84

наприклад, дофамін, гістамін і серотонін. Відповідні групи лікарських засобів – це дофамінергічні, гістамінергічні і серотонінергічні препарати.

6.1. Класифікація ЛЗ, що діють переважно на периферичні нейромедіаторні процеси

1. Засоби, що діють на периферичні холінергічні процеси: 1.1. Ацетилхолін та холіноміметичні речовини.

1.2. Антихолінестеразні препарати (інгібітори холінестерази).

1.3. Антихолінергічні засоби, які блокують переважно периферичні холінореактивні системи.

1.4. Гангліоблокуючі препарати.

1.5. Курареподібні препарати.

1.6. Реактиватори холінестерази.

2.Засоби, що діють на периферичні адренергічні процеси:

2.1.Адреналін і адреноміметичні речовини.

2.2.Антиадренергічні препарати.

2.3.Препарати, що діють на центральні адренорецептори.

3.Дофамін та дофамінергічні препарати.

4.Гістамін та антигістамінні препарати.

5.Серотонін, серотоніноподібні та антисеротонінові препарати.

6.2.Засоби, що діють на периферичні холінергічні процеси

6.2.1. Ацетилхолін та холіноміметичні речовини

Ацетилхолін – нейромедіатор, який здійснює нервово–м’язову передачу, а також, основний нейромедіатор в парасимпатичній нервовій системі. Ацетилхолін синтезується в цитоплазмі закінчень холінергічних нейронів. Він утворюється з холіну й ацетилкоензиму А(мітохондріального походження) за участю цитоплазматичного энзиму холінацетилази. Депонується ацетилхолін в синаптичних везикулах. В кожній везикулі знаходиться декілька тисяч молекул ацетилхоліну. Нервові імпульси призводять до вивільнення ацетилхоліну, після

чого він взаємодіє з холінорецепторами. За будовою ацетилхолін є четвертинною амонійною основою. В организмі він дуже швидко руйнується спеціальним ферментом – ацетилхолінестеразою.

O

+ -

N(CH3)3 Cl

H3C O

Ацетилхолін хлорид

Холіноміметичні засоби (холіноміметики) – речовини, що збуджують холінорецептори – біохімічні системи організму, з якими реагує ацетилхолін. Холінорецептори неоднорідні. Одні з них виявляють чутливість до нікотину і називаються нікотин-чутливими або н-холінорецепторами. Інші холінорецептори виявляють вибіркову чутливість до іншого алкалоїду–

85

мускарину.

Тому

вони

називаються

мускариночутливими

-

або

холінорецепторами.

Нікотіноміметичні

та

мускариноміметичні

речовини

викликають в організмі неоднакові, а іноді навіть протилежні ефекти. До н-

холіноміметиків відносять наступні препарати – лобелін, субехолін, цитотон. Ці

засоби застосовують як стимулятори дихання та кровообігу, зокрема, при

рефлекторній

зупинці

дихання, передозуванні

наркотиків,

отруєнні

барбітуратами, анальгетиками;

окисом вуглецю,

для

посилення

вентиляції

легень з метою профілактики післяопераційних пневмоній.

CH3

N

OH

O

Лобелін

м-Хіліноміметичні засоби – ацеклідин, бензамон, пілокарпін. Ацеклідин

стимулює м-холінорецептори.

На

відміну від

ацетилхоліну

ацеклідин

є

третинною

основою,

що

забезпечує

можливість

проникнення

крізь

гістогематичні бар'єри (у тому числі через гематоенцефалічний бар),'єрцей

препарат підвищує тонус і посилює скорочення кишечника, сечового міхура,

матки,

викликає

міоз, знижує

внутрішньоочний

тиск, викликає

спазм

акомодації. У високих дозах ацеклідин викликає брадикардію, зниження

артеріального

тиску,

посилення

активності

залоз

зовнішньої

секреції,

бронхоспазм.

O

O

H3C

N

CH3

.

N

CH3

O

O

N

HCl

. C H

O

3

7

8

Ацеклідину саліцилат

Пілокарпін

Пілокарпін застосовується у вигляді солі хлоридної кислоти відповідного

алкалоїду, що добувається з рослини Pilocarpus pinnatifolius (росте в Бразилії).

Застосовується він для лікування глаукоми, тромбозу

центральної

артерії

сітківки ока та атрофії зорового нерва.

Внаслідок того, що холіноміметики дуже подібні за реакційною здатністю

до

ацетилхоліну,

ці

засоби

взаємодіють

з

тими

самими

ділянками

холінорецепторів, з якими реагує ацетилхолін. Позитивно заряджений атом

Нітрогену з'єднується з аніонною ділянкою, а

ефірна група(або група з

подібним розподілом електронів) – з ефірофільною ділянкою холінорецепторів.

Взаємодія холіноміметиків з холінорецепторами призводить до підвищення

проникності

клітинної

мембрани

для

.

іонівВажливою

відмінністю

холіноміметиків від ацетилхоліну є , тещо ці речовини, як правило,

не

руйнуються холінестеразою.

							86
6.2.2. Інгібітори холінестерази
Фармакологічні		речовини, які		здатні	інактивувати		холінестеразу,
сприяють	накопиченню		ацетилхоліну, який		виділяється	в	закінченнях
холінергічних нервів,		і, в свою чергу, підсилює його дію на органи й тканини.

Ефект, що викликається інгібіторами холінестерази(антихолінестеразними речовинами) подібний до дії, яку викликає ацетилхолінові холіноміметичні

речовини.	Інгібування	холінестерази може	мати	різний	характер. Деякі
речовини	(фізіостигмін,	галантамін, прозерин та	ін.)	викликають	тимчасове

зворотне пригнічення активності ферменту. Ацетилхолінові холіноміметичні речовини мають нетривалий ефект. Після припинення їх взаємодії з ферментом

його	активність	знову	відновлюється. В цьому	випадку зв’,язкищо
утворюються між		інгібітором та ферментом, є достатньо слабкими (взаємодія

між диполями, сили Ван-дер-Ваальса, водневі зв’язки). Інші речовини (армін та

інші фосфорорганічні	сполуки) утворюють з	ферментом міцні	ковалентні
зв'язки та викликають	його фосфорилювання. В	таких випадках	активність

ферменту не відновлюється, а нормальний процес гідролізу ацетилхоліну почнеться знову лише тоді, коли відбудеться біосинтез нової холінестерази. Тому дія цих речовин є стійкою й незворотною.

Одним з основних представників антихолінестеразних речовин зворотної дії є фізостигмін. У великих дозах цей препарат може не тільки впливати на холінестеразу, а навіть надавати безпосередню дію на холінорецептори(так само, як і інші антихолінестеразні препарати). Фізостигмін застосовують,

головним	чином,	в	офтальмології	для	звуження	зіниці	та	зниження
внутрішньоочного		тиску при глаукомі. Останнім часом				зроблено	декілька

спроб по використанню фізостигміну для покращення стану при хворобі Альцгеймера.

		CH3	CH3	CH3
			N	N
	NH

O O

Фізостигмін

Близьким до фізостигміну за фармакологічними властивостями є інший зворотній інгібітор холінестерази – галантамін.

	HO		O
	O			CH3
		+	CH3
	N
		N	Br	-
O	CH3	CH3
H3C
	Галантамін	Піридогістаміну бромід

87

Синтетичними антихолінестеразними препаратами, які також мають сильну антихолінестеразну активність, є прозерин та піридостигміну бромід.

Обидва препарати є четвертинними солями, що споріднює їх за властивостями
з ацетилхоліном. Використовують				їх		при послабленні нервово-м’язової
провідності, наприклад, при			парезі		кишечниката сечового міхура, в
офтальмології	та	при	необхідності			зняття	дії	м’язових	релаксан
(тубокурарину).
Інший підхід, який нещодавно почали застосовувати для реалізації даної
мети – керований		синтез	сполук,	які		здатні збільшувати вивільнення
ацетилхоліну.
Першим з препаратів цього типу є лінопірдин:
		N		O

N

N

Лінопірдин

Прикладом незворотних інгібіторів холінестерази є фосфорорганічний препарат армін.

	OC2H5
	P O
O2N	CH
	3
	Армін

Дія арміну та інших аналогічних препаратів подібна до дії фізостигміну, прозеріну та інших антихолінестеразних засобів, проте значно сильніша та триваліша за часом. Армін застосовується для лікування глаукоми.

Армін відноситься до групи фосфорорганичних сполук, які мають сильну антихолінестеразну активність і є незворотними інгібіторами холінестерази. Це призводить до необхідності створення фармакологічних засобів, які будуть ефективними при отруєнні фосфорорганічними речовинами з подібною дією. Необхідно зазначити, що значна кількість видів хімічної зброї(табун, зарін, зоман) та інсектицидів, що використовуються в сільському господарстві, є фосфорорганічними сполуками, які є сильними незворотніми інгібіторами холінестерази.