3. Классификация опухолей. Отличия злокачественных и доброкачественных

опухолей. Свойства опухолевых клеток in vitro.

Опухоль - это патологическое разрастание клеток, характеризующееся их бесконтрольным делением и рядом других биологических особенностей, называемых анаплазиями (атипизмами). Под анаплазией понимают изменение структуры и биологических свойств опухолей, делающих их похожими на недифференцированные ткани. Этот термин введен ввиду формального сходства опухолевых клеток с эмбриональными (интенсивное размножение, усиленный анаэробный гликолиз). Опухолевые клетки принципиально отличаются от эмбриональных. Они не созревают, способны к миграции и инвазивному росту в окружающие ткани с разрушением их. Для обозначения любой опухоли используется чаще всего один из латино - греческих терминов: tumor, blastoma, neoplasma, oncos. Для обозначения злокачественных опухолей к одному из перечисленных терминов добавляют слово malignus. Злокачественные опухоли из эпителиальных тканей обозначаются термином рак (cancer, carcinoma); из соединительной ткани – саркома (sarcos, греч. - мясо)

Выделяют два вида опухолей: 1. Доброкачественные. 2. Злокачественные.

Отличия злокачественных и доброкачественных опухолей:

1. Доброкачественные опухоли состоят из хорошо дифференцированных клеток. Эти опухоли сохраняют типичную структуру ткани, из которой произошли. Злокачественные опухоли характеризуются потерей дифференцировки клеток, упрощением и атипизмом их строения.

2. Доброкачественные опухоли часто растут медленно, их рост может остановиться, а иногда наблюдается и обратное развитие (регрессия). Для злокачественных опухолей, как правило, характерен быстрый рост, который спонтанно не останавливается.

3. Доброкачественные опухоли имеют капсулу и растут экспансивно, т.е. не прорастают в окружающие здоровые ткани, а раздвигают их. Рост злокачественных опухолей является инвазивным (инфильтративным). Они не имеют капсулы и прорастают в окружающие ткани.

4. Доброкачественные опухоли не метастазируют, а злокачественные дают метастазы.

5. Доброкачественные опухоли хорошо поддаются хирургическому лечению, летальных исходов, как правило, не бывает. Злокачественные опухоли без лечения приводят к смерти.

6. Для злокачественных опухолей характерно рецидивирование.

7. Биологической особенностью злокачественных опухолей является кахексия. Все разновидности атипизма можно разделить на два вида: характерные для добро- и злокачественных опухолей и характерные только для злокачественных опухолей. Биологические особенности, характерные для злокачественных и доброкачественных опухолей:

1. Атипизм размножения - бесконтрольное деление клеток, которое включает: а) нерегулиремое размножение клеток и б) утрату верхнего «лимита» числа делений клетки (так называемого лимита Хайфлика). Т. о., опухолевые клетки приобретают способность к бесконечному делению. Это в свою очередь ведет к их иммортализации - «бессмертию» данного вида клеток (но не индивидуального бессмертия отдельной клетки).

2. Атипизм дифференцировки (полное или частичное ингибирование созревания).

3. Метаболический и энергетический атипизмы включают:

а) интенсивный синтез онкобелков. Эти белки обуславливают появление у клеток облигатных биологических особенностей: бесконтрольное деление, утрата лимита деления, иммортализация. Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами и в следовом количестве их неактивными предшественниками - протоонкогенами. Активные онкогены выявляются только в опухолевых клетках, протоонкогены - во всех нормальных клетках;

б) уменьшение синтеза и содержания гистонов (белков супрессоров синтеза ДНК); в) образование эмбриональных белков, например, а-фетопротеина. г) изменение способа ресинтеза АТФ за счет усиления гликолиза. Усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии; д) феномен субстратных «ловушек» заключается в усиленном захвате и использовании для энергообразования глюкозы, для построения цитоплазмы аминокислот, мембран клеток холестерина, для защиты от свободных радикалов и стабилизации мембран клеток а-токоферола; е) снижение содержания в клетках опухолей циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), оказывающего тормозящее влияние на их деление и увеличение циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), стимулирующего пролиферацию клеток.

4. Физико-химический атипизм проявляется увеличением содержания в опухолевых клетках воды, ионов калия и уменьшением в них кальция и магния.

5. Функциональный атипизм проявляется нарушением функций клеток.

6. Антигенный атипизм состоит в разнонаправленном изменении антигенного состава опухолевых клеток - антигенном упрощении или появлением новых антигенов.

7. Морфологический атипизм делят на тканевой и клеточный. Тканевой атипизм сам по себе, без клеточного атипизма, характерен для доброкачественных опухолей.

Заключается он в нарушении нормального соотношения тканевых структур. Клеточный атипизм в выраженной степени характерен для злокачественных опухолей и проявляется полиморфизмом формы и размера клеток, ядер и субклеточных структур.

8. Атипизм взаимодействия клеток опухоли с организмом заключается в том, что в отличие от нормальных клеток и тканей опухоли не вносят «полезного вклада» в целостную жизнедеятельность организма, а, напротив, часто нарушают ее. Примером может служить иммунодепрессия, а также оказание опухолью стрессового влияния, которое еще больше усиливает иммунодепрессию.

Биологические особенности, характерные для злокачественных опухолей:

1) Инфильтративный рост.2) Метастазирование.

3) Рецидивирование.

4) Кахексия.

Свойства опухолевых клеток in vitro:

1. Отсутствие контактного торможения. Нормальные клетки в культуре делятся до тех пор, пока не образуется монослой, покрывающий дно сосуда. При этом деление прекращается (контактное торможение). Опухолевые клетки размножаются все время, образуя многослойную структуру (контактное торможение отсутствует).

2. Способность к делению без прикрепления к какой-либо поверхности. Опухолевые клетки, в отличие от нормальных, могут делиться, плавая в жидкости и сохраняя сферическую форму.

3. Для роста опухолевых клеток не обязательно наличие в среде сыворотки крови.

4. Иммортилизация (бессмертие) – отсутствие предела клеточного деления.

4. Многостадийность канцерогенеза. Особенности патогенеза стадий опухолевого процесса. Канцерогенез – длительный многостадийный процесс накопления генетических повреждений клетки. В канцерогенезе различают три стадии.

I. Инициация опухолевого роста. В этой стадии нормальная клетка приобретает нестабильность генома и способность к безудержному и бесконтрольному делению, однако остается под контролем тканевой и межклеточной регуляции роста.

Предполагаемые механизмы: а) онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, генерирующие сигналы к делению клеток; б) онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста; в) онкобелки действуют как факторы роста.

II. Промоция происходит при участии дополнительных коканцерогенных факторов. Главным в патогенезе этой стадии является реализация приобретенной способности клетки к безудержному и бесконтрольному размножению с образованием первичного опухолевого узла. Предполагаемые механизмы: амплификация онкогенов, активация новых протоонкогенов, дополнительные генные и хромосомные аберрации; включение промотора.

III. Дальнейший рост и прогрессия опухоли. Прогрессия - нарастание различных признаков злокачественности независимо друг от друга. Предполагаемые механизмы те же, что и в 2-ой стадии. Однако наличие причины опухолей и даже включение механизмов канцерогенеза сами по себе еще недостаточны для возникновения и развития опухолей. Для этого необходимо снижение антибластомной (противоопухолевой резистентности). Без этого условия, как правило, невозможно развитие опухоли.

Под противоопухолевой резистентностью понимают устойчивость организма к возникновению и развитию опухолей.

5. Понятие о протоонкогенах, онокогенах, онкобелках. Роль онкобелков в инициации опухолевого роста. Главными мишенями генетических поломок ДНК клетки являются: 1) два класса регуляторных генов – инициирующих клеточное деление протоонкогенов и ингибирющих клеточное деление – супрессорных генов (антионкогены);

2) гены, контролирующие апоптоз;3) гены, регулирующие репарацию ДНК. Протоонкогены в нормальной клетке выполняют функцию акцельраторов клеточного деления, участвуя в переносе митогенного сигнала ростового фактора от клеточных рецепторов к ядру. Число протонкогенов составляет несколько десятков и постоянно растет по мере изучения механизмов клеточного деления. Протоонкогены кодируют синтез Ras-белков, MAP-киназ (ERK1, ERK2), белков, активирующих транскрипцию (c-Jun, c-Fos, v-Jun, v-Fos), белков, «движущих» клеточный цикл (циклин-зависимые серин/треониновые протеинкиназы (Cdk) и сами циклины (G1-,S-, G2 – циклины).

Под влиянием различных канцерогенных факторов: химических, физических и онковирусов, вследствие мутаций протоонкогены приобретают доминантный признак и превращаются в онкогены, кодирующие синтез онкобелков. Онкобелки активируют внутриклеточные сигнальные пути деления клеток без внешнего митогенного стимула. С помощью онкобелков опухолевая генетическая программа превращается в опухолевые признаки.

Полагают, что возможны четыре основных механизма активации протонкогенов:

1. Включение (вставка) промотора. Промотор - это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию гена, в том числе и онкогена. Условием, необходимым для проявления активирующего промотора, является его расположение рядом с протоонкогеном. Роль промоторов для протоонкогена могут играть ДНК-копии определенных участков онковирусов, а также мобильные генетические структуры (так называемые «прыгающие» гены), представляющие собой сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток.

2. Амплификация. Под этим понимают увеличение числа протонкогенов, обладающих в норме небольшой следовой активностью; в результате этого общая активность протонкогенов значительно возрастает, что и может вести к опухолевой трансформации клетки.

3. Транслокация протонкогенов. Необходимым условием для этого является перемещение протонкогена в локус с функционирующим промотором.

4. Мутация протоонкогенов. Подтверждением роли мутаций в активации протонкогена являются опыты, в которых показано, что для опухолевой трансформации клетки достаточно введения в ее геном одной копии клеточного онкогена. Экспрессия активных клеточных онкогенов вызывает увеличение синтеза онкобелков или синтез структурно измененных онкобелков. Онкобелки и их роль в опухолевой трансформации клеток

Онкобелки - опухолевые (раковые) белки. Синтез их в больших количествах (или малых, но с измененной структурой) программируется активными клеточными онкогенами. С их помощью опухолевая генетическая программа превращается в опухолевые признаки и их совокупности, проявляющиеся атипизмами. В следовых количествах онкобелки образуются в нормальных клетках по коду протонкогенов. Онкобелки в нормальных клетках предположительно функционируют как регуляторы чувствительности их рецепторов к факторам роста или как синергисты последних. Общее количество онкобелков - более 20.