Фармакология Кафедральное пособие часть 1

фopмy (B); иx cooтнoшeниe бyдeт зaвиceть oт pH pacтвopa, pKa кoнкpeтнoгo пpeпapaтa и

рН в месте инъекции. Большинство местных анестетиков имеет константу диссоциации (рКа) 7,6-7,8, что обеспечивает гидролиз в слабощелочной среде интактных тканей (физиологическое значение рН экстрацеллюлярной жидкости - 7,4). Чем ниже рКа препаратов, чем ближе она к рН среды, тем больше концентрация анестетика-основания на наружной стороне мембраны и быстрее осуществляется его диффузия. Таким образом, МА с относительно низкой константой диссоциации (лидокаин, мепивакаин, артикаин) действуют быстро (через 2-5 минут), а препараты с более высокой рКа (бупивакаин и особенно новокаин, имеющий рКа 8,9) действуют медленнее и имеют латентный период от 8 до 18 минут. Таков же механизм снижения эффективности МА в зоне воспаления, поскольку в условиях ацидоза, когда рН снижается до 5-6, гидролиз препаратов затрудняется и их местноанестезирующая активность падает. При этом, чем выше рКа МА, тем больше он теряет свою активность, и поэтому наименее активен в очаге воспаления новокаин (рКа 8,9), гидролиз которого даже при физиологических значениях рН затруднен.

На скорость наступления эффекта оказывают влияние также доза и концентрация местных анестетиков в тканях. Так, артикаин и лидокаин имеют одинаковую рКа, но артикаин используется в виде 4%-ных, а лидокаин - 2%-ных растворов, поэтому артикаин действует быстрее.

В то время как проникновение через мембрану нервного волокна осуществляется в неионизированной форме, с рецепторами взаимодействует катионная форма МА. Переход в катионную форму происходит внутри клетки, где рН ниже, чем на наружной стороне мембраны. Катионная форма взаимодействует с рецепторами, окаймляющими натриевые каналы на внутренней стороне мембраны, вызывая их конформационные изменения.

Таким образом, для проявления местноанестезирующего эффекта важны обе формы МА: неионизированное липофильное основание обеспечивает доставку анестетика к рецептору, а катионная форма осуществляет непосредственное взаимодействие МА с рецептором.

Для каждого конкретного пpeпapaтa продoлжитeльнocть aнecтeзии бyдeт oпpeдeлятьcя oбщeй дoзoй пpeпapaтa, a нe eгo oбъeмoм или кoнцeнтpaциeй. Продолжительность действия МА и развитие побочных эффектов также зависят от скорости их всасывания с места аппликации. Пролонгирование местных специфических и предупреждение отрицательных системных эффектов анестетиков обеспечивает их

комбинация	с	адреналина		гидрохлоридом		(эпинефрином)	или	другими
сосудосуживающими			веществами		(например,	фелипрессином).		Эффект

вазоконстрикторов в плане пролонгирования анестезии вapьиpyeт в зaвиcимocти oт видa

местнoгo aнecтeтикa и мecтa ввeдeния. Так, адpeнaлинcoдepжaщиe	pacтвopы	нeльзя
иcпoльзoвaть пpи инфильтpaциoннoй aнecтeзии в зoнe кoнцeвых	apтepий	(зoн c

тepминaльным cocyдиcтым кpoвocнaбжeниeм), так как вaзoкoнcтpикция мoжeт пpивecти к тяжeлoй ишeмии и нeкpoзy.

При всасывании в кровь МА могут вызывать системные дозозависимые эффекты. Прежде всего системные реакции нa МА включaют в ceбя побочное дeйcтвиe нa ЦHC (они легко проникают через ГЭБ) и cepдeчнo-cocyдиcтyю cиcтeмy (CCC). В низких концентрациях препараты группы оказывают угнетающее влияние на ЦНС, в больших дозах вызывают судороги. В дозах, значительно более высоких, чем дозы, вызывающие изменения ЦНС МА оказывают выраженное влияние на сердце - снижают ритм сердечных сокращений, автоматизм и возбудимость миокарда. При этом в качестве противоаритмических средств могут быть использованы только низколипофильные МА, плохо проникающие в ЦНС (например, лидокаин). Кроме того, МА oкaзывaют двухфaзное действие нa глaдкyю мycкyлaтypy пepифepичecкиx cocyдoв. B низких дoзax

31

они мoгyт yвeличивaть пepифepичecкoe cocyдиcтoe сопpoтивлeниe, a в выcoкиx – cнижaть eгo. Кокаин – единственный анестетик, вызывающий только вазоконстрикцию. Существует пpямaя зaвиcимocть мeждy анестезирующей эффективностью МА и его yгнeтaющим вoздeйcтвиeм нa CCC. Чем бoлee сильным мecтнoaнecтeзиpyющим дeйcтвиeм oблaдaeт пpeпapaт (нaпpимep, бyпивaкaин или этидoкaин), тeм быcтpеe и выразительнее его угнетающее влияние на CCC пocлe cлyчaйнoгo внyтpивeннoгo ввeдeния (возможна тяжелая аритмия вплоть до фибрилляции желудочков).

При тяжелой передозировке МА вызывают паралич дыхательного центра и коматозное состояние.

Краткая характеристика отдельных препаратов Кокаин и дикаин из-за высокой токсичности применяют только для терминальной

анестезии в оториноларингологической практике и в офтальмологии, однако они хорошо всасываются с места нанесения, что может привести к интоксикации. К раствору дикаина обязательно добавление сосудосуживающего вещества, кокаин же сам вызывает сужение сосудов.

Анестезин плохо растворим в воде, что определяет его применение только для целей лечебной (не хирургической) терминальной анестезии: наружное применение в виде присыпок, мазей, паст, а также пероральное (для анестезии слизистой оболочки ЖКТ) и ректальное (при заболеваниях прямой кишки).

Новокаин обладает достаточной анестезирующей активностью (но уступает другим препаратам), незначительным сосудорасширяющим действием. Малотоксичен. Чаще других МА вызывает аллергические реакции. В организме гидролизуется псевдохолинэстеразой плазмы крови и эстеразами тканей с образованием ПАБК и аминоспирта. Несовместим с сульфаниламидами, т.к. ослабляет их конкуренцию с ПАБК

исоответственно снижает противомикробное действие.

Тримекаин активнее новокаина и действует более продолжительно.

Лидокаин превосходит новокаин по активности, продолжительности действия и незначительно по токсичности. Применяется для всех видов анестезии. Самостоятельный интерес представляют противоаритмические свойства лидокаина: подавляет желудочковую экстрасистолию; при этом, в отличие от других противоаритмических средств, практически не ослабляет силу сердечных сокращений, что позволяет применять лидокаин при желудочковых аритмиях на фоне сердечной недостаточности (инфаркт миокарда).

Бупивакаин сходен с лидокаином. Анестезирующий эффект возникает относительно медленно (в течение 5-10 минут). Однако это один из самых сильных амидных анестетиков длительного действия (до 12 ч). Используется для проводниковой анестезии, в том числе для спинномозговой (в хирургии), каудальной и эпидуральной (в акушерстве

игинекологии). При применении малых доз в ходе спинномозговой анестезии системные побочные эффекты, как правило, не возникают. На фоне высоких доз препарата наблюдаются онемение языка, головокружение, слабость; в тяжелых случаях - судороги, артериальная гипотензия и брадикардия вплоть до остановки сердца (по кардиотоксичности превосходит лидокаин). Бупивакаин НЕЛЬЗЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ для внутривенной регионарной анестезии (ВВРА), т.к. он прочно связывается c белком и пocлe снятия турникета создается выcoкий pиcк кapдиoтoкcичнocти. B литepaтype имeютcя oпиcaния cмepтeльныx иcxoдoв пocлe иcпoльзoвaния бyпивaкaинa пpи BBPA.

Этидокаин (дуранест) синтезирован в 1971 г. Сильнодействующий анестетик, который в 16 раз сильнее новокаина, но в то же время в 8 раз токсичнее его. Продолжительность инфильтрационной анестезии с вазоконстриктором - до 640 минут.

Артикаин - значительно отличается по химической структуре от всех известных местных анестетиков, являясь первым производным тиофена. Поскольку константа диссоциации (pKa) артикаина 7,8, т.е. близка к рН интактных тканей организма, его гидролиз в тканях происходит быстро, и действие развивается через 1 - 3 минуты после начала введения;

32

продолжительность анестезии не менее 45 минут. Используется для проведения инфильтрационной и проводниковой анестезии в стоматологии. Применение в стоматологической практике более высоких концентраций практически не снижает его анестезирующей эффективности при воспалении, что делает его препаратом выбора в этих условиях.

В нашей стране разрешены к применению следующие препараты на основе артикаина с вазоконстриктором, произведенные в заводских условиях по карпульной технологии: ультракаин, септонест, альфакаин, убистезин, примекаин и цитокартин.

Мепивакаин – в отличие от многих других МА не вызывает расширения сосудов, поэтому может использоваться без сосудосуживающих веществ. По активности близок к лидокаину.

Ропивакаин (наропин) - по химической структуре аналогичен бупивакаину, но при его применении меньше вероятность сердечного коллапса и аритмии, а в случае возникновения кардиотоксического эффекта более вероятно успешное восстановление сердечной деятельности, чем при использовании бупивакаина. Применяется в основном для эпидуральной анестезии, блока периферических нервов и послеоперационного обезболивания. С 1999 г. проходит клинические испытания в стоматологии. В отличие от большинства других МА, присутствие адреналина существенно не влияет на скорость развития, продолжительность действия анестезии и ограничение системных реакций. Это позволяет в ряде случаях, при необходимости длительной проводниковой блокады в челюстно-лицевой области (травматичные вмешательства, подавление боли при невралгии тройничного нерва), использовать ропивакаин в качестве анестетика выбора у пациентов пожилого возраста.

Вяжущие средства – это лекарственные вещества, вызывающие коагуляцию белков с образованием альбуминатов на поверхности кожи и слизистых оболочек. Образующаяся защитная пленка предохраняет подлежащие ткани и чувствительные нервные окончания в них от раздражения. «Защитный» эффект вяжущих средств проявляется снижением болевой чувствительности, сужением кровеносных сосудов, подавлением секреции желез

иснижением проницаемости клеточных мембран (противовоспалительный эффект). Взаимодействие с белками микроорганизмов приводит к подавлению их жизнеспособности (слабый антимикробный эффект).

Различают вяжущие средства органического происхождения, используемые в стоматологии в виде настоев, отваров, экстрактов и настоек (лист шалфея, цветки ромашки, трава зверобоя, корневище змеевика, корневище лапчатки, кора дуба, корневище с корнями кровохлебки, танин, «Ромазулан») и неорганические соединения (свинца ацетат, висмута нитрат основной, квасцы, окись и сульфат цинка, меди сульфат, серебра нитрат).

Органические соединения обеспечивают локальное вяжущее и дубящее действие (в связи с образованием практически недиссоциирующих альбуминатов). Органические вяжущие средства содержат не только вяжущие дубильные вещества, но и эфирные масла, гликозиды и целый ряд других действующих начал, которые придают этим препаратам ряд дополнительных свойств: усиление процессов регенерации, дезодорирующее действие

идр.

Неорганические вяжущие средства (соли тяжелых металлов) в зависимости от характера катиона и аниона проявляют вяжущее, дубящее или прижигающее действие.

Вяжущие средства применяют главным образом наружно (растворы для полоскания или промывания, мази, пасты, присыпки, суппозитории), реже внутрь - при воспалительных заболеваниях ЖКТ, отравлениях солями тяжелых металлов и алкалоидами (танин временно связывает указанные яды, препятствуя их всасыванию).

В клинической стоматологии наиболее широко применяют органические вяжущие средства. Как правило, настои и отвары больные готовят самостоятельно в домашних

33

условиях, что облегчает их использование. Вяжущие средства рационально применять при хронических, вяло протекающих процессах. При остром воспалении они усиливают болевые ощущения в полости рта вследствие "стягивания" слизистой оболочки. Нецелесообразно использовать их при язвенных стоматитах, так как возможно замедление регенераторного процесса.

В последнее время широко используются поликомпонентные препараты растительного происхождения с активным местным противовоспалительным и фиброзирующим воздействием. Такими препаратами являются мараславин, фитодонт, гербадонт и др.

В состав препаратов для полоскания полости рта иногда входят неорганические вяжущие средства (соли цинка и алюминия: цинка хлорид, цинка ацетат, квасцы). В сущности, необходимость наличия таких компонентов в составе препаратов для полоскания рта весьма спорна: их концентрация не должна быть высокой, поскольку они могут повреждать структуру тканей зубов или раздражать слизистую оболочку полости рта. Кроме того, в силу высокой всасывающей способности слизистой полости рта возможно проявление резорбтивного действия соединений металлов. По этой причине неорганические вяжущие вещества в стоматологии применяют крайне редко.

Обволакивающие средства включают фармакологически индифферентные вещества, образующие с водой коллоидные растворы: крахмал, семя льна, камеди, силикаты, бентонитовые глины, синтетические полимерные соединения (поливинилпирролидон в составе энтеродеза), винилин, белковое полоскание (лизоцим). При нанесении на поверхность ткани они покрывают ее пленкой и механически препятствуют раздражению чувствительных нервов. Применяют при воспалительных процессах ЖКТ, а также вводят в микстуры для маскировки раздражающих свойств лекарственных веществ.

Обволакивающие средства используются в стоматологии, главным образом при лечении острых заболеваний слизистой оболочки ротовой полости, а также при нарушениях целостности слизистой, сопровождаемых болевым синдромом.

Адсорбирующее вещества - мелкоизмельченные индифферентные порошки, обладающие большой адсорбционной способностью. Они активно адсорбируют раздражающие химические агенты и газы, ограничивают всасывание из кишечника ядов и токсинов. К адсорбентам относятся активированный уголь, крахмал, глина белая, тальк, полифепан, аттапульгит, симетикон. Самым эффективным средством этого ряда является активированный уголь, так как он имеет максимальную площадь поверхности. Препарат сорбирует на своей поверхности многие токсины и яды (кроме препаратов железа, лития, высокополярных соединений, таких как крепкие кислоты и щелочи). Адсор6ента должно быть, по крайней мере, в 10 раз больше, чем яда или токсина. Уголь активированный назначают внутрь при энтеральных отравлениях (не менее 2-3 г/кг массы больного) в виде 15%-ной взвеси в воде, а также при диарее и метеоризме (по 1-2 таблетки 4 раза в сутки).

Тальк применяют для присыпок, так как он сорбирует выделения желез, подсушивает кожу, механически предохраняет ее от раздражения.

В стоматологии адсорбирующие вещества в основном применяются для приготовления стоматологических паст, а также лечебных зубных порошков.

Ко II группе (стимуляторы нервных окончаний) относятся вещества, которые возбуждают окончания чувствительных нервных волокон кожи и слизистых оболочек, и не повреждая окружающие рецепторы тканей.

Некоторые вещества, достаточно избирательно стимулируют определенные группы чувствительных рецепторов:

-возбуждают вкусовые рецепторы – горечи (препараты полыни);

-возбуждают рецепторы желудка – рвотные и отхаркивающие средства рефлекторного действия (препараты термопсиса, ипекакуаны);

-возбуждают рецепторы кишечника – слабительные.

34

Другие препараты относительно неизбирательно стимулируют различные рецепторы кожи и слизистых оболочек. К таким препаратам относятся раздражающие средства (горчичное эфирное масло, спирт этиловый 20-40%-ный, препараты перца стручкового, 10%-ный раствор аммиака, ментол и др.). Основные фармакологические эффекты связаны с развитием отвлекающего и трофического действия этих препаратов. Раздражающие средства используют при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, мышечных и суставных болях (миозитах, невритах, артритах и т.д.).

Вопросы для самопроверки

1. Перечислите виды местной анестезии.

2.Клиническая классификация МА.

3.Классификация местных анестетиков по химическому строению.

4.Механизм анестезирующего действия препаратов группы.

5.Как связана эффективность МА с их рКа и рН среды?

6.Мероприятия, способствующие потенцированию и пролонгированию анестезирующего действия анестетиков.

7.Резорбтивные эффекты местных анестетиков, возможности их практического использования.

8.Побочное действие местноанестезирующих веществ.

9.Какие препараты МА могут использоваться для всех видов анестезии?

10.Какие эффекты развиваются при применении вяжущих средств?

11.Как изменяется действие неорганических вяжущих средств в зависимости от концентрации, характера катиона и аниона?

12.Какие вяжущие средства могут быть использованы в стоматологии?

13.Как объяснить эффективность обволакивающих средств при воспалении слизистой оболочки кишечника?

14.Каковы основные эффекты раздражающих средств и механизмы их развития?

15.Каковы показания для применения ментола?

16.Какие лекарственные средства используют для адсорбции газов и химических веществ в просвете ЖКТ?

17.Оптимальная концентрация адреналина в растворе МА 5 мкг/мл, или 1: 200 000. При такой концентрации адреналина эффективно снижается всасывание анестетика (т.е. существенно пролонгируется местное действие и снижается риск резорбтивных эффектов) и в то же время не проявляются нежелательные эффекты самого адреналина (избыточная ишемизация тканей). Сколько капель 0,1 % раствора адреналина гидрохлорида следует добавить к 20 мл раствора местного анестетика?

18.Масса больного 80 кг.

А) Рассчитать максимально допустимое количество 1 %-ного раствора новокаина для проводниковой анестезии.

Б) То же задание выполните для 0,5% и 0,25%-ных растворов новокаина для инфильтрационной анестезии.

В) То же – для 0,25%-ного раствора бупивакаина для инфильтрационной анестезии. Справка. Максимально безопасные дозы местных анестетиков:

Новокаин (прокаин)	6 –	8 мг/кг
Лидокаин		4 мг/кг
Мепивакаин		4 мг/кг
Бупивакаин	1,5 -	2,5 мг/кг для инфильтрационной анестезии

35

Препараты и формы выпуска:

Бензокаин-Benzocainum (анестезин) (таб. по 0,3; мазь 5%-ная по 30 г. в тубах; рект. суппоз. по 0,1; 5-20%-ный масляный раствор на слизистые);

Бупивакаин-Bupivacaini hydrochloridum (меркаин, дуракаин)(флаконы по 20 мл 0,5%-ного раствора);

ТетракаинTetracaini hydrochloridum (дикаин, леокаин) (пленки глазные, 0,25 – 2%-ные растворы);

ЛидокаинLidocaini hydrochloridum (ксикаин, ксилокаин) (амп. по 10 и 20 мл 1%-ного раствора, по 2 и 10 мл 2%-ного раствора, по 2 мл 10%-ного раствора);

ПрокаинProcaini hydrochloridum (новокаин) (амп. по 1, 2, 5, 10, 20 мл и флаконы по 200, 400 мл 0,25- 0,5%-ных растворов; амп. по 1, 2, 5, 10 мл 1% и 2%-ных растворов; рект. супп. по 0,1; мазь 5% и10%-ная); тримекаин (амп. по 10 мл 0,25 %-ного раствора; амп. по 2, 5 и 10 мл 0,5 % и 1 %-ных растворов; амп. по 1; 2; 5 и 10 мл 2 %-ного раствора; амп. по 1 и 2 мл 5 %-ного раствора);

Артикаин-Articaini hydrochloridum (ультракаин, септонест) (амп. по 1 и 10 мл 2% и 4%- ных растворов);

Бумекаин-Bumecaine (пиромекаин)(амп. по 10 мл 0,5%, 1% и 2%-ных растворов; амп. по 10 мл 1%-ного раствора на 5%-ном растворе глюкозы для внутривенных инъекций; 5%- ная мазь по 30 г);

Прилокаин-Prilocaine (ксионест) (амп. по 10 мл 0,5%-ного раствора);

Висмута нитрат основной-Bismuthi subnitras (таб. по 0,25 и 0,5; 10%-ная мазь и присыпка); Отвар коры дуба; танин-Taninum (1-2%-ные водные и глицериновые растворы); Ментол-Mentholum (1% и 2%-ные масляные и спиртовые растворы, карандаш ментоловый), Активированный уголь-Carbo activatus (карболен) (порошок, таб. по 0,25 и

0,5).

5. Тестовые заданиия Выберете один правильный ответ

1.Какой местный анестетик оказывает наиболее длительный эффект?

1.Бензокаин (анестезин)

2.Бупивакаин

3.Лидокаин (ксикаин)

4.Прокаин (новокаин)

2.Местноанестезирующие средства нарушают генерацию и проведение возбуждения в чувствительных нервах, так как:

1.Блокируют синтез макроэргов

2.Блокируют Na-каналы

3.Блокируют Са-каналы

4.Блокируют К-каналы

3.Местноанестезирующие средства нарушают генерацию и проведение возбуждения в чувствительных нервах, так как:

1.Блокируют синтез макроэргов

2.Вызывают гиперполяризацию мембраны

3.Препятствуют деполяризации мембраны

4.Вызывают деполяризацию мембраны

4.Какой местный анестетик не используют для инъекционного

введения?

36

1.Бензокаин (анестезин)

2.Бупивакаин

3.Лидокаин (ксикаин)

4.Прокаин (новокаин)

5.Какой препарат является предпочтительным обезболивающим при удалении зуба пациенту с аллергией на новокаин в анамнезе?

1.Бензокаин (анестезин)

2.Кокаин

3.Лидокаин (ксикаин)

4.Тетракаин (дикаин)

6.Коэффициент растворимости масло/вода нового местного анестетика этидокаина равен 141 (сравните: коэффициент лидокаина - 2,9). Какова, по-Вашему, активность нового анестетика в сравнении с лидокаином

1.Выше

2.Ниже

3.Одинакова

7.Сочетание адреналина с местными анестетиками (МА) целесообразно, т.к.

1.Потенцируется основной эффект МА

2.Уменьшается кровопотеря при операции

3.Снижается токсичность МА

4.Все указанное верно

5.Верны ответы 1 и 3

8.К вяжущим средствам относится:

1.Бензокаин (анестезин)

2.Лидокаин (ксикаин)

3.Ментол

4.Танин

9.Для вяжущих средств возможны все эффекты, КРОМЕ:

1.Антимикробный

2.Раздражающий

3.Местноанестезирующий

4.Противовоспалительный

10.К обволакивающим средствам относится:

1.Бензокаин (анестезин)

2.Ментол

3.Слизь крахмала

4.Уголь активированный

37

3.1.1.2. Средства, влияющие на эфферентную иннервацию

3.1.1.2.1. Холинотропные средства

Это группа лекарственных средств, способных влиять на передачу возбуждения в холинэргических синапсах, где роль медиатора (передатчика возбуждения) выполняет ацетилхолин. Ацетилхолин образуется в цитоплазме окончаний холинэргических нервов из холина и ацетилкоэнзима А. По характеру влияния на передачу возбуждения в холинэргических синапсах холинотропные средства подразделяются на:

-холиномиметики (от греческого mimesis – подражание), вызывают эффекты, характерные для ацетилхолина;

-холиноблокаторы (холинолитики), ослабляют или устраняют эффекты медиатора.

В холинэргических синапсах ацетилхолин вступает во взаимодействие с холинорецепторами, что сопровождается открытием ионных каналов, деполяризацией клеточной мембраны и переходом клетки в активное состояние. Холинорецепторы, возбуждаемые ацетилхолином, обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым природным соединениям и фармакологическим средствам. На этом основано разделение рецепторов холинэргического синапса на мускариночувствительные холинорецепторы (М-холинорецепторы) и никотиночувствительные холинорецепторы (Н- холинорецепторы).

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических нервов, а также в ЦНС. Н - холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне и в скелетной мускулатуре.

Классификация холинотропных средств.

Ι. Холиномиметические средства (стимуляторы холинорецепторов).

Ι.1. Холиномиметики прямого действия – непосредственно стимулирующие

холинорецепторы:

а) М-, Н-холиномиметические средства (ацетилхолин, карбахолин); б) М-холиномиметические средства (пилокарпин, ацеклидин); в) Н-холиномиметические средства (никотин, лобелин, цитизин).

Ι.2. Холиномиметики непрямого действия (антихолинэстеразные средства) –

ингибируют ферментативный гидролиз ацетилхолина, таким образом увеличивая его концентрацию в синаптической щели:

а) антихолинестеразные средства обратимого действия (прозерин, галантамин, физостигмин);

б) антихолинэстеразные средства необратимого действия (фосфакол, армин, карбофос, дихлофос).

ΙΙ. Холинолитические (холиноблокирующие) средства:

ΙΙ.1. М-холиноблокаторы (атропин, скополамин, метацин, платифиллин, пирензипин);

ΙΙ.2. Н-холиноблокаторы:

а) ганглиоблокаторы (блокируют Н-холинорецепторы в симпатических и парасимпатических ганглиях) (бензогексоний, гигроний, пентамин);

б) курареподобные средства или миорелаксанты (блокируют Н-холинорецепторы в мионевральном синапсе) (тубокурарин, дитилин).

3.1.2.1.1.1 Холиномиметические средства.

М-, Н-холиномиметики. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы, относятся ацетилхолин и его аналог карбахолин. В качестве лекарственного средства они не применяются по причине короткого действия. При приеме внутрь неэффективны, так как гидролизуются. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

38

M – холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин).

Механизм действия. М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы, подобно алкалоиду мухоморов мускарину.

Фармакологические эффекты:

а) сужение зрачка (миоз - от греческого - myosis - закрывание), что связано с возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и ее сокращением; миоз сопровождается снижением внутриглазного давления; возбуждение М-холинорецепторов ресничной мышцы вызывает спазм аккомодации; б) повышение тонуса и двигательной активности гладкой мускулатуры всех полых

внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, бронхов); в) увеличение секреторной активности желез внешней секреции (слюнных,

бронхиальных, желудочно-кишечных, потовых, слезных); г) снижение частоты и силы сердечных сокращений, угнетение проведения возбуждения по проводящей системе сердца.

Показания к применению. Атония мочевого пузыря и кишечника, глаукома, тромбоз центральной вены сетчатки глаза, атрофия зрительного нерва.

Нежелательные эффекты. Брадикардия, бронхоспазм, слюнотечение, повышенное потоотделение, миоз и нарушение аккомодации (близорукость), понос, частое мочеиспускание.

Противопоказания. Бронхиальная астма, брадикардия, сердечная недостаточность, AVблокада, желудочно-кишечные кровотечения, беременность.

Н – холиномиметики (никотин, лобелин, цитизин).

Механизм действия. Стимуляция Н-холинорецепторов вегетативных ганглиев, концевых пластинок скелетных мышц, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков. Они обладают двухфазным действием: вслед за коротким возбуждением следует угнетение.

Фармакологические эффекты. Практическую значимость имеет стимуляция Н- холинорецепторов в каротидных клубочках, поскольку она приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров и в мозговом слое надпочечников, что приводит к увеличению выброса адреналина.

Показания. Асфиксия новорожденных, отравление угарным газом и другие ситуации, сопровождающиеся угнетением дыхательного центра, в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин в таблетках "Табекс", лобелин - в таблеках "Лобесил", «Никоретте» в виде пластыря и жевательной резинки).

Нежелательные эффекты. Сухость во рту, запор, незначительное повышение АД, тахикардия.

Противопоказания. Артериальная гипертензия, выраженный атеросклероз, язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки.

Антихолинэстеразные (АХЭ) средства обратимого действия (физостигмин, прозерин)

Механизм действия. Блокада ацетилхолинэстеразы, торможение ферментативного гидролиза ацетилхолина и увеличение его концентрации в синаптической щели. Фармакологические эффекты обусловлены активацией М- и Н-холинорецепторов, т.е. аналогичны эффектам М- и Н-холиномиметиков.

Показания к применению.

1.Глаукома (повышение внутриглазного давления ВГД).

2.Нервно-мышечные заболевания (миастения, мышечная дистрофия, вялые

параличи, полиневрит, восстановительный период острого полиомиелита), для улучшения состояния больных с болезнью Альцгеймера (трудность распознавания предметов и слабоумие). В последнем случае в качестве препаратов выбора

39

используются физостигмин и галантамин, преодолевающие ГЭБ (гематоэнцефалический барьер); прозерин - четвертичное аммониевое соединение - не проникает через ГЭБ и оказывает преимущественное влияние на периферии.

3.Атония кишечника и мочевого пузыря.

4.Отравление холиноблокаторами и курареподобными лекарственными средствами антидеполяризующего действия.

Нежелательные эффекты. Усиление саливации, миоз и нарушение аккомодации (близорукость), бронхоспазм, усиление перистальтики кишечника, понос, частое мочеиспускание, замедление сердечных сокращений и нарушение ритма сердца, подергивание мышц языка и скелетной мускулатуры, судорожные реакции.

Противопоказания. Те же, что перечислены для М- и Н-холиномиметиков, а также эпилепсия, склонность к судорогам, гиперкинезы.

Антихолинэстеразные (АХЭ) средства необратимого действия (фосфакол, армин, карбофос, дихлофос).

Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы, что не позволяет использовать их в качестве резорбтивно действующих средств и ограничивает их применение в медицине. Для отравлений ФОС и АХЭ средств характерны: миоз, тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота, тяжелый спазм бронхов, удушье, слюнотечение, отек легких - бульканье, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка, мокрая, холодная, липкая кожа, судороги, брадикардия вплоть до остановки сердца. Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой, летальным исходом вследствие недостаточности дыхательной функции.

Меры помощи. Прежде всего, необходимо удалить ФОС с места введения: с кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% - ным раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водой с мылом. При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь необходимо промывание желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств. Если ФОС попадает в кровь, ускоряют его выведение с мочой

(форсированный диурез). Эффективно применение гемосорбции и гемодиализа.

Важнейшим компонентом лечения острых отравлений ФОС является медикаментозная терапия. Если при отравлении ФОС наблюдается перевозбуждение М-холинорецепторов, логично использование антагонистов - М-холиноблокаторов. Прежде всего, следует в/в ввести АТРОПИН. Дозы атропина увеличивают в зависимости от степени интоксикации. Кроме того, при отравлениях ФОС необходимо применение специфических противоядий - реактиваторов ацетилхолинэстеразы. К последним относят: дипироксим - четвертичный амин, а также изонитрозин - третичный амин.

Дипироксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент. Таким путем фермент высвобождается и восстанавливает свою физиологическую активность. Но действие реактиваторов холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ в сочетании с М-холиноблокаторами.

Препараты:

Ацеклидин (ACECLIDINUM) Порошок для глазных капель; 0,2%-ный раствор для парентерального введения в ампулах по 1 и 2 мл.

Пилокарпин (PILOCARPINUM) 1-2%-ные растворы во флаконах по 5 и 10 мл; 1-2%-ная глазная мазь.

Прозерин (PROSERINUM) Таблетки по 0,015; 0,05%-ный раствор в ампулах по 1 мл. Физостигмин (PHYSOSTIGMINUM) Порошок. В полость конъюнктивы по 1-2 капли 0,25-1%-ного раствора; под кожу 0,0005г ( в виде 0,1%-ного раствора).

40