МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ХАРЧОВИХ ТЕХНОЛОГІЙ

ЗАТВЕРДЖУЮ Ректор_________________ С.В. Іванов_

«___»_____________2014 р.

Н.В. СІМУРОВА С.І ШУЛЬГА І.В. ПОПОВА Н.Ю. ЗІНЧЕНКО

ОРГАНІЧНИЙ СИНТЕЗ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

КОНСПЕКТ ЛЕКЦІЙ

для студентів спеціальності 7.05140105, 8. 05140105 «Фармацевтична біотехнологія» денної та заочної форм навчання

Всі цитати, цифровий та фактичний матеріал, бібліографічні відомості перевірені. Написання одиниць відповідає стандартам.

Підпис(и) автора(ів)________________

«___» _________________2014 р.

Реєстраційний номер	СХВАЛЕНО
електронного конспекту	на засіданні кафедри
лекцій у НМВ_60.03-13.05.2014_	органічної хімії
	Протокол № 10
	від 23. 04. 2014 р.

КИЇВ НУХТ 2014

						2
Органічний		синтез	лікарських		засобів. [Електронний	ресурс] :
конспект	лекцій	для	студентів	спеціальності7.05140105, 8.		05140105

«Фармацевтична біотехнологія» денної та заочної форм навчання/ уклад. Н.В. Сімурова, С.І.Шульга, І.В. Попова, Н.Ю. Зінченко. – К.: НУХТ, 2014. - 131 с.

Рецензент: О.І. Майборода, канд. хім. наук

Н.В СІМУРОВА, канд. хім. наук С.І. ШУЛЬГА, канд. хім. наук І.В. ПОПОВА, канд. тех. наук Н.Ю. ЗІНЧЕНКО

Подано в авторській редакції

© Н.В. Сімурова, С.І. Шульга, І.В. Попова, Н.Ю. Зінченко, 2014 © НУХТ, 2014

3

ПЕРЕДМОВА

«Настане день, коли хімія зробить в світі корінний переворот». П’єр Ежен Марселей Бертло

Час підтвердив слова видатного французького хіміка та громадського діяча другої половини XIX ст. На сьогоднішній день неможливо уявити наше життя без здобутків органічної хімії. Це стосується усіх сфер життєдіяльності людини, проте, сфера, яку ми ставимо за мету вивчити, а саме створення лікарських препаратів, є особливою. Вона стосується засобів для лікування хвороб людини, а для людини здоров’я є найважливішою цінністю.

Сам термін «органічний синтез лікарських засобів» має на увазі те, що завданням цієї галузі хімії є побудова органічних молекул. Але для чого? З яких речовин? Яким чином? Спробуємо розглянути відповіді на ці питання. Для чого

– для одержання нових високоефективних лікарських препаратів. З чого – на це питання також дати відповідь не важко– вочевидь, з більш простих молекул, що означає – з більш доступних. А ось на питання– яким чином? – ми спробуємо одержати відповідь в процесі вивчення даного курсу.

Органічний синтез лікарських засобів(ЛЗ) належить до тих напрямків сучасної науки, які розвиваються найбільш стрімкими темпами. Органічний синтез ЛЗ взаємопов’язаний з багатьма дисциплінами і концентрує в собі їх досягнення, бо для створення кожної нової лікарської субстанції потрібні знання з органічної, фармацевтичної, біологічної хімії. Не менш важливими є і аналітична, колоїдна хімія, біотехнологія, тощо.

Даний конспект лекцій з дисципліни«Органічний синтез лікарських засобів» розрахований на студентів, що одержують спеціальність «Фармацевтична біотехнологія», чия трудова діяльність в майбутньому буде пов’язана з виробництвом біологічно-активних речовин, зокрема лікарських

препаратів. Вочевидь, кожний	спеціаліст,	зайнятий	в	такій	галузі
промисловості, повинен мати	чітку уяву	про ,складхімічні		властивості

найважливіших ЛР, а також про хімічні процеси, що мають місце при їх виробництві.

Особлива		увага в даному		конспекті	лекцій	акцентується		на процесах
пов’язаних	з	використанням		продуктів		природного		походження, які
добуваються у харчових, мікробіологічних та суміжних виробництвах, а також
завдяки	подальших		хімічних		перетворень, одержують			ефективні
напівсинтетичні		лікарські	засоби, які		перевищують		за	фізіологічною

активністю природні продукти. У відповідності до вимог фармацевтичного та мікробіологічного виробництв та можливостям тонкого органічного синтезу даний курс дає уявлення про предмет, проблеми, перспективи та напрямки розвитку органічного синтезу ЛЗ. Крім того, розглядаються основні положення та правила контролю за якістю лікарських засобів в процесі їх розробки та

виробництва. Окремий розділ присвячений зв’язку між будовою фармакофорними властивостями молекул.

4

Викладений матеріал проілюстровано великою кількістю хімічних схем. Крім того, увагу зосереджено на особливостях будови наведених біологічноактивних сполук та на найважливіших моментах перебігу хімічних реакцій. У зв'язку з тим, що кількість лікарських препаратів, що застосовуються в медичній практиці, постійно збільшується (в Україні зареєстровано більше13 тис. ЛЗ), основну увагу в даному конспекті лекцій приділено синтезу широко відомих препаратів, та тих, що витримали випробування часом, особливо ЛЗ, що входять до«Національного переліку основних(життєво необхідних) лікарських засобів і виробів медичного призначення».

Основною метою конспекту лекцій є спроба ліквідувати певний дефіцит навчально-методичної літератури з хімії лікарських засобів, який склався на даний час в Україні. До того ж основна частина підручників з цієї дисципліни розрахована на спеціалістів, які одержують хімічну освіту. Для студентів інших природничих спеціальностей ці навчальні посібники підходять лише деякою мірою. Нарешті, стрімкий розвиток органічного синтезу, що відбувається останніми роками, потребує окремого узагальнення та вивчення.

У зв’язку з цим, для забезпечення ефективності навчального процесу, колектив кафедри органічної хімії НУХТ приклав максимальних зусиль для того, щоб викласти основні положення курсу«Органічний синтез лікарських засобів» в стислій і доступній формі, та допомогти студентам набути необхідних знань. Даний конспект лекцій може бути сучасним доповненням до підручників з органічної та фармацевтичної хімії.

	5
ЗМІСТ
ПЕРЕДМОВА...........................................................................................................	3
ЗМІСТ ...................................................................................................................	5
1. ВСТУП ..............................................................................................................	7
1.1. Еволюція хімії лікарських засобів ................................................................	7

1.2.Предмет та об’єкти дисципліни «Органічний синтез лікарських засобів». 10

2.ОСНОВНІ НАПРЯМКИ ТА ЕТАПИ СТВОРЕННЯ НОВИХ

СИНТЕТИЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН .......................................................	11
2.1. Сучасні вимоги до лікарських препаратів ..................................................	11
2.2. Стратегія органічного синтезу ЛР ..............................................................	12
2.3. Загальні принципи комп’ютерного пошуку та конструювання ЛЗ...........	15
2.4. Схема розробки нового лікарського препарату .........................................	16
2.5. Особливості органічного синтезу лікарських субстанцій .........................	18
3. ЗВ'ЯЗОК МІЖ БУДОВОЮ МОЛЕКУЛИ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНИМИ
ВЛАСТИВОСТЯМИ..............................................................................................	18
3.1 Вплив функціональних груп на біологічну активність молекули ..............	19
3.1.1. Вплив алкільних груп ............................................................................	19
3.1.2. Ефект галогенів ......................................................................................	20
3.1.3. Вплив гідроксильних груп ....................................................................	22
3.1.4. Вплив нітрота нітрозогруп ..................................................................	22
3.1.5. Вплив аміногруп. ...................................................................................	23
3.1.6. Дія кислотних угруповань .....................................................................	24
3.1.7. Вплив ненасичених зв’язків ..................................................................	24
3.2. Зв'язок між будовою і біологічною активністю .........................................	25
3.3. Залежність фармакологічної дії ЛЗ від хімічних та фізичних властивостей25
3.4. Вплив оптичної активності на фармакологічну активність ......................	26
4. КЛАСИФІКАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ. ОСНОВНІ ГРУПИ
ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ ...............................................................................	28
5. СИНТЕЗ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН АЛІФАТИЧНОГО РЯДУ ......................	28
5.1. Галогенопохідні аліфатичних сполук .........................................................	29
5.1.1. Галогенпохідні в якості засобів для наркозу ........................................	29
5.1.2. Дихлороетиламінний фармакофор та його роль в створенні
протипухлинних засобів .................................................................................	31
5.2. Спирти та їх похідні .....................................................................................	32
Етери та естери ................................................................................................	33
5.3. Альдегіди та кислоти. Вітаміни F и В15 ......................................................	36
6. АМІНОКИСЛОТИ .............................................................................................	39
6.1. Похідні α-амінокислот .................................................................................	39
6.2. Пептиди ........................................................................................................	42
6.3. Похідні β-амінокислот. Пантотенова кислота (вітамін В5) .......................	47
6.4. Похідні γ-аміномасляної кислоти. ..............................................................	48
6.5. Інші амінокислоти у фармацевтичних препаратах ....................................	51
7. ЛІКАРСЬКІ РЕЧОВИНИ АЛІЦИКЛІЧНОГО РЯДУ .......................................	51
7.1. Заміщені циклогексани ................................................................................	52
7.2. Камфора........................................................................................................	54

	6
7.3. Похідні адамантану ......................................................................................	55
7.4. Стероїди з циклопентафенантреновою структурою . Вітамін D................	56
8. СИНТЕЗ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ АРОМАТИЧНОГО РЯДУ .......................	59
8.1. Антисептики фенольного ряду....................................................................	60
8.2. Аміноспирти ароматичного ряду ................................................................	61
8.2.1. Аміноалкілбензени, похідні амфетаміну ..............................................	63
8.2.2. Синтез адреноблокаторів фенольного ряду (анаприлін) .....................	67
8.2.3. Похідні п-амінофенолу ..........................................................................	68
8.3. Похідні бензенової та саліцилової кислот ..................................................	68
8.4. Похідні п-амінобензенових кислот .............................................................	71
8.4.1. Протитуберкульозні засоби – похідні п-амінобензенової кислоти .....	71
8.4.2. Анестетики на основі п-амінобензенової кислоти ...............................	72
8.5. Похідні сульфанілової кислоти ...................................................................	75
8.6. Антигістамінні препарати ряду діарилметану ...........................................	78
8.7. Оксопохідні нафталену ................................................................................	79
9. ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ......................................................	81
9.1. Лікарські засоби на основі трита чотиричленних гетероциклів .............	83
9.1.1. Синтез протипухлинних речовин групи азирідину та оксирану ........	83
9.1.2. Антибіотики, що містять чотиричленне азетидинове ядро .................	85
9.2. Лікарські речовини на основі п'ятичленних гетероциклів ........................	87
9.2.1. Аскорбінова кислота .............................................................................	88
9.2.2. Антибактеріальні нітрофурани .............................................................	89
9.2.3. Противиразкові препарати з фурановим фрагментом (ранітидин,
лупітидин) ........................................................................................................	91
9.2.4. Похідні піролу та індолу .......................................................................	93
9.2.5. Похідні піролідину в якості ноотропних та антигіпертензивних
засобів ..............................................................................................................	94
9.2.6. Похідні імідазолу та бензімідазолу ......................................................	98
9.2.7. Похідні піразолу ..................................................................................	101
9.2.8. Похідні тіазолу. Вітамін В1 .................................................................	104
9.3. Похідні шестичленних гетероциклів ........................................................	106
9.3.1. Похідні бензопірану ............................................................................	107
9.3.2. Токофероли (вітамини групи Е)..........................................................	108
9.3.3. Похідні піридину, хіноліну та ізохіноліну .........................................	109
9.3.4. Похідні піримідину ..............................................................................	116
Похідні піримідинів з антивірусною (антиСНІД-овою) активністю..........	118
9.3.5. Похідні бензотіазинів. .........................................................................	120
9.3.6. Пуринові основи ..................................................................................	121
9.4. Синтез лікарських засобів з семичленним гетероциклом. Похідні
дибензодіазепінового ряду ...............................................................................	123
9.5. Лікарські засоби – похідних біциклооктану.............................................	126
Заключення...........................................................................................................	129
Список рекомендованої літератури ....................................................................	130

7

1.ВСТУП

1.1.Еволюція хімії лікарських засобів

Формування органічної хімії як науки та відокремлення її в окрему дисципліну було тісно пов’язано з пошуками лікарських засобів. До початку

XIX ст. усі лікарські та інші хімічні сполуки готували з рослинної, тваринної та

мінеральної	сировини. Особливих	успіхів у цій галузі було досягнуто в
стародавніх Індії та Китаї. В давніх текстах нараховувалось більше3000
лікарських рослин, що застосовувались ще задовго до нашої ери. Цікаво, що
багато з	цих рослин дали	життя сучасним фармацевтичним препаратам.

Наприклад, один з сучасних лікарських засобів – ефедрин, який був введений в

медичну практику у 1920 р, застосовувався ще у Древньому Китаї5 тис. років до н.е. у вигляді неочищеної рослинної сировини. Таких прикладів можна навести багато.

Проте, перші індивідуальні природні сполуки почали добуватиз рослинної чи тваринної сировини тільки в ХІХ столітті. Так, у 1816 році Ф. Зетюрнер одержав з опію морфін. Потім було встановлено, що чай, кава, какао і горіхи кола містять один і той же алкалоїд– кофеїн. Аналогічні етапи розвитку можна побачити і в історії протималярійних засобів, багато з яких були відомі в давнину. Наприклад, кора хінного дерева, яку знали мешканці Перу, і століттями торгували нею, перш ніж її діюча речовина – хінін – була виділена в 1820 році П.Ж. Пеллетьє і Ж.Б. Кавенту. Треба зазначити, що до початку ХХ

сторіччя	арсенал	лікарських	засобів	поповнювався, головним	чином,
випадковими відкриттями речовин природного походження.
Синтетичні речовини, що мають фармакологічну дію, з'явилися					в ХІХ

столітті паралельно із зародженням та початком розвитку сучасної органічної хімії. У 1818 році відомий фізик М.Фарадей опублікував роботу, де відзначав наркотичні властивості сірчаного ефіру. Це було за рік до народження. В

Мортона – лікаря, який		ввів	сірчаний	ефір в	медичну практику і якого
вважають	засновником	сучасної		анестезіології. З		1867 року	почали
застосовувати	іншу синтетичну речовину– антисептик фенол (карболову
кислоту). Важливим періодом у розвитку цього напрямку були два десятиліття
з 1880 по 1900 роки, протягом			яких були введені		в	практику антипірин(Л.

Кнорр, 1884 рік) та антипіретик аспірин(Г. Дрезер, Ф. Хоффман, 1897 рік). Поряд з цим, в 1888 році було випадково відкрито снодійний засіб – сульфонал, у 1904 році Й. Мерінг і Е. Фішер відкрили діетилбарбітурову кислоту (веронал). У 1904 році Ф. Штольц одержав адреналін синтетичним шляхом. Це був

перший синтетичний гормон. До кінця ХІХ .стсинтез ЛЗ набуває ознак промислового. Важливо підкреслити, що на той час вже було здійснено повну структурну ідентифікацію жирів, білків та вуглеводів, тих сполук, що є основними біологічними мішенями ЛЗ. Це був початок хіміотерапії. В 1891 році російський лікар Д.Л.Романовський сформулював основний принцип хіміотерапії: ідеальні ліки – речовина, що наносить хворому найменшу шкоду, проте, максимально знищує причину захворювання.

8

Подальший розвиток промисловості органічного синтезу ЛЗ пов'язаний з іменами А. Байєра, П. Ерліха, А. Флемінга та багатьох інших.

У 1910 році П. Ерліх синтезував сальварсан(перший ефективний засіб проти сифіліса). Він першим показав, що хіміотерапія – не просто можливість застосовувати хімічні речовини для лікування тих чи інших захворювань, й необхідність модифікувати відомі структури для одержання ЛЗ з максимальним ефектом. Йому належить також концепція, за якою ліки є«чарівною кулею», спрямованою на «вражений рецептор» (тобто мішень). Ця концепція разом з концепцією хіміотерапії поклали початок цілеспрямованому пошуку ЛЗ.

На початку ХХ . стбули синтезовані перші сульфаніламіди, але їх терапевтичну активність було встановлено тільки у1932 році, коли відкрили антимікробну активність синтетичного барвника пронтозила(«червоний стрептоцид»). Ця подія викликала загальний інтерес дослідників до штучно одержуваних у лабораторіях синтетичних біологічно-активних речовин. І вже до кінця 30-х років були синтезовані першій цільові сульфаніламідні препарати

(«білий	стрептоцид» та	.ін), що	поклало	початок		промисловому
фармацевтичному синтезу.
За відкриття антимікробної дії пронтозила в1939 році угорський вчений
Г. Домагк	(1895 – 1964 рр.) отримав		Нобелівську	премію	з	фізіології і
медицини. У СРСР в1937 році був синтезований аналогічний препарат–
сульфідин,	а потім – норсульфазол, сульфадимезин			та інші	препарати, що

склали нову групу лікарських засобів – сульфаніламідів. До теперішнього часу в світі синтезовано кілька десятків тисяч похідних стрептоциду, з яких в практику впроваджено більше 30 лікарських речовин.

NH2

H2N N N SO2NH2 H2NSO2NH2

Пронтозил (червоний стрептоцид)

Білий стрептоцид

H2N

SO2

NH

N

Сульфідин

У період другої

світової війни

були розпочаті роботи по синтезу

замінників природного протималярійного алкалоїду хініну, який отримували з хінного дерева. Алкалоїд хінін має складну будову. Початком роботи по встановленню його структури можна вважати1820 рік, коли П.Ж. Пеллетьє і Ж.Б. Кавенту виділили хінін у кристалічному вигляді. У 1854 році А. Штрекер встановив його брутто-формулу. Потім тривав більш ніж піввіковий період робіт багатьох хіміків (включаючи О. Бутлерова), що призвів до встановлення ймовірної структури (яка виявилася вірною). Остаточну крапку в підтвердженні

9

цієї структури поставив американський хімік. ВудвордР, який (разом з В. Дерінгом) в 1944 році здійснив синтез хініну:

CH

CH2

HO CH N

CH3O

N

Хінін

Повний синтез хініну зробив переворот в синтетичній органічній хімії та значною мірою зумовив шляхи її розвитку на десятки років вперед.

Трохи раніше, в 1929 році англійський мікробіолог А. Флемінг вперше отримав в чистому вигляді з цвілевих грибів антибактеріальну речовину– пеніцилін. Він же провів перші успішні досліди по лікуванню інфікованих ран компресами з фільтрату живильного середовища, на яку накладалася цвіль. Зазначимо, що грибкові цвілі використовувалися на Сході ще в доісторичні

часи. Про	цілющі	властивості	цвілі	здогадувалися	медики	Еллади
Стародавнього	Рима.	Французький	біолог .Е Дюшен в 1897		році захистив

дисертацію на тему«Життєва конкуренція мікроорганізмів», на яку потім посилалися творці антибіотиків. Але Флемінг, на жаль, не зміг гідно оцінити

власне відкриття, бо йому так і не вдалося виділити стабільний екстракт. У

1940 році Х.У. Флорі і

Е..Б Чейн та

їх асистенти змогли виділити значні

кількості першого пеніциліну, назвавши його пеніциліном G. А в 1944 році З.А.

Ваксман одержав стрептоміцин. Так почалась ера антибіотиків.

C NH

S

CH3

O

C

N

CH3

O

COONa

Пеніцилін G

Післявоєнні

роки

характеризуютьсястрімким

розвитком

експериментальної органічної та фармацевтичної хімії: були отримані стероїдні

гормони, синтетичні антибіотики, засоби для лікування захворювань нервової

та серцево-судинної систем. За період з1950 по

1960 р.р. було

отримано

близько

500

препаратів.

В

цей

час

було

створено

велику

кількість

психотропних

препаратів – антидепресантів,

транквілізаторів, для

лікування

депресій, шизофренії та інших нервових розладів, одержано ефективні

гіпотензивні та ноотропні препарати.

Наступні 20 років принесли ще 750 лікарських речовин, а з 1980 по 1990

рік в клінічну практику було впроваджено

майже500 нових

лікарських

речовин.

Кількість лікарських засобів з

великою

швидкістю зростає в останні

10

роки. Ще 20 – 30 років тому 60 – 80%-ів препаратів, що застосовуються в медичній практиці, не були відомими або не використовувались. В Україні зареєстровано і внесено в Державний реєстр більше ніж13 тис. лікарських засобів (станом на 10.01.2014 р). А кількість препаратів, що застосовуються в різних країнах світу, перевищує 200000.

Підкреслимо, що майже до кінця ХХ ст. роботи по пошуку нових ЛР не мали характеру цілеспрямованого наукового конструювання, головним був принцип спроб та помилок. Проте, поступово, ґрунтуючись на дослідженнях в галузі органічної, біологічної та фармацевтичної хімії, було змінено принципи пошуку принципово нових лікарських засобів. У цьому складному процесі почали застосовувати комп’ютерні методи розрахунку структури молекул, що створило методологічну основу для виникнення та розвиткуdrug design (раціонального конструювання біологічно-активних молекул).

Для виявлення одного ефективного препарату зазвичай доводиться випробувати близько 10 тис. сполук. У зв'язку з цим, в 1990-ті роки виникла комбінаторна хімія, принципи якої дозволяють за відносно короткий проміжок часу синтезувати величезну кількість похідних базової структури(створити так звані «бібліотеки» речовин) і паралельно випробувати їх у спрямованих біологічних тестах.

1.2. Предмет та об’єкти дисципліни «Органічний синтез лікарських засобів»

Біологічно-активна речовина (БАР) – хімічна сполука, що має високу
фізіологічну	активність при невеликих концентраціях по						відношенню			до
певних груп живих організмів (в першу чергу – по відношенню до людини) або
до окремих груп їх клітин. Саме поняття «біологічна активність» віддзеркалює
взаємодію певної субстанції з організмом та викликаний нею ефект(відгук
організму),	наприклад, зниження			температури (жарознижуючий				ефект),
заспокійливий ефект, знеболювальний ефект, тощо.
Лікарський засіб (ЛЗ) – біологічно-активна речовина, що дозволена для
застосування уповноваженим на це державним органом, та застосовується для
лікування, попередження чи діагностики захворювань людини або тварини.
Лікарський засіб може бути отриманий шляхом органічного синтезу, виділений
з рослинної сировини, мінералів, крові, тканин людей або тварин, а також
одержаний із застосуванням мікробіологічних технологій.
Лікарська форма (ЛФ) — зручний для застосування ЛЗ стан, який був
йому спеціально		наданий	для	одержання	необхідної		терапевтичної			д
(таблетки, розчини, порошки, мазі, драже, аерозолі та ін.).
Лікарський препарат (ЛП) — дозований ЛЗ у вигляді готової до
застосування ЛФ. Щоб ЛЗ став лікарським препаратом, йому потрібно надати
конкретні фізичні властивості. ЛП являє собою активну субстанцію(діючу
речовину) з	додаванням		різних	компонентів	та	допоміжних			речови
(розчинник,	інші	ЛЗ, барвники, адсорбенти, смакові			речовини		та	.)ін. Він