Фармакология Кафедральное пособие часть 1

Препараты различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия.

Клонидин (Клофелин) — а2-адреномиметик, используемый как антигипертензивное средство. Обладает выраженным анальгетическим действием, которое объясняют усилением нисходящих тормозных влияний на проведение болевых импульсов в афферентных путях спинного мозга. Препятствует развитию вегетативных нарушений, связанных с болью.

Как анальгетик используется при оперативных вмешательствах, в послеоперационном периоде, при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях.

Амитриптилин и имипрамин (Имизин) — трициклические антидепрессанты. Угнетают передачу болевых импульсов на уровне спинного мозга. Эффективны главным образом при хронических болях. Используются при невралгии различной этиологии, фантомных болях.

Карбамазепин и Дифенин - блокаторы натриевых каналов, применяемые как противоэпилептические средства. Как анальгетики эффективны при невралгии тройничного нерва, сопровождающейся приступами сильных болей.

Кетамин (Кеталар) — производное фенциклидина, является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов, обладает выраженным анальгетическим действием, применяется для общего обезболивания .

Азота закись обладает выраженными анальгетическими свойствами, применяется ингаляционно для уменьшения болей при инфаркте миокарда, для обезболивания родов, в послеоперационном периоде.

3.Анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный компоненты).

Трамадол (Трамал) — взаимодействует с опиоидными рецепторами; анальгетический эффект дополнительно опосредуется за счет влияния на адренергическую и серотонинергическую передачи, в результате чего усиливаются нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов на уровне спинного мозга. Трамадол по активности уступает морфину. Анальгетическое действие практически не сопровождается угнетением дыхания, снижением моторики желудочно-кишечного тракта, повышением тонуса мочевыводящих путей. В сравнении с морфином препарат обладает незначительным наркогенным потенциалом (меньше риск лекарственной зависимости). Применяют препарат при послеоперационных болях и других болевых синдромах (при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, травмах).

Назначают внутривенно, внутрь и ректально 4 раза в сутки.

Контрольные вопросы по теме:

1.Назовите группы анальгетиков преимущественно центрального типа действия.

2.Перечислите показания для назначения морфина.

3.Перечислите противопоказания для назначения морфина.

4.Какие мероприятия проводят при отравлении морфином?

5.Какой анальгетик, центрального типа действия используют для обезболивания при родах?

6.Какой анальгетик в сотни раз превосходит морфин по обезболивающей активности?

7.Каковы виды фармакологической активности парацетамола?

8.Назовите специфический антагонист морфина.

9.Назовите анальгетик, оптимальный для купирования болей при инфаркте миокарда.

71

Препараты по теме:

1.Морфина гидрохлорид (Morphini hydrochloridum) Ампулы и шприц-тюбики по 1 мл 1%-ного раствора для инъекций. Применять подкожно или внутривенно по 1 мл. Таблетки-депо по 0,01, 0,03, 0,06, 0,1 или 0,2 г.

У онкологических больных внутрь, не разжевывая; 0,2—0,8 мг/кг каждые 12ч. (длительно). При сильных послеоперационных болях, инфаркте, травмах —внутрь 20 мг (пациентам до 70 кг) или 30 мг (свыше 70 кг) каждые 12 ч.

2.Тримеперидин (Trimeperidinum) - Промедол. Ампулы и шприц-тюбики по 1 мл 2%- ного или по 2 мл 1%-ного раствора для инъекций. Применяется подкожно или внутривенно по 1—2 мл при сильных болях.

3.Налоксона гидрохлорид (Naloxoni hydrochloridum) Ампулы по 1 мл 0,4%-ного раствора для инъекций (в упаковке 10 шт.). Вводить подкожно, внутримышечно, внутривенно — по

1 мл (при необходимости – каждые 2-3 мин); детям — по 5—10 мкг/кг.

Тестовые задания.

Выберете один правильный ответ:

1.Отметить опиоидный анальгетик:

1)амитриптилин

2)баклофен

3)имизин

4)кетамин

5)морфина гидрохлорид

2.Указать механизм действия опиоидных анальгетиков:

1)агонисты ГАМК-рецепторов

2)антагонисты ГАМК-рецепторов

3)антагонисты NMDA-рецепторов

4)агонисты эндорфинов

5)ингибиторы МАО

3.Все опиоидные анальгетики применяют в медицине как:

1)антидепрессанты

2)жаропонижающие

3)обезболивающие

4)противовоспалительные

5)снотворные

4.Какой препарат следует выбрать для обезболивания при инфаркте миокарда с сопутствующей брадикардией?

1)кодеин

2)морфина гидрохлорид

3)омнопон (пантопон)

4)пентазоцин

5)промедол

5.При каких типах болей наркотические анальгетики малоэффективны?

1)боль при инфаркте миокарда

2)боли при травмах

3)невралгии, нейропатии

4)родовые боли

6.Отметить побочный эффект морфина:

1)понос

72

2)повышение АД

3)рвота

4)снижение слуха

5)угнетение дыхания

7.В чем заключается опасность регулярного приема наркотических анальгетиков?

1)аллергические реакции

2)гастропатия

3)кровотечения

4)лекарственная зависимость

5)метгемоглобинемия

8.Какой препарат не вызывает угнетения дыхания, обстипации, медленно вызывает формирование зависимости и может применяться для купирования хронических болей?

1)кодеин

2)морфина гидрохлорид

3)промедол

4)трамадол

5)фентанил

9.Какой препарат может устранить эффекты наркотических анальгетиков?

1)адреналин

2)кордиамин

3)кофеин

4)налоксон

5)пентазоцин

10.Механизм действия налоксона связан с тем, что он блокирует:

1)адренорецепторы

2)бензодиазепиновые рецепторы

3)все подтипы опиатных рецепторов

4)ГАМК-рецепторы

5)холинорецепторы

73

1.2.4.2 Ненаркотические анальгетики.

Боль сопровождает значительное число заболеваний, что делает проблему обезболивания бесспорно актуальной. В арсенале современных обезболивающих средств значительное место принадлежит ненаркотическим анальгетикам – эффективным болеутоляющим препаратам без наркогенной активности. Кроме того, наряду с анальгезией они обладают жаропонижающим, противовоспалительным и рядом других свойств, что значительно расширяет возможности их клинического применения.

Группу ненаркотических анальгетиков составляют достаточно многочисленные лекарственные вещества, разнообразные по химическому строению.

Классификация.

А. Неселективные ингибиторы циклооксигеназы-1, 2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2).

Производные салициловой кислоты (салицилаты): ацетилсалициловая кислота («Аспирин»), салицилат натрия, дифлунизал и др.

Производные пиразолона: метамизол-натрий («Анальгин»), фенилбутазон («Бутадион»).

Производные анилина: ацетаминофен («Парацетамол»).

Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак.

Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак натрий.

Производные фенилпропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота.

Производные фенамовой кислоты: мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота.

Оксикамы: пироксикам, лорноксикам, мелоксикам («Мовалис»).

Производные гетероарилуксусной кислоты: кеторолак («Кеторол»)

В. Селективные ингибиторы ЦОГ-2. Целекоксиб («Целебрекс»), нимесулид («Найз»).

Механизм действия препаратов группы связан с угнетением изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ-1, ЦОГ-2, ЦОГ-3) и соответственно, синтеза простагландинов (ПГ) в различных тканях. ЦОГ-1 постоянно присутствует в тканях и участвует в синтезе ПГ, регулирующих физиологические функции клеток: тромбоцитов, эндотелия сосудов, эпителия слизистой оболочки ЖКТ и др. Количество ЦОГ-2 в тканях заметно увеличивается в процессе развития воспалительной реакции. Очевидно, что основное терапевтическое действие лекарственных средств обусловлено влиянием на ЦОГ-2, а нежелательные побочные эффекты связаны с угнетением ЦОГ-1. ЦОГ-3 преимущественно локализована в клетках ЦНС. Синтезировано несколько новых селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, нимесулид), обладающих хорошей обезболивающей, противовоспалительной активностью, а также отличной переносимостью.

Способность проникать в ткани и взаимодействовать с ЦОГ неодинакова у разных препаратов группы, поэтому и выраженность основных терапевтических эффектов у них различна. На этом основании их подразделяют на:

74

1.Анальгетики-антипиретики (простые анальгетики). К этой группе относится парацетамол. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты при практическом отсутствии противовоспалительного действия.

2.Анальгетики-антифлогистики. Эту группу составляют все остальные вышеперечисленные средства с преобладающими противовоспалительным и обезболивающим свойствами, в связи с чем их часто обозначают как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Основные терапевтические эффекты.

Среди множества эффектов препаратов данной группы наибольшее клиническое значение имеют противовоспалительный, обезболивающий, жаропонижающий и антиагрегантный.

Противовоспалительное действие. НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления. Они оказывают прямое влияние на биохимические процессы в очаге воспаления. По степени выраженности противовоспалительного действия НПВС можно расположить в следующем порядке: индометацин > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > ибупрофен > аспирин, что правомочно для средних терапевтических доз. Новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 не уступают по эффективности диклофенаку или пироксикаму. Противовоспалительный эффект развивается через 10-14 дней регулярного приема препарата. Чувствительность к противовоспалительному действию НПВС варьирует в широких пределах, поэтому для каждого больного НПВС подбирают индивидуально.

Обезболивающее действие. Препараты группы подавляют боль слабой и средней интенсивности соматического (при поражении мягких тканей, костей, мышечном спазме, зубной и головной боли) и невропатического (при повреждении нервных структур) происхождения. При висцеральных и травматических болях их эффект значительно слабее, чем наркотических анальгетиков. Кеторолак, ибупрофен, кетопрофен широко применяются в стоматологии для купирования острой послеоперационной боли. Преимущество ненаркотических анальгетиков состоит в том, что они не вызывают эйфорию, не угнетают дыхательный центр, к ним не развивается пристрастие.

Жаропонижающее действие. Препараты группы эффективно снижают повышенную и не влияют на нормальную температуру тела. Этот эффект обусловлен их влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе. Препараты расширяют сосуды кожи и повышают потоотделение.

Необходимо предупреждать больных о том, что ненаркотические анальгетики оказывают только симптоматическое действие и не обладают ни антибактериальной, ни противовирусной активностью, поэтому при сохранении лихорадки, боли, ухудшении общего состояния необходимо обращение к врачу.

Антиагрегантное действие. Наиболее клинически значимое действие на тромбоцитарную функцию оказывает ацетилсалициловая кислота. В небольших дозах (60 - 125 мг) аспирин ингибирует синтез тромбоксана А2 и тормозит агрегацию тромбоцитов («Аспирин – кардио», «Тромбо АСС»). Препарат назначают прежде всего при ишемической болезни сердца.

75

Фармакокинетика.

Фармакокинетические характеристики различных препаратов группы во многом схожи. Все они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (биодоступность составляет 75-90%), хотя прием пищи и антацидов снижает их биодоступность. В крови практически полностью связываются с альбуминами, вытесняя из связи с ними молекулы других химических соединений, в том числе лекарственных средств. Это приводит к увеличению свободной фракции последних и усиливает их действие. Широкое распределение препаратов в средах организма, в том числе в синовиальной жидкости, позволяет применять их при воспалительных заболеваниях суставов. Биотрансформируются препараты в печени, метаболиты выводятся с мочой. Лекарственные средства группы отличаются скоростью экскреции. По длительности периода полувыведения их делят на препараты короткого действия (T1/2<4 ч): ацетилсалициловая кислота, диклофенак, индометацин, ибупрофен, кетопрофен; средней продолжительности (T1/2 до 20 ч): напроксен, сулиндак; длительного действия (T1/2>24 ч): фенилбутазон, оксикамы.

Показания к применению.

1.Воспалительный синдром при ревматизме, артритах различной этиологии (ревматоидный, подагрический, инфекционно-аллергический и др.).

2.Различные неврологические заболевания (невралгии, радикулоневриты, ишиас, люмбаго и т.п.).

3.Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата (остеохондроз, остеоартроз, миозит и др.).

4.С целью обезболивания в послеоперационном периоде (сначала вместе с наркотическими анальгетиками, а с уменьшением остроты боли — в монотерапии).

5.Бытовые и спортивные травматические повреждения опорно-двигательного аппарата.

6.Зубная и головная боли.

7.Острая боль спастического характера (почечная или печеночная колики). В этом случае в комбинации со спазмолитическими средствами.

8.В качестве жаропонижающих средств при лихорадке. Ограничением служит степень повышения температуры (выше 38,5оС) и возраст пациента (детям при лихорадке показан парацетамол в виде суспензии «Панадол», ректальных свечей «Цефекон», суспензии ибупрофена «Нурофен»).

9.Различные формы ИБС (стенокардия, острый инфаркт миокарда), транзиторные нарушения мозгового кровообращения. Наиболее выраженными антиагрегантными свойствами обладает ацетилсалициловая кислота.

Показания к применению в стоматологии:

Купирование острой и хронической боли.

Лечение воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области, периодонта, пародонта, слизистой полости рта.

Премедикация перед стоматологическим вмешательством.

Нежелательные реакции.

Основные нежелательные явления, возникающие при назначении препаратов группы связаны со снижением уровня простагландинов. Особенно чувствительна к этому процессу пищеварительная система, осложнения со стороны которой наблюдаются почти

76

у 40% пациентов. Спектр побочных эффектов широк: от диспептических расстройств до возникновения язв, их перфораций и кровотечений (ульцерогенное действие – «язвообразующее»). Ненаркотические анальгетики обладают нефротоксичностью и вызывают нарушения ауторегуляции почечного кровотока. Это побочное действие приводит к задержке воды, гипернатриемии, увеличению уровня креатинина в сыворотке крови и повышению артериального давления. Со стороны сердечно-сосудистой системы, помимо уже отмечавшегося повышения артериального давления, возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности, стенокардии, нарушений сердечного ритма, цереброваскулярных явлений и т.п. Прием ненаркотических анальгетиков может вызвать такие серьезные реакции, как угнетение кроветворения, метгемоглобинемию, анемию, лейкопению, агранулоцитоз, тромбоцитопению. Возможны поражения печени, сопровождаемые, как правило, желтухой. Аллергические реакции вероятны при приеме любого представителя группы. Развитие псевдоаллергической реакции («аспириновой триады»), а у детей — формирование синдрома Рейя (гепатоэнцефалопатия с высоким риском летального исхода) являются наиболее тяжелыми проявлениями побочного действия препаратов группы и, прежде всего, ацетилсалициловой кислоты.

Способы преодоления гастротоксичности:

1.Одновременное назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. По данным контролируемых клинических исследований,

высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е2 – мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке. Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол.

2.Применение селективных НПВС. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, нимесулид) вызывают значительно меньше побочных реакций.

Изменение тактики применения НПВС (снижение дозы, переход на парентеральное, ректальное или местное введение, а также прием кишечнорастворимых лекарственных форм) не всегда предупреждает гастротоксичность, так как НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией.

Противопоказаниями к применению ненаркотических анальгетиков являются аллергические и псевдоаллергические реакции на них, язвенная болезнь желудка, заболевания кроветворной системы, I триместр беременности, гипокоагуляции и другие.

Контрольные вопросы.

1.Назовите принципиальные отличия ненаркотических и наркотических анальгетиков.

2.Классификация ненаркотических анальгетиков по химическому строению.

3.Перечислить нежелательные эффекты ненаркотических анальгетиков, связанные с основным механизмом их действия.

4.Какой препарат из группы НПВС со слабым ульцерогенным действием можно применять для лечения артритов?

5.Какие препараты и в каких лекарственных формах показаны детям при лихорадке?

6.Перечислить основные терапевтические эффекты ненаркотических анальгетиков. С чем связано противовоспалительное действие этих препаратов?

7.Каковы показания для применения ненаркотических анальгетиков в стоматологии?

8.Каковы пути преодоления ульцерогенного действия НПВС?

77

Препараты к теме.

Ацетилсалициловая кислота - Acidum acetylsalicylicum; таб. 0,25; 0,5; 0,05;0,075 и 0,1;

супп. рект. 0,05; 0,1.

Ацетаминофен (Парацетамол - Paracetamol) таб. 0,2; 0,5; Цефекон (суппозитории ректальные по 0,1.

Ибупрофен (Ibuprofen) таб. по 0,2; 0,4.

Кеторолак (Ketorolac) таб.0,1; р-р в амп. 3% - 1 мл.

Мелоксикам (Meloxicam) таб. 0,0075; 0,015.

Целекоксиб (Celecoxib) таб. и капс. 0,1; 0,2.

Тестовые задания.

Выбрать один правильный вариант ответа.

1.Дайте определение ненаркотическим анальгетикам (НА):

1.НА – средства, вызывающие потерю чувствительности.

2.НА – средства, избирательно подавляющие болевую чувствительность за счет активации опиоидных рецепторов.

3.НА – средства, избирательно подавляющие болевую чувствительность за счет мембраностабилизирующего действия на афферентные волокна.

4.НА – ингибиторы ЦОГ, избирательно подавляющие боль за счет угнетения биосинтеза простагландинов в тканях.

2.Какой эффект не характерен для ненаркотических анальгетиков:

1.Жаропонижающий.

2.Анальгетический.

3.Антигистаминный.

4. Противовоспалительный.

3.Какой препарат относится к селективным ингибиторам ЦОГ-2.

1.Метамизол-натрий

2.Ацетаминофен

3.Нимесулид

4.Диклофенак – натрий

4.Указать особенности обезболивающего эффекта НА.

1.Эффективны при болях в суставах, костях, мышцах.

2.Эффективны при травматических и висцеральных болях.

3.При длительном приеме развивается толерантность.

5.Что характерно для противовоспалительного действия НПВС.

1.Максимальный эффект развивается в течение 30 минут – нескольких часов.

2.Максимальный эффект развивается в течение нескольких дней – недель.

3.В основе данного эффекта – угнетение ЦОГ-1.

4.НПВС плохо проникают в зону воспаления.

6.Какой из ненаркотических анальгетиков обладает антиагрегантным эффектом.

1.Кислота ацетилсалициловая

2.Кислота мефенамовая

3.Индометацин

4.Метамизол-натрий

78

7.Какой из ненаркотических анальгетиков лишен противовоспалительной активности.

1.кеторолак

2.целекоксиб

3.парацетамол

4.ибупрофен

8.Выбрать верное утверждение.

1. Ненаркотические анальгетики не вызывают эйфорию, могут угнетать дыхательный центр, к ним не развивается пристрастие.

2.Ненаркотические анальгетики в больших дозах вызывают эйфорию, не угнетают дыхательный центр, к ним не развивается пристрастие.

3.Ненаркотические анальгетики не вызывают эйфорию, не угнетают дыхательный центр, к ним не развивается пристрастие.

9.Ульцерогенное действие НПВС обусловлено:

1.Нарушением синтеза простациклина и простагландина-Е2, оказывающих на слизистую желудочно-кишечного тракта защитное действие.

2.Нарушением синтеза простациклина и тромбоксана-А2, оказывающих на слизистую желудочно-кишечного тракта защитное действие.

3.Нарушением синтеза простациклина и простагландина-Е2, оказывающих на слизистую желудочно-кишечного тракта повреждающее действие.

10.Выбрать НЕ верное утверждение.

1.Для преодоление гастротоксичности НПВС используют синтетический аналог ПГ-Е2 - мизопростол.

2.Прием кишечнорастворимых лекарственных форм НПВС уменьшает язвообразование.

3.Снижение дозы препарата, а также переход на парентеральное, ректальное или местное введение уменьшает ульцерогенное действие НПВС.

4.Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 обладают меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

79

3.1.2.5 Психолептики

3.1.2.5.1 НЕЙРОЛЕПТИКИ

(антипсихотические средства)

Ослабляют или устраняют проявления психоза. К психозам относится группа тяжелых, часто инвалидизирующих, психических заболеваний, в клинической картине которых в той или иной степени и в разнообразном сочетании представлены следующие симптомы.

Позитивные (чаще в острой фазе болезни): галлюцинации, бред, тяжелые нарушения поведения, до уровня социальной дезадаптации, часто требующей изоляции больного.

Негативные (чаще в хронической фазе болезни): cнижение работоспособности (анергия); снижение инициативности; уплощение эмоций (апатия); ограничение зоны жизненных интересов; замыкание в себе (аутизм).

Классификация

Фенотизианы: хлорпромазин (аминазин), трифлуперазин (трифтазин).

Бутирофеноны: галоперидол, дроперидол.

“Атипичные”: клозапин (лепонекс).

Механизмы действия

Антипсихотическое действие нейролептиков связывают с блокадой дофаминовых рецепторов 2-го типа (Д2-Рец) в мезолимбическом и мезокортикальном отделах ЦНС, что приводит к ослаблению в них дофаминергической нейропередачи, интенсивность которой увеличена при психозах. Не исключено, что в механизме развития полезных

эффектов нейролептиков определенное значение имеет их способность влиять на межнейронную синаптическую передачу, осуществляемую посредством серотонина, возбуждающих аминокислот и, возможно, других нейромедиаторов.

Фармакологические эффекты

Главным фармакологическим эффектом нейролептиков является антипсихотический. Он проявляется ослаблением или полным подавлением симптомов психоза (позитивных в большей степени) и обрывом или замедлением темпа прогредиентного развития болезни.

Аминазин оказывает относительно слабое антипсихотическое, но выраженное седативное и весьма полиморфное вегетотропное действие. Седативное действие развивается в результате блокады центральных мускариновых и гистаминовых рецепторов. Усиление этого эффекта при передозировке приводит к нарушению памяти, состоянию оглушенности, поверхностному сну. Изменения вегетативных функций проявляются в виде ортостатической гипотензии (блокада периферических альфа-адренорецепторов), импотенцией, разнообразными симптомами дефицита периферической холинергической синаптической передачи (блокада М-ХР) - сухость во рту, запор, затруднения мочеиспускания, тахикардия, нарушения зрения. Ослаблением дофаминергической передачи в тубероинфундибулярной системе обусловлено развитие нежелательных эндокринных эффектов, в результате чего снижаются выработка и секреция пролактина, что может привести к нарушению менструального цикла и галакторее у женщин; гинекомастии и импотенции у мужчин; повышению массы тела. Уменьшая супраспинальные (нисходящие из ретикулярной формации) тонические влияния на спинальные мотонейроны, аминазин снижает двигательную активность (миорелаксирующее действие). Аминазин угнетает центр теплопродукции, способствует развитию гипотермии. Оказывает противорвотное действие, блокируя дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие веществ, угнетающих ЦНС: средств для наркоза, наркотических анальгетиков, снотворных, алкоголя.

80