IV. Текст лекции:

Диффузный токсический зоб - генетически обусловленное аутоиммунное заболевание щитовидной железы, характеризующееся ее диффузным увеличением и гиперфункцией, а также токсическими изменениями органов и систем вследствие гиперпродукции тиреоидных гормонов.

Впервые упоминает об этом заболевании Ивес (1722 г.). Более подробно оно описано английским врачом Перри (1786г.), который к 1825 г. опубликовал 8 случаев «увеличения щитовидной железы с увеличением сердца и сердцебиениями». В описании же первого из этих случаев (1786 г.) он отмечает и пучеглазие: «Глаза были выпячены из своих орбит и лицо выражало беспокойство и тревогу». В 1802 г. это заболевание описывает итальянский врач Флаяни, в 1835 г. - ирландский врач Гревс. В 1840 г. немецкий врач Базедов сообщает о 4 случаях заболевания и дает его классическую характеристику, выделяя как характерные симптомы пучеглазие, зоб и сердцебиение (так называемая мерзебурская триада).

На роль психической травмы в развитии ДТЗ впервые указал С.П.Боткин (в 1884 г.), а в 1986 г. Мебиус объяснил возникновение этого заболевания усиленной функцией щитовидной железы. В соответствии со старыми классификациями его называли по-разному (экзофтальмический зоб, экзофтальмическая кахексия, гипертиреоз, гипертиреоидизм); в настоящее время в отдельных странах носит разные названия: базедова болезнь, болезнь Гревса, чаще - диффузный токсический зоб, тиреотоксикоз. Наиболее полно отражает патофизиологическую сущность заболевания название диффузный токсический зоб.

Понятие «тиреотоксикоз» иногда используется как синоним термина «диффузный токсический зоб». Это неверно. Тиреотоксикоз - гиперметаболический синдром, обусловленный повышенным содержанием в крови тиреоидных гормонов. Синдром тиреотоксикоза встречается при следующих заболеваниях: ДТЗ, тиреотоксической аденоме, многоузловом токсическом зобе, аденоме гипофиза, секретирующей ТТГ, струме яичника, при подостром тиреоидите, аутоиммунном тиреоидите, пострадиационном тиреоидите, синдроме «йод-Базедов», ятрогенном гипертиреозе, вызванном избыточным введением тиреоидных гормонов при заместительной терапии гипотиреоза.

Этиология, патогенез

Возникновение заболевания во многом зависит от наследственных генетических факторов, то есть ДТЗ рассматривается как аутоиммунное заболевание, предрасположенность к которому ассоциируется с носительством определенных антигенов гистосовместимости. Чаще всего развитие ДТЗ связывают с носительством антигенов HLA - В8, DR 3, DW 3. Эти же антигены чаще, чем в среднем популяции, обнаруживают у родственников больных ДТЗ. Его наследственный характер подтверждается и тем, что в 15% случаев у родственников больных выявлено тоже заболевание; у 50% родственников в крови определяют антитиреоидные антитела; в одних и тех же семьях встречаются аутоиммунный тиреоидит, ДТЗ и гипотиреоз.

Генетические исследования показывают, что если один из монозиготных близнецов болен ДТЗ, то для другого риск заболевания составляет 60%, а в случаях дизиготных пар этот риск равен лишь 9%. Среди членов семьи больного ДТЗ отмечается высокая частота других аутоиммунных заболеваний (витилиго, сахарный диабет 1-го типа, пернициозная анемия, болезнь Аддисона и др.).

Развитию ДТЗ предшествуют простудные, инфекционные заболевания, острые и хронические психические травмы, различные формы энцефалитов, менингоэнцефалитов, черепно-мозговые травмы. Несомненное значение имеют повторные грипп, ангины, хронический тонзиллит. Тонзиллитом страдают от 34 до 100% больных ДТЗ. На развитие заболевания у женщин определенное влияние оказывают функциональное состояние половых желез: нередко оно возникает в период полового созревания, во время беременности, после родов, в климактерическом периоде.

В настоящее время ДТЗ рассматривается как органо-специфическое заболевание с врожденнім дефектом иммунологического надзора. Основным дестабилизирующим фактором в генезе аутоиммунных нарушений является дефект Т-лимфоцитов-супрессоров, при этом гамма-интерферон, продуцируемый локально внутритиреоидными Т-лимфоцитами при вирусной инфекции или другие факторы (например, лимфокины) вызывают экспрессию HLA DR-антигенов на поверхности клеток фолликулярного эпителия щитовидной железы, которые служат триггером аутоиммунного процесса.

По теории «запрещенного клона» в эмбриональном периоде у каждого человека появляются идентичные клоны клеток, способные образовывать антитела против нормальных клеток. Эти клоны в эмбриональном периоде ликвидируются, но могут выживать, возможно, в результате дефекта или дефицита Т-лимфоцитов-супрессоров. Выжившие Т-лимфоциты – хелперы, сенсибилизированные к тиреоидным антигенам, взаимодействуют с В-лимфоцитами. Последние превращаются в плазматические клетки, способные синтезировать антитела (иммуноглобулины). Особенностью этих антител является их способность оказывать стимулирующее действие на функцию щитовидной железы при связывании с рецепторами тиреоцитов. Установлено, что это антитела к рецепторам тиреотропного гормона.

Из группы иммуноглобулинов-антител к рецепторам тиреотропного гормона при ДТЗ выделяют длительно действующий стимулятор щитовидной железы (LATS), LATS-протектор, усиливающие продукцию Т4 и Т3, что обусловливает развитие клиники тиреотоксикоза. Выделена также группа иммуноглобулинов, стимулирующих диффузное увеличение щитовидной железы - ростостимулирующие иммуноглобулины.

Инфекции, стрессовые ситуации, наследственность, инсоляция, перегревание и другие внешние факторы играют роль пускового механизма, нарушающего хрупкое иммунологическое равновесие. В условиях генетической поломки в организме возникает несостоятельность иммунной системы.

Избыточно продуцируемые тиреоидные гормоны влияют на различные метаболические процессы в организме. Форсирование окислительных процессов ведет к повышению потребления кислорода, разобщению окислительного фосфорилирования, уменьшению аккумуляции энергии в макроэргических фосфатных соединениях. Нарушение энергетического баланса, в начале компенсируемое напряжением всех систем организма, в дальнейшем отражается на состоянии всех внутренних органов, в первую очередь сердечно-сосудистой системы. В организме преобладают процессы диссимиляции.

Нарушения углеводного обмена при тиреотоксикозе заключаются в усилении гликогенолиза, в связи с чем уменьшается содержание гликогена в сердце, печени, мышцах и усиливается поступление глюкозы в кровь, способствуя возникновению гипергликемии. Интенсифицируются процессы глюконеогенеза, повышается активность инсулиназ. Одновременно затрудняется ресинтез гликогена из молочной кислоты, в связи с чем поддерживается умеренно выраженная лактацидемия. Возможно, в более поздних стадиях ДТЗ в усугублении гипергликемии определенную роль играет токсическое воздействие тиреоидных гормонов на инсулярный аппарат поджелудочной железы, а также развивающиеся тиреотоксические гепатиты. Сахарный диабет при ДТЗ диагностируется у 8-10% больных.

Происходит повышенный распад белка. Расстройства белкового обмена в значительной степени обусловлены непосредственным воздействием Т3 и Т4 на клеточный метаболизм, выражающийся в активации протеолитических ферментов. Усиливается экскреция с мочой азота, аммиака, мочевины, в крови повышается уровень остаточного азота и азота аминокислот.

Страдает жировой обмен. Повышение чувствительности симпатических нервных окончаний в жировой ткани к адреналину усиливает мобилизацию жира из его депо и окисление жирных кислот, в то же время синтез жиров из углеводов затруднен. При тиреотоксикозе повышен синтез и распад холестерина при явном преобладании последнего процесса. Этим объясняется замедленное развитие атеросклероза у больных и терапевтический эффект тиреоидных гормонов при атеросклерозе.

Страдает минеральный обмен: увеличивается выведение с мочой натрия, кальция, фосфора, что связано со снижением для них почечного порога, снижается содержание клеточного и внеклеточного калия, у части больных: гипокальциемия, гипофосфатемия. Нарушается обмен витаминов.

Расстройства водного обмена проявляются обезвоживанием. Причины его не только в уменьшении гидрофильности тканей, но и в повышении процессов распада белков, жиров и углеводов, что приводит к освобождению «связанной» воды. Существенно, что Т4 во многом является антагонистом антидиуретического гормона, оказывает угнетающее действие на канальцевую реабсорбцию воды, способствует увеличению диуреза. Повышение метаболизма, преобладание катаболических процессов, обезвоживание приводят к потере веса, в особо тяжелых случаях может развиться крайнее истощение, марантическое состояние. Увеличение проницаемости сосудистой стенки, выход в ткани грубодисперсных белков, затрудняющих гемотканевой обмен, приводят к усилению гипоксии тканей, усугублению дистрофических изменений в органах.

Патологическая анатомия

Щитовидная железа диффузно увеличена, васкуляризация ее усилена. Фолликулы неправильной формы и различных размеров, богаты коллоидом. Стенки их выстланы цилиндрическим или кубическим, нередко многослойным эпителием, образующим складчатые разрастания в просвет фолликулов. В строме железы - диффузная или очаговая лимфоидная инфильтрация различной степени выраженности. На фоне диффузного увеличения железы могут встречаться узлы-аденомы, преимущественно, микрофолликулярного строения. При микроскопическом исследовании тканей глазницы обнаруживаются деструктивные изменения в мышечных волокнах, замещение их фиброзной и жировой тканью, диффузная и очаговая лимфоидная инфильтрация. В соединительной ткани содержится большое количество фибробластов и тучных клеток, продуцирующих кислые мукополисахариды. Выраженность фиброза зависит от стадии и длительности офтальмопатии. Сходные изменения могут наблюдаться в коже, скелетной мускулатуре. Особенно выраженное накопление мукополисахаридов происходит в коже и подкожной клетчатке передней поверхности голеней и тыла стоп при претибиальной микседеме. Сердце увеличено, при тяжелом течении ДТЗ - с гипертрофией и дилятацией обоих, но чаще левого желудочка. В миокарде обнаруживаются очаги некроза и фиброза, в печени: явления жирового, белкового перерождения, иногда с очагами некроза. В тяжелых случаях отмечаются дистрофические изменения нервных клеток промежуточного и ядер продолговатого мозга, атрофические изменения в коре надпочечников и в половых железах.

Клиника

Больные жалуются на общую мышечную слабость, быструю утомляемость, повышенную психическую возбудимость, раздражительность, постоянное учащенное сердцебиение, чувство жара, потливость, исхудание, дрожание рук или всего тела, ухудшение сна, учащенный стул, иногда припухлость в области передней поверхности шеи, выпячивание глаз.

Кожа у больных ДТЗ влажная, нежная, эластичная, бархатистая, на лице несколько гиперемирована, с малым количеством для соответствующего возраста морщин, что придает больным моложавый вид. Во время осмотра могут появляться на коже лица, шеи, верхней части грудной клетки красные пятна с неровными краями, так называемый красный дермографизм. У некоторых больных имеется диффузная гиперпигментация кожи, но в отличие от аддисоновой болезни отложение пигмента на слизистых не наблюдаются. Иногда отмечается избирательная локализация пигмента на коже век (симптом Эллинека). Волосы тонкие, ломкие, легко выпадают, наблюдается ломкость ногтей. Возможно появление кожного зуда. Иногда поражается кожа передней поверхности голени, она отечна, утолщена, с выступающими волосяными фолликулами, коричнево-оранжевой окраски. Это признаки претибиальной микседемы, обусловленной отечностью и инфильтрацией кожи мукополисахаридами. Наиболее вероятным механизмом развития претибиаль-ной микседемы является аутоиммунный, в крови большинства этих больных обнаружен LATS-фактор. Как правило, у больных наблюдается уменьшение подкожно-жирового слоя. При тяжелых формах заболевания может развиться резко выраженная кахексия. Прогрессирующее исхудание при сохраненном аппетите объясняется тем, что избыток тиреоидных гормонов приводит к усилению процессов расхода энергетических ресурсов в организме. При отсутствии жировой клетчатки энергообеспечение организма осуществляется за счет повышенного катаболизма белков. Диагностируются формы тиреотоксико-за, сопровождающиеся общим ожирением либо ожирением диспластического характера, с преимущественным отложением жира в области туловища и бедер («жирный Базедов»). Это связано с особенностями патогенеза заболевания и требует индивидуально подобранной терапии.

Мышечная слабость является одним из ранних и постоянных проявлений у больных ДТЗ. Более характерна слабость проксимальных отделов конечностей, мышц тазового и плечевого пояса. Без посторонней помощи больные не могут встать, подняться по лестнице. Патологическая утомляемость мышц сопровождается их амиотрофиями.

Развитие прогрессирующей тиреотоксической миопатии связано как с нарушением центрально-нервной регуляции трофики тканей, так и с нарушением тканевого обмена в мышечных волокнах (повышением катаболических процессов, истощением макроэргических фосфатных соединений, обеднением тканей калием, накоплением молочной кислоты и др.). В отдельных случаях возможно развитие острой тиреотоксической миопатии в виде генерализованных вялых параличей и парезов и быстрым угасанием сухожильных рефлексов.

Редко отмечается приступообразная слабость мышц нижних конечностей - «базедовическая параплегия». Приступ возникает обычно при ходьбе или длительном стоянии. Он начинается с пареза бедренных мышц, тонус их снижается, возможны приступы вялого паралича. Приступы длятся короткое время и внезапно проходят. Их возникновение связывают с понижением уровня калия в сыворотке крови, что подтверждается прекращением приступа при введении в организм калия. Тиреотоксическая миопатия обычно исчезает после излечения ДТЗ. Может наблюдаться миастения.

Изменения в костной системе могут отмечаться лишь при тяжелом длительно протекающем токсическом зобе. Катаболическое действие избытка тиреоидных гормонов приводит к потере белка костной ткани, деминерализации, что проявляется остеопорезом. В молодом возрасте, до закрытия эпифизарных линий, отмечается некоторое усиление роста. Чаще оно наблюдается у детей. У многих болеющих женщин не раз описывались длинные тонкие пальцы («рука мадонны»). У мужчин иногда утолщаются фаланги пальцев и костей запястья в результате отека плотных тканей и периостального новообразования костной ткани (тиреоидная акропатия). В пожилом возрасте выраженный остеопороз чаще, чем в общей популяции приводит к перелому шейки бедра, обычно у женщин.

Глазные симптомы при ДТЗ обычно обусловлены влиянием повышенного тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и нарушением в результате этого функции верхнего века, изменением состояния роговицы и конъюнктивы, зрачковых реакций. В таких случаях у больных могут наблюдаться следующие глазные симптомы: широкое раскрытие глазных щелей (симптом Дальримпля); выраженный блеск глаз (симптом Крауса); отставание верхнего века от радужной оболочки при медленном движении глазного яблока вниз, вследствие чего между веком и радужной оболочкой глаза образуется белая полоска склеры (симптом Грефе); ретракция верхнего века и появление между ним и радужной оболочкой полоски склеры при быстрой перемене взгляда (симптом Кохера); тремор век при закрытых глазах (симптом Розенбаха); отсутствие морщин на лбу при взоре вверх (симптом Жофорруа); редкое (при норме 6-8 раз в минуту) и неполное мигание (симптом Штельвага); при фиксации взора - так называемый гневный взгляд (симптом Репрева-Мелихова).

Офтальмопатия нередко осложняет течение ДТЗ. Наиболее постоянный признак офтальмопатии - экзофтальм. Под экзофтальмом следует понимать истинное выстояние глазного яблока кпереди в результате увеличения объема внутриорбитальных тканей. Нормальное, определяемое экзофтальмометром, выстояние глазного яблока составляет 12-14 мм; при ДТЗ протрузия может достигать 20-25 мм и более. У больных токсическим зобом экзофтальм чаще двусторонний, не сопровождается ограничением движений глазных яблок вверх и в стороны, болезненностью при движении яблок. При такой форме экзофтальма нет воспалительных изменений конъюнктивы, отека периорбитальных тканей, фиброза мышечных волокон.

Однако в ряде случаев развивается особая форма патологии -эндокринная офтальмопатия, проявляющаяся прогрессирующим пучеглазием, выраженным отеком периорбитальных тканей, век (наружной офтальмоплегией), трофическими нарушениями роговицы. Клинически это состояние отличается от тиреотоксического экзофтальма. Больные жалуются на чувство давления в глазных яблоках, боли, жжение, чувство «песка» в глазах, слезотечение, светобоязнь, двоение предметов (диплопия), головные боли, общее недомогание. Протрузия глазных яблок может достигать 30-40 мм, иногда с заметной асимметрией. Наблюдается массивный отек периорбитальных тканей, век, конъюнктивы, гиперемия слизистой. Выражены нарушения функции глазодвигательных мышц: резкое ограничение взора вверх, движений глазного яблока в стороны, нередко вплоть до полной неподвижности глазного яблока. При осмотре глазного дна выявляется расширение вен, застойные соски и атрофия зрительных нервов. Внутриглазное давление повышено. При выраженной офтальмопатии наблюдается нарушение смыкания век, сухость роговицы, кератит. Катастрофическое падение зрения происходит при гнойном расплавлении роговицы.

Длительное время дискутировался вопрос о тесной связи ДТЗ и эндокринной офтальмопатии, она даже рассматривалась как более тяжелая стадия тиреотоксического экзофтальма. Однако нет параллелизма между выраженностью офтальмопатии и тяжестью тиреотоксикоза. Прогрессирование офтальмопатии возможно на фоне компенсации ДТЗ, после радикальных методов его лечения. Случаи эндокринной офтальмопатии возможны после перенесенных нейроинфекционных заболеваний, предшествуя явлениям гиперфункции щитовидной железы или вообще развиваясь на фоне эутиреоза. Отмечено сочетание офтальмопатии с аутоиммунным тиреоидитом, первичным гипотиреозом, аутоиммун ными не эндокринными заболеваниями.

По современным представлениям эндокринная офтальмопатия - самостоятельное заболевание, развивающееся вследствие аутоиммунного поражения тканей глаза и экстраокулярных мышц орбиты. В развитии офтальмопатии значительную роль играет генетическая предрасположенность. Благодаря спонтанной мутации образуются «запрещенные клоны» Т-лимфоцитов, которые реагируют с рецепторами глазных мышечных мембран и вызывают типичные изменения. Установлено, что поверхностные мембраны некоторых мышц орбиты имеют рецепторы, способные фиксировать комплексы антиген-антитело, возникающее при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Аутоиммунная воспалительная реакция активирует фибробласты, которые продуцируют коллаген и мукополисахариды (гиалуроновую кислоту и др.), увеличивают отек глазных мышц, ретробульбарной клетчатки, конъюнктивы, слезных желез, а также разрастание соединительной ткани мышц и орбиты. Увеличение объема ретроорбитальной клетчатки и глазодвигательных мышц выталкивает глазное яблоко из орбиты, а развивающийся фиброз делает процесс необратимым. Эта патология с позиции патогенеза в настоящее время носит название аутоиммунная офтальмопатия.

Наличие и тяжесть поражения глаз при офтальмопатии не зависят от функционального состояния щитовидной железы. Офтальмопатия и тиреоидная патология представляют собой разные с генетической, иммунологической и гормональной точек зрения заболевания. Маркером первых состояний служат антитиреоидные антитела, тогда как маркером офтальмопатии - антитела к мембранам глазных мышц. Можно предположить, что гены, кодирующие предрасположенность к этим заболеваниям, то есть синтез соответствующих антител, расположены достаточно близко друг к другу. Это определяет частую совместную наследуемость двух видов патологии. Присутствие антитиреоидных антител повышает частоту обнаружения антител к мембранам глазных мышц.

По тяжести офтальмопатию можно разделить на четыре степени:

1-я степень (легкая форма) - характеризуется умеренным экзофтальмом и припухлостью век без нарушений функции глазодвигательных мышц и без изменений коньюктивы,

2-я степень (среднетяжелая форма) - характеризуется экзофтальмом с умеренным нарушением функции глазодвигательных мышц (положительный симптом Мебиуса) и небольшими изменениями со стороны коньюктивы,

3-я степень (тяжелая форма) характеризуется очень выраженным экзофтальмом с резким нарушением функции глазодвигательных мышц, выраженными изменениями коньюктивы, а также поражением роговицы и начальными явлениями атрофии зрительных нервов,

4-я степень (крайне тяжелая форма). Характеризуется резко выраженными трофическими изменениями коньюктивы, роговицы, зрительных нервов с угрозой полной потери зрения.

В настоящее время в клинике применяется модифицированная классификация аутоиммунной офтальмопатии, предложенная Werner (1977). Согласно этой классификации выделяют 6 классов аутоиммунной офтальмопатии, отражающих возможные клинические проявления заболевания.