2.4 Системні радіобіологічні ефекти.

2.4.1 Індукована опроміненням генетична нестабільність.

Під впливом опромінення спостерігається зростання генетичної нестабільності, під якою розуміють стійкі, тривалі, поширені на багато поколінь порушення функціонування генетичних керуючих систем клітин. Прояви генетичної нестабільності, як правило, мають характер системної відповіді на опромінення. Генетична нестабіль­ність тенденції до підвищення мінливості спадкових ознак зумовлена структурно-функціональною непостійністю геному — сукупності ядерних елементів генетичної конституції особини.

Індукована опроміненням генетична нестабільність клітин про­являється в багатьох порушеннях, зокрема, в зростанні частоти генних мутацій, хромосомних аберацій, ампліфікації генів, збіль­шенні клонової гетерогенності, частоти трансформації клітин. Зростає також частота реалізації віддалених наслідків опромінення у формі проліферативної загибелі клітин, яка спостерігається в наступних поколіннях опромінених клітин. Може також істотно відхилятися від норми експресія окремих генів. Клони, одержані з однієї родоначальної клітини, під впливом опромінення демонст­рують дестабілізацію хромосом, яка проявляється в багатьох клітинних поколіннях.

Генетична нестабільність проявляється в зростанні темпів ге­нетичних змін. У клітинній лінії, яка виникла з однієї опроміненої клітини, протягом багатьох поколінь можуть спостерігатися цитоге-нетичні зміни. Наступні покоління клітин, що ушкоджені іонізуючим випромінюванням, але зберегли здатність до поділу, виявляють схильність до формування нових хромосомних аберацій або точкових мутацій.

Мішень, що відповідає за індукцію генетичної нестабільності, має порівняно великі розміри: вона складається з багатьох структурних і регуляторних генів, у генотипічному прояві яких і виражається ге­нетична нестабільність. Увічнення цитогенетичної мінливості, зумов­леної генетичною нестабільністю, пояснюють хромосомною реком­бінацією, нестабільністю сателітів, циклом утворення мостів—роз­ривів і злиттям у дицентриках, що свідчить про хромосомну де­стабілізацію.

Генетична нестабільність, індукована дією іонізуючої радіації, характеризується локусною специфічністю, тобто зумовлене опро­міненням збільшення ймовірності виникнення мутації в різних ло-кусах неоднакове. Зазначимо, що спонтанна мутабільність окремих генів також неоднакова. Трапляються гени як дуже стабільні, так і лабільні, й, крім того, є багато проміжних за мутабільністю форм.

Припускають, що геномна нестабільність зумовлюється змінами в гіперваріабельних тандемно повторюваних послідовностях ДНК, а також у теломерних ділянках хромосом, у генах, що контролюють репарацію, транскрипцію, реплікацію ДНК і рекомбінаційні процеси

з хромосомах.

Гіперваріабельні ділянки ДНК, або мінісателіти, характеризують­ся виразним популяційним поліморфізмом, який підтримується ви­сокими частотами мутацій, що виникають в їхніх межах.

Геномна нестабільність проявляється навіть за опромінення в незначних дозах, про що свідчать результати вивчення медико-біологічних наслідків проживання на забруднених радіацією тери­торіях.

Опромінення альфа-частинками в однотрековій дозі набагато

ефективніше щодо генетичної нестабільності, ніж опромінення гамма- або рентгенівським випромінюванням.

Генетична нестабільність, індукована опроміненням, причетна до канцерогенезу. Відомі гени, мутації яких істотно впливають на час­тоту трансформацій клітин.

Індукована опроміненням геномна нестабільність проявляється в тому, що в клітинній лінії, яка виникла з опроміненої клітини, зростає частота мутацій після багатьох поділів, а геномна неста­більність стовбурних клітин зберігається після їх трансплантації в неопромінений організм.

Відтермінована хромосомна нестабільність. Деякі клітини, що за­знали опромінення, протягом тривалого часу зберігають стан латен­тної хромосомної нестабільності: в потомстві клітини після низки поділів виникають хромосомні аберації. Хромосомну нестабільність виявлено в лімфоцитів, фібробластів, стовбурних клітин системи кровотворення. Проте деякі з клонів клітин не схильні до хромосом­ної нестабільності. Це є однією з причин геномної нестабільності, яка зумовлює пізню проліферативну загибель клітини, появу му­тантних форм. Хромосомна нестабільність причетна до радіаційної індукції пухлин, коли цей процес має досить тривалий латентний

період.

Вважають, що хромосомна нестабільність спричиняється скоро­ченням природної кінцевої частини хромосоми (теломери). Зростан­ня частоти хромосомних аберацій унаслідок старіння клітинного клону також пов'язане зі скороченням теломери. Крім того, як причину розглядають мутаційні зміни генів, що контролюють проходження клітиною мітотичного циклу, забезпечуючи зупинку у відповідних його пункгах, й через це клітини швидше досягають старіння, для якого характерна хромосомна нестабільність. Не виключено також, що хромосомна нестабільність може зумовлюватися не ушкодженням мішені, а індукцією помилкової репарації або епігенетичною зміною ензиматичного контролю стабільності геному невої патології органів, які не зазнали прямої дії радіації. Це дає підстави вважати, що є дистанційні ефекти опромінення, які реа­лізуються опосередковано передаванням певних хімічних факторів з опромінених органів у неопромінені. Особливо показовими щодо цього є досліди з парабіонтами — тваринами, штучно з'єднаними через кровоносні системи або зрощуванням тканин. Якщо опро­мінювати одну з цих тварин, то ознаки променевого ураження проявляються не лише в неї,неопроміненого парабіонта.

Передавання агента хімічної природи, який спричиняє ефекти радіаційного ураження, від безпосередньо опромінених органів до неопромінених відбувається й у межах одного організму.

Речовини, що індукують процеси, подібні до променевого ура­ження, є радіоміметиками. Отже, з опромінених органів або тканин транспортуються речовини радіоміметичної дії, які названо радіо -токсинами.

Утворюючися в опромінених тканинах, радіотоксини переносять­ся з міжклітинною рідиною — лімфою — до неопромінених частин організму, де й проявляється їхня дія. Можливими носіями токсичних властивостей міжклітинної рідини в опромінених тварин є продукти розпаду білків, низка похідних фенолів та деякі інші речовини. їх поява зумовлена порушенням метаболізму під час опромінення.

Кров тварин, які зазнали дії іонізуючого випромінювання, має радіотоксичні властивості. Під впливом такої крові істотно змен­шується активність відповідної АТФ-ази плазматичних мембран тимоцитів.

Соматичний і мультигенеративний канцерогенез. Серед віддалених наслідків опромінення особливо небезпечним явищем є радіаційний канцерогенез. Розрізняють соматичний і мультигенеративний канце­рогенез.

У разі соматичного канцерогенезу трансформується соматична клі­тина, яка в клоні клітин, що розмножуються мітотичним поділом, зазнала кількох мутаційних змін. Пухлини виникають в опромі­неному організмі.

Мультигенеративний канцерогенез полягає в тому, що в кількох поколіннях у нащадків батьків, опромінених ще до зачаття першого покоління, виникають специфічні й неспецифічні пухлини. Вважа­ють, що цей ефект ґрунтується на трансзиготному передаванні спе­цифічних мутацій, з якими пов'язаний багатостадійний канцероге­нез. Ці мутації визначають спадкову схильність клітин до трансфор­мації. Мутантним клітинам властива підвищена чутливість до дії мутагенних факторів.

Мутації, що зумовлюють мультигенеративний канцерогенез, ма­ють особливу природу: вони не належать ні до точкових мутацій, ні до великих хромосомних перебудов. Для прояву ефекту не потрібна гомозиготність клітин за генами, які зазнали мутаційних змін.

В розвитку променевого уражен­ня організму водночас з ушкодженням окремих органів і тканин, що зазнали безпосереднього опромінення, виявляються ознаки невої патології органів, які не зазнали прямої дії радіації. Це дає підстави вважати, що є дистанційні ефекти опромінення, які реа­лізуються опосередковано передаванням певних хімічних факторів з опромінених органів у неопромінені. Особливо показовими щодо цього є досліди з парабіонтами — тваринами, штучно з'єднаними через кровоносні системи або зрощуванням тканин. Якщо опро­мінювати одну з цих тварин, то ознаки променевого ураження проявляються не лише в неї, а й у неопроміненого парабіонта.

Передавання агента хімічної природи, який спричиняє ефекти радіаційного ураження, від безпосередньо опромінених органів до неопромінених відбувається й у межах одного організму.

Речовини, що індукують процеси, подібні до променевого ура­ження, є радіоміметиками. Отже, з опромінених органів або тканин транспортуються речовини радіоміметичної дії, які названо радіо -токсинами.

Утворюючися в опромінених тканинах, радіотоксини переносять­ся з міжклітинною рідиною — лімфою — до неопромінених частин організму, де й проявляється їхня дія. Можливими носіями токсичних властивостей міжклітинної рідини в опромінених тварин є продукти розпаду білків, низка похідних фенолів та деякі інші речовини. їх поява зумовлена порушенням метаболізму під час опромінення.

Кров тварин, які зазнали дії іонізуючого випромінювання, має радіотоксичні властивості. Під впливом такої крові істотно змен­шується активність відповідної АТФ-ази плазматичних мембран тимоцитів.

Соматичний і мультигенеративний канцерогенез. Серед віддалених наслідків опромінення особливо небезпечним явищем є радіаційний канцерогенез. Розрізняють соматичний і мультигенеративний канце­рогенез.

У разі соматичного канцерогенезу трансформується соматична клі­тина, яка в клоні клітин, що розмножуються мітотичним поділом, зазнала кількох мутаційних змін. Пухлини виникають в опромі­неному організмі.

Мультигенеративний канцерогенез полягає в тому, що в кількох поколіннях у нащадків батьків, опромінених ще до зачаття першого покоління, виникають специфічні й неспецифічні пухлини. Вважа­ють, що цей ефект ґрунтується на трансзиготному передаванні спе­цифічних мутацій, з якими пов'язаний багатостадійний канцероге­нез. Ці мутації визначають спадкову схильність клітин до трансфор­мації. Мутантним клітинам властива підвищена чутливість до дії мутагенних факторів.

Мутації, що зумовлюють мультигенеративний канцерогенез, ма­ють особливу природу: вони не належать ні до точкових мутацій, ні до великих хромосомних перебудов. Для прояву ефекту не потрібна гомозиготність клітин за генами, які зазнали мутаційних змін.