начало и продолжительность дей­ствия сердечных гликозидов приведены в таблицах 36.1 и 36.2.