1. Производные фенотиазина

В структуре фенотиазина между боковыми бензольными кольцами находит­ся среднее кольцо с атомами серы и азота. К азоту гетероцикла присоединена боковая цепь, в значительной степени определяющая характер психотропного влияния. Нейролептики с аминоалкильной цепью или цепью с пиперидиновым радикалом обладают преимущественно психоседативными свойствами. Препа­раты с пиперазиновым гетероциклом в боковой цепи оказывают сильное антипсихотическое действие. В положении 2фенотиазина водород замещен на га­логен или другой радикал.

2. Производные тиоксантена

Тиоксантен отличается от фенотиазина присутствием углерода вместо азо­та в центральной части трициклического ядра. Этот углерод соединен двойной связью с аминоалкильной боковой цепью.

3. Производные бутирофенона

Бутирофеноном называют производное масляной кислоты, в котором ОН-группа карбоксила замещена на фенил. Присоединение остатка бутирофенона к азоту пиперидинового ядра или родственных гетероциклов и введение атома хлора или фтора в пара-положение фенильного кольца создают активные ней-ролептики.

4. Производные 1,4-бензодиазепина

5. Производные замещенного бензамида

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Нейролептики блокируют D-рецепторыдофамина и-адреноре-цепторы, некоторые препараты этой группы являются также антагони­стами М-холинорецепторов, Н₁-рецепторов гистамина и 5-НТ₂-рецепторов серотонина, активируют 5НТ₁-рецепторы.

Антипсихотическое действие

Нейролептики ослабляют как психопродуктивную, так и отрицатель­ную, дефицитарную симптоматику психозов. При лечении нейролептиками уменьшаются галлюцинации, бредовые идеи, трудности в про­граммировании адекватного поведения, страх, агрессивность, мания, стереотипия (непроизвольное повторение однообразных, бесцельных, лишенных выразительности движений). Нейролептики с активирующим эффектом оказывают антидепрессивное влияние, улучшают познава­тельную деятельность, ликвидируют аутизм (погружение в мир личных переживаний с активным отстранением от внешнего мира) и кататонию (длительное сохранение больным неудобной позы).

Для организации психической деятельности большое значение имеют дофаминергические синапсы головного мозга. Функционирует несколько дофаминергических проводящих путей:

• Нигростриатная система -аксоны нейронов черной субстанции сред­него мозга, образующие синапсы в полосатом теле; содержит 80% дофамина, регулирует поступление информации в кору больших полушарий и моторику;

• Мезолимбическая система -путь от среднего мозга к лимбической системе, регулирует эмоционально-мотивационное реагирование;

• Мезокортикальная система -проекция от среднего мозга к коре лобной доли, участвует в формированиии адекватного поведения, индивидуальных поведенческих программ и плана действий;

• Тубероинфундибулярная система -проекция от гипоталамуса к ги­пофизу, контролирует секрецию пролактина и гормона роста. Рецепторы дофамина находятся также в триггерной зоне рвотного центра, их возбуждение вызывает рвоту.

Психозы возникают при нарушении деятельности нигростриатной, мезолимбической и мезокортикальной систем. В дофаминергических синапсах увеличивается выброс дофамина пресинаптическими окон­чаниями, снижаются его нейрональный захват и активность дофамин--гидроксилазы (окисляет дофамин в норадреналин). Гиперфункция дофаминергических синапсов хвостатого ядра нарушает селекцию ин­формации, направляемой в кору (в норме ростральные ядра этого базального ганглия пропускают в кору только существенную информа­цию и угашают помехообразную). Происходит затопление сознания второстепенной информацией с расстройством адекватного реагиро­вания, внимания и восприятия. Накопление дофамина в вентральных ядрах хвостатого ядра приводит к двигательным автоматизмам. Повы­шенная возбудимость дофаминергических синапсов лимбической си­стемы проявляется неадекватным реагированием.

Нейролептики имеют сходство рентгено-кристаллографической структуры с дофамином и по конкурентному принципу блокируют ре­цепторы дофамина, преимущественно D₂-рецепторы(для клиническо­го улучшения необходима блокада примерно 70%рецепторов). Про­изводные тиоксантена наряду с D^-рецепторамиблокируютD₁-рецеп­торы.

Как известно, D₁-рецепторынигростриатной системы активируют аденилатциклазу, что повышает продукцию цАМФ. D₂-рецепторы,ингибируя аденилатциклазу, тормозят синтез цАМФ; увеличивают выход ионов калия из нейронов и снижают проницаемость кальциевых кана­лов. Эти рецепторы сосредоточены в нигростриатной, мезолимбичес­кой областях, гипоталамусе, передней доле гипофиза и триггерной зоне рвотного центра.D₃ и D₄-рецепторы имеют пресинаптическую локализацию в различных отделах головного мозга.

Блокада нейролептиками перевозбужденных рецепторов дофами­на восстанавливает способность хвостатого ядра угашать помехооб­разную информацию и регулировать произвольные движения, подав­ляет повышенную активность лимбической системы.

Антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено также вза­имодействием с рецепторами серотонина. Блокада 5НТ_2А-рецепто-ров коры больших полушарий ослабляет отрицательную симптомати­ку психозов, агрессивность, депрессию, улучшает познавательные функции и медленноволновой сон. Блокада5-HТ_2С-рецептороввызы­вает противотревожный эффект, повышает аппетит. Активация5-НТ₁-рецепторов усиливает антипсихотическое действие, уменьшает отри­цательную симптоматику, депрессивные и экстрапирамидные рас­стройства.

Психоседативное действие

Нейролептики купируют психомоторное возбуждение и могут вы­зывать нейролептический синдром. Эти эффекты обусловлены блока­дой -адренорецепторов ретикулярной формации среднего мозга и рецепторов дофамина в лимбической системе. Некоторые препараты подавляют ретикулярную формацию как антагонисты М-холинорецеп-торов и Н₁-рецепторов гистамина.

Влияние на вегетативные функции

Гипотермическое действие

Нейролептики снижают температуру тела при лихорадке и вызыва­ют гипотермию у здоровых людей. Они угнетают тепловой центр гипо­таламуса, блокируя его -адренорецепторы и рецепторы серотонина. Расширяют сосуды кожи как антагонисты-адренорецепторов. Уп­равляемую гипотермию, вызываемую нейролептиками, используют в анестезиологии для повышения устойчивости тканей к гипоксии при операциях с экстракорпоральным кровообращением. Нейролептики показаны для лечения лихорадки у детей при неэффективности жаро­понижающих средств.

Противорвотное действие

Нейролептики, блокируя D₂-рецепторы дофамина в триггерной зоне рвотного центра, устраняют рвоту при острых отравлениях, перитоните, лучевой болезни, злокачественных опухолях, их лучевой терапии и хи­миотерапии. Являются антагонистами дофаминомиметика апоморфи-на. Антипсихотические Нейролептики -производные фенотиазина и бутирофенона купируют также рвоту вестибулярного происхождения.

Применение нейролептиков опасно при токсикозе беременности вследствие тератогенного эффекта. Нейролептики подавляют упор­ную патологическую икоту, например, при опухоли спинного мозга.

Другие вегетотропные эффекты характерны только для отдельных препаратов группы нейролептиков.

Ортостатическая гипотензия

Психоседативные Нейролептики, блокируя а-адренорецепторы со­судов, снижают АД по ортостатическому типу. Через несколько недель терапии наступает толерантность к гипотензивному эффекту. В боль­ших дозах Нейролептики угнетают сосудодвигательный центр продол­говатого мозга и гипоталамуса.

Изменение секреции гормонов

Антагонисты D₂-рецепторовповышают секрецию пролактина, что создает опасность гинекомастии. рака молочных желез, импотенции. бесплодия. После прекращения нейролептической терапии выделе­ние пролактина возвращается к норме.

Нейролептики снижают секрецию гормона роста, гонадотропных гормонов гипофиза, эстрогенов и прогестерона. Аминазин подавляет выделение кортикотропин-рилизинг-гормона при стрессе, инсулина у больных сахарным диабетом, в большой дозе стимулирует секрецию вазопрессина (антидиуретический гормон).

Блокада М-холинорецепторов

Нейролептики могут вызывать эффекты блокады периферических М-холинорецепторов -расширение зрачков, угнетение аккомодации, сухость во рту, снижение секреции желудочного сока. расслабление гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря. Аминазин вызы­вает миоз как сильный-адреноблокатор.

Влияние на моторику

При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, ослабляя активирующее вли­яние ретикулярной формации на спинной мозг.

Влияние нейролептиков на судорожный процесс сложное и нео­днозначное. Они могут как купировать судороги и потенцировать дей­ствие противосудорожных средств, так и увеличивать готовность к су­дорогам и облегчать их развязывание. Судорожный эффект постоян­но проявляется у больных эпилепсией. Наибольшая опасность судо­рог возникает при назначении производных фенотиазина с аминоалькильным радикалом и нейролептика бензодиазепинового ряда клоза-пина. Судорожное влияние менее характерно для производных фено­тиазина с пиперидиновым и пиперазиновым гетероциклами. Препа­раты группы бутирофенона оказывают вариабельное и непредсказуе­мое влияние на судорожный процесс.

При систематическом применении нейролептики вызывают серь­езные расстройства в двигательной сфере. Наиболее тяжелые невро­логические осложнения наблюдаются при длительном назначении силь­ных антипсихотических средств. Менее опасны тиоридазин. перициа-зин. производные тиоксантена и атипичные нейролептики. Влияние нейролептиков на моторику рассмотрено в таблице 29.2.Самое час­тое осложнение -паркинсонизм (у 20-30%больных).

В спектре побочных эффектов нейролептиков -нейролептический синдром, депрессия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, арит­мия, повышение секреции пролактина, блокада М-холинорецепторов, лейкопения до агранулоцитоза, анемия, тромбоцитопения, фотосенсибилизация, аллергические реакции. Аминазин может вызывать по­мутнение роговицы и хрусталика, холестатическую желтуху аллерги­ческой природы, оказывает сильное местное раздражающее действие. Нейролептики хорошо всасываются из кишечника (биодоступность 60-80%),значительно связываются с белками крови (85-99%),про­никают через гематоэнцефалический барьер. В печени нейролептики окисляются системой цитохрома Р-450 в неактивные метаболиты, ко­торые элиминируются с мочой и меньшей степени -с желчью. Период полуэлиминации нейролептиков колеблется от 3до 50часов. Созда­ны лекарственные формы нейролептиков с пролонгированным эффек­том -фторфеназина деканоат (модитен депо), галоперидола деканоат.

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ НЕЙРОЛЕПТИКОВ

Психоседативные нейролептики-адреноблокаторы

Психоседативные нейролептики назначают в острой фазе психи­ческих расстройств, когда необходимо быстро купировать галлюцина-торно-бредовое или маниакальное возбуждение. Эта группа включает средства различного химического строения.