Фармакология Кафедральное пособие часть 1

Галоперидол обладает мощным антипсихотическим и относительно слабым седативным действием, гораздо реже (по сравнению с аминазином) вызывает вегетотропные побочные эффекты. Считается, что этот набор свойств обусловлен их более избирательным (селективным) действием в отношении центральных Д2-рецепторов и гораздо менее выраженным действием на периферические холино- и адренорецепторы.

Нейролептики провоцируют развитие разнообразных экстрапирамидных нарушений ("лекарственный" паркинсонизм, акатизия, острая дистония), развитие которых является результатом блокады дофаминовых рецепторов в нигро-стриарной

системе. Для их предотвращения и лечения	применяются	мускариновые
холиноблокаторы центрального действия (циклодол).
Клозапин, относящийся к группе «атипичных» нейролептиков, является мощным
антипсихотиком, но гораздо реже других вызывает	побочные	неврологические

нарушения двигательной функции. Установлено, что клозапин оказывает антипсихотический эффект у многих больных, устойчивых к действию других нейролептиков; есть основания предполагать наличие у него положительного действия на негативные симптомы психоза.

Показания для назначения
Острые и хронические психозы разной	этиологии (преимущественно

шизофрения); синдром психомоторного возбуждения: психотического, маниакального, у

пациентов с умственной отсталостью.
Кроме того, нейролептики используются как противорвотные средства	в

комплексе средств лечения лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам и этиловому спирту, для премедикации, нейролептанальгезии (дроперидол с фентанилом или другими опиоидами).

3.1.2.5.2 ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

Лекарственные средства, способствующие устранению страха, тревоги, беспокойства, эмоционального напряжения как при невротических состояниях (неврозах), так и у здоровых людей, называются транквилизаторами (анксиолитиками, атарактиками).

Классификация

Производные бензодиазепина: диазепам (седуксен, реланиум, сибазон), феназепам, оксазепам, медазепам.

Вещества разного химического строения: буспирон.

Механизмы действия

Будучи агонистами бензодиазепиновых рецепторов, транквилизаторы аллостерически активируют ГАМК-рецепторы (повышая их аффинитет к ГАМК), что сопровождается развитием гиперполяризующего (тормозного) эффекта вследствие удлинения времени существования хлорных ионных каналов в открытом состоянии.

Фармакологические эффекты

Транквилизирующий (анксиолитический, атарактический) - успокаивающий, снимающий тревогу, эмоциональную напряженность; Седативный - вызывающий психомоторную заторможенность, дневную сонливость,

снижение концентрации внимания, уменьшение быстроты реакции; Снотворный - в зависимости от проявляемой дозы свойственен всем транквилизаторам

производным бензодиазепинов, по существу представляет собой естественное углубление седативного эффекта; Миорелаксирующий - проявляется в виде ощущения слабости, вялости, усталости, снижения мышечного тонуса;

Противосудорожный - проявляется подавлением пароксизмальных судорожных (эпилептических) проявлений;

81

Потенцирование действия лекарственных средств (средств для наркоза, наркотических анальгетиков, нейролептиков и других) и других веществ, угнетающих возбудимость

ЦНС.
Производные бензодиазепинов хорошо растворимы в	жирах,	в	связи с чем
практически полностью всасываются в ЖКТ, равномерно	распределяются в тканях,
проходят через плацентарный барьер и в материнское молоко. Так,		Т 1/2 диазепама

колеблется от 20 до 60 часов, тогда как Т 1/2 главного активного метаболита диазепама - нордиазепама - составляет от 60 до 200 часов, чем в значительной степени объясняется наличие у диазепама выраженного последействия после его однократного приема и длительного сохранения эффекта после прекращения его систематического употребления.

Показания для назначения

Невротические, неврозоподобные и психосоматические расстройства. Премедикация перед проведением хирургических операций и болезненных диагностических вмешательств. Бессонница. Эпилепсия и столбняк (как противосудорожное средство). Неврологические расстройства, протекающие с повышением тонуса скелетной мускулатуры (как антиспастические средства).

Нежелательные побочные эффекты

Гиперседация: ослабление концентрации внимания, трудности при запоминании новой информации, забывчивость, пониженный уровень бодрствования. Нарушение интеллектуальных функций и психомоторных навыков, (феномен "поведенческой токсичности"). Антероградная амнезия (т.е. на события, происшедшие после приема лекарственного средства). Мышечная слабость, атаксия (нарушение походки), дизартрия (нарушение речи), повышение массы тела, нарушение половой функции (дисменорея,импотенция). При длительном приеме возможно развитие лекарственной зависимости (психической и физической).

3.1.2.5.3 СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

К седативным средствам относятся соли брома, препараты валерианы и пустырника. Усиливая процессы торможения в коре головного мозга, они способствуют развитию неизбирательного успокаивающего действия. Назначаются при неврозах и неврозоподобных состояниях.

3.1.2.5.4 ПРЕПАРАТЫ ЛИТИЯ

Главный психотропный эффект лития - "стабилизация" (предотвращение сдвига) настроения у больных маниакально-депрессивным психозом, распространенного и часто тяжело протекающего вида эмоциональных расстройств, характеризующихся циклической сменой состояний мании и депрессии. Литий более эффективен в качестве антиманиакального средства, хотя не лишен и антидепрессивных свойств.

Считается, что патогенез маниакальных расстройств связан с активацией катехоламинергической синаптической передачи в ЦНС.

Клинические проявления мании во многом противоположны депрессии: завышенная самооценка или самовозвеличивание; снижение потребности во сне; быстрая, громкая, труднопрерываемая речь; полет идей или субъективное ощущение быстрого потока мыслей; несговорчивость; психомоторная ажитация и высокая активность в достижении поставленной цели; вовлеченность в виды деятельности, приносящие удовольствия.

Механизм действия лития определяется его способностью снижать интенсивность моноаминергической синаптической передачи в ЦНС путем усиления деструкции и уменьшения секреции медиатора из пресинаптической терминали; снижения чувствительности постсинаптических рецепторов; снижения эффективности трансдукторного механизма передачи сигнала с рецептора на системы внутриклеточных посредников.

82

Кроме того, литий, усиливая работу натрий-калиевого ионного насоса, способствует выведению ионов натрия из клеток и снижению возбудимости нейрональных мембран.

Лечебный эффект лития проявляется медленно, не сопровождается развитием седативного действия (нет вялости и заторможенности).

В связи с малой терапевтической широтой действия необходим регулярный контроль содержания лития в плазме крови с целью профилактики нежелательных побочных эффектов (диспепсические расстройства, тремор, мышечная слабость, полиурия, жажда). Острое отравление проявляется рвотой, диареей, атаксией, судорогами, комой. Лечение направлено на ускорение выведения солей из организма: осмотические диуретики, натрия гидрокарбонат, гемодиализ.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1.Почему клозапин реже других нейролептиков вызывает экстрапирамидные нарушения?

2.Почему длительное применение нейролептиков может привести к развитию гинекомастии, аменореи?

3. Каков механизм ГАМК-миметического действия производных бензодиазепина?

4.Почему при лечении транквилизаторами категорически противопоказаны алкогольные напитки?

5.Влияют ли соли лития на аффективное состояние (эмоции, настроение) здорового человека?

ПРЕПАРАТЫ ПО ТЕМЕ:

Аминазин (Aminazinum) – драже 0,025; 0,05; 0,1; ампулы по 1;2;5 и 10 мл 2,5%-ного раствора

Феназепам (Phenazepamum) – таб. 0,0005 и 0,001

Диазепам (Diazepam) – таб. 0,005; ампулы 0,5%-ного раствора 2 мл Лития карбонат (Lithii carbonas) – таб. 0,3

Тестовые задания.

Выберете один правильный ответ

1.Указать нейролептики фенотиазинового ряда:

1)аминазин

2)галоперидол

3)дроперидол

4)клозапин

5)оланзапин

2.Указать нейролептик – производное бутирофенона:

1)аминазин

2)галоперидол

3)клозапин

4)оланзапин

5)хлорпротиксен

3.Указать «атипичный» нейролептик:

1)аминазин

2)галоперидол

3)дроперидол

4)сульпирид

5)фторфеназин

4.Антипсихотический эффект галоперидола связан в основном с блокадой дофаминовых рецепторов:

1)гипоталамуса

83

2)мезолимбической системы

3)триггерной зоны рвотного центра

4)экстрапирамидной системы

5. К числу побочных эффектов нейролептиков относится:

1)повышение артериального давления

2)рвота

3)эйфория

4)экстрапирамидные нарушения

6.Отметить нейролептик, редко вызывающий экстрапирамидные нарушения:

1)аминазин

2)галоперидол

3)клозапин

4)фторфеназин

7.Отметить показания для назначения нейролептиков:

1)бессонница

2)лечение неврозов

3)лечение острых и хронических психозов

4)купирование судорожных состояний

8.Указать основной эффект транквилизаторов:

1)антипсихотический

2)анксиолитический

3)гипотермический

4)нейролептический

5)противорвотный

9.Какие нейромедиаторные системы опосредуют действие транквилизаторов – производных бензодиазепинов?

1)ВАК-ергические

2)глицинергические

3)ГАМК-ергические

4)холинергические

10.Отметить показания для назначения транквилизаторов:

1)гипертонический криз

2)неврозы

3)миастении

4)психозы

84

3.1.2.6. ПСИХОАНАЛЕПТИКИ 3.1.2.6.1 АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Оказывают лечебное действие при психических заболеваниях, доминирующим признаком которых являются тяжелые психоэмоциональные нарушения (эндогенная депрессия, депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза).

Депрессия проявляется сниженным настроением, чувством беспомощности, печали и пустоты; потерей чувства радости жизни (агедония); немотивированной повышенной утомляемостью (анергия), циркадно-витальными нарушениями (дневная сонливость, сочетающаяся с ночной бессонницей); ощущением собственной бесполезности, чувством вины; повторяющимися мыслями о смерти и/или самоубийстве.

Классификация:

Трициклические: амитриптилин, имипрамин (имизин).

Специфические ингибиторы обратного захвата серотонина: флуоксетин.

Ингибиторы МАО: моклобемид.

Механизмы действия и фармакологические эффекты

Психотропные эффекты антидепрессантов обусловлены их способностью повышать эффективность моноаминергической синаптической передачи в ЦНС, дефицит которой предполагается одним из основных факторов развития депрессии. Так, ингибиторы МАО снижают интенсивность метаболической деградации нейромедиаторов моноаминов (норадреналина, серотонина, дофамина) в терминалях аксонов соответствующей ергичности, а большинство других известных антидепрессантов в той или иной степени нарушают обратный захват моноаминов из синаптической щели. Нарушение обратного захвата моноаминов из синаптической щели в терминали нервных волокон и вследствие этого повышение концентрации норадреналина и серотонина в области постсинаптических рецепторов развивается в течение нескольких часов после начала лечения, при этом антидепрессивный эффект начинает проявляться только к исходу 1-2-й недели систематической терапии.

Трициклические антидепрессанты оказывают заметное вегетотропное действие. Так, амитриптилин является сильным М-холиноблокатором (сухость во рту, нарушение зрения, нарушение мочеотделения запор); оказывает альфа-адреноблокирующее действие (ортостатическая гипотензия); обладает проаритмогенной активностью (угнетение проведения возбуждения по проводящей системе сердца). По сравнению с имипрамином амитриптилин проявляет гораздо более сильное седативное действие, развитие которого связывают с наличием у него центрального гистаминоблокирующего эффекта.

Специфические блокаторы обратного захвата серотонина отличаются меньшим потенциалом побочных эффектов, представляющих при передозировке существенно меньшую опасность для жизни . Чаще всего это диспептические расстройства (краткосрочная анорексия, тошнота, рвота, диарея), сексуальные дисфункции (снижение либидо, аноргазмия), психостимулирующее действие (бессонница, беспокойство), повышение массы тела.

На фоне лечения ингибиторами МАО вероятно развитие гипертензивных кризов, спровоцированных нарушением диеты (запрещается употребление пищи с высоким содержанием тирамина - сыр, помидоры, пиво, вино). Психостимулирующий эффект в спектре психотропного дйствия ингибиторов МАО является доминирующим, что наряду с полезными следствиями (повышение настроения) может привести к провокации судорог, бессоннице, гипертермии.

Показания для назначения

Депрессии различного генеза, невроз навязчивых состояний, энурез (ночное недержание мочи у детей), невралгия, нарушения пищевого поведения (анорексия, булимия).

85

3.1.2.6.2ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Кэтому классу психотропных средств относятся лекарственные средства, обладающие способностью устранять физическую и психическую усталость.

Классификация

Фенилалкиламины: амфетамин (фенамин);

Производные сиднонимина: мезокарб (сиднокарб);

Метилксантины: кофеин.

Механизмы действия

Фармакологические эффекты психостимуляторов являются следствием присущего им непрямого адреномиметического действия: выбросом эндогенных катехоламинов из пресинаптических депо, угнетением обратного захвата медиатора из синаптической щели, угнетением МАО. В результате интенсифицируются возбудительные процессы в различных отделах головного мозга - ретикулярной формации ствола, гипоталамусе, гиппокампе, коре мозга.

Фармакологические эффекты

Ощущение возросшей умственной и психической активности; улучшение самочувствия и повышение настроения; уменьшение сонливости; повышение уверенности в себе; активизация волевой сферы; ощущение большей легкости и эффективности работы; повышением умственной, операторской и физической работоспособности. В совокупности психостимулирующее действие проявляется в снятии или ослаблении ощущения усталости и усиления желания продолжать работу.

Фенамин наряду с центральным адреномиметическим действием оказывает заметное влияние на периферическую иннервацию (тахикардия, повышение АД). К нему возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости. В настоящее время имеет ограниченное распространение.

Сиднокарб в отличие от фенамина практически не проявляет периферического адреномиметического действия, при этом вызываемая им стимуляция воспринимается не как эйфория (фенамин), а как естественное чувство бодрости, прилива энергии, повышения работоспособности.

У кофеина сочетаются психостимулирующее и аналептическое свойства. Его влияние на высшую нервную деятельность зависит от типа нервной системы. Так, у лиц со слабым типом нервной системы возможно развитие пародоксального эффекта кофеина - угнетающего (психоседативного). Кофеин стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры, оказывает прямое кардиотоническое действие, снижает тонус гладких мышц сосудов (за исключением мозговых, которые кофеин суживает) и полых внутренних органов, стимулирует секрецию желез желудка, увеличивая диурез, усиливает гликогенолиз, липолиз.

Показания для назначения

Астенические состояния, протекающие с заторможенностью, вялостью, нарколепсия. Иногда психостимуляторы используют для повышения работоспособности при утомлении.

3.1.2.6.3 НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Активируют высшие интегративные функции головного мозга, благоприятно влияют на обучение и память при их нарушении.

Механизмы действия

Ноотропы при патологических состояниях оптимизируют обменные, энергетические и пластические процессы в клетках мозга, способствуя усилению синтеза макроэргических фосфатов, РНК, белков, активации ряда ферментов, стабилизации нейрональных мембран, повышению устойчивости головного мозга к повреждающим

86

факторам (гипоксии, химическим агентам и т.д.). Некоторые ноотропы (пирацетам) ингибируют агрегацию тромбоцитов и восстанавливают эластические свойства мембран эритроцитов, что способствует их прохождению через сосуды микроциркуляторного русла.

Фармакологические эффекты

Ноотропный - оптимизация психического развития, при его задержке; мнемотропный - улучшение памяти и повышение обучаемости; психостимулирующий - повышение настроения, ослабление чувства апатии и психической инертности.

К группе ноотропных		средств	относят	пирацетам	(циклическое производное
ГАМК), аминалон (препарат		ГАМК),	пантогам	(кислота	гапантеновая), пиридитол
(пиритинол).
Наиболее распространенным средством этого класса является						пирацетам. При
приеме внутрь быстро	и	практически полностью всасывается				(биодоступность

приближается к 100%). Кажущийся объем распределения составляет 0,6 Л/кг, что объясняет его хорошее распределение во все ткани и органы, проникновение через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Пирацетам избирательно накапливается

втканях коры головного мозга, базальных ганглиях и мозжечке. Выводится из организма

внеизмененном виде. Период полувыведения составляет 4-5 часов.

Показания для назначения

Сосудистые и дегенеративные поражения головного мозга, алкоголизм ( для лечения синдрома абстиненции и психоорганического синдрома), коррекция обучаемости у детей, серповидно-клеточная анемия.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Почему амитриптилин противопоказан больным глаукомой?

2. Почему пищевые продукты, содержащие тирамин (сыр, бобовые,вино), противопоказаны на фоне использования антидепрессантов-ингибиторов МАО?

3.Каковы возможные механизмы анальгетического действия трициклических антидепрессантов?

4.Почему при систематической терапии психостимуляторы назначают в первой половине суток?

5.Возможно ли повышение пирацетамом коэффициента интеллектуальности у здорового человека?

6.Каковы возможные механизмы усиления антидепрессантами моноаминоэргической нейропередачи в ЦНС?

ПРЕПАРАТЫ ПО ТЕМЕ

ИМИПРАМИН Imipramine. Драже по 0,02г; ампулы по 2 мл 1,25% р-ра внутрь 0,025 - 0,05 , в/м 0,025

АМИТРИПТИЛИН Amitriptyline. Таблетки по 0,025; ампулы по 2 мл 1% ФЛУОКСЕТИН Fluoxetin. Капсулы по 0,02г внутрь 0,02. СИДНОКАРБ Sidnocarbum. Таблетки по 0,005; 0,01 и 0,025

ПИРАЦЕТАМ Piracetam. Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,2 капсулы по 0,4; ампулы по 5 мл 20% р-ра

Тестовые задания по теме «Психоаналептики» Выберете один правильный ответ.

1.Отметить трициклический антидепрессант:

1)аминазин

2)амитриптилин

3)карбамазепин

4)мапротилин

87

5)ниаламид

2.Отметить психотропный эффект антидепрессантов:

1)антипсихотический

2)антидепрессивный

3)анксиолитический

4)психостимулирующий

3.Отметить антидепрессант, оказывающий заметное седативное действие:

1)амитриптилин

2)ниаламид

3)моклобемид

4)флуоксетин

4.Механизм психотропного действия антидепрессантов:

1)блокада постсинаптических дофаминовых рецепторов

2)блокада постсинаптических серотониновых рецепторов

3)блокада постсинаптических адренорецепторов

4)блокада переноса серотонина и норадреналина из синаптической щели в пресинаптическое нервное окончание

5.Показание для назначения антидепрессантов:

1)для устранения бреда и галлюцинаций при психозах

2)бессонница

3)депрессивное состояние

4)купирование психомоторного возбуждения

5)купирование рвоты

6.Отметить психостимулятор:

1)имизин

2)бемегрид

3)пиридитол

4)сиднокарб

7.Отметить психотропный эффект психостимуляторов:

1)анксиолитическое действие

2)антидепрессивное действие

3)ощущение возросшей умственной и физической работоспособности

4)снотворное действие

8.Отметить механизм психотропного действия кофеина:

1)блокада аденозиновых рецепторов

2)ингибирование МАО

3)усиление дофаминергической нейропередачи в мезолимбической системе

4)-усиление выброса эндогенных моноаминов из пресинаптических окончаний

9.Отметить ноотропное средство:

1)амитриптилин

2)амфетамин

3)кофеин

4)пирацетам

10.Психотропный эффект ноотропов:

1)устранение бреда и галлюцинаций

2)устранение депрессивного настроения

3)нормализация сна

4)положительное влияние на задержку развития и нарушенные высшие корковые функции

88

Эталоны ответов к тестовым заданиям

Общая фармакология

1)	3
2)	3
3)	4
4)	2
5)	1
6)	4
7)	4
8)	4
9)	1
10) 2

Лекарственные средства влияющие на афферентную иннервацию

1)	2
2)	2
3)	3
4)	1
5)	2
6)	3
7)	1
8)	5
9)	1
10) 4

11) 3

12) 3

Холиномиметические средства

1)	1
2)	7
3)	1
4)	3
5)	4
6)	3
7)	4
8)	2
9)	2
10) 3

Холиноблокирующие средства
1)	2
2)	1
3)	3
4)	2
5)	2
6)	4
7)	3
8)	2
9)	1
10)	5

89

Адренотропные средства

1)4

2)1

3)1

4)4

5)1

6)2

7)1

8)2

9)3

10)4

Средства для наркоза

1)1

2)3

3)4

4)2

5)2

6)4

7)1

8)3

9)4

10)2

Снотворные, противосудорожные средства

1)2

2)1

3)3

4)1

5)3

6)1

7)3

8)1

9)3

10)1

Наркатичекие анальгетики

1)5

2)4

3)3

4)5

5)3

6)5

7)4

8)4

9)4

10)3

90