ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ И АНТИДЕПРЕССАНТЫ 2015(леч)

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ) –

противотревожные и стресспротективные препараты

Виды неврозов – панические атаки, фобии, навязчивости, посттравматические расстройства и др.

Классификация транквилизаторов

1. БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ	Т50
Диазепам (Сибазон)	Длительного действия
Медазепам (Мезапам)*	Т50 - 24 часа и более
Феназепам
Хлордиазепоксид (Элениум)
Алпразолам	Средней продолжительности
Лоразепам (Лорафен)	Т50 – 10-24 ч
Оксазепам (Нозепам)	Короткого действия
Тофизопам (Грандаксин)*	Т50 – менее 10 ч
2. ПРОЧИЕ
Буспирон (Спитомин)*	3 ч
Гидроксизин (Атаракс)	20 ч
Фабомотизол (Афобазол)*	0.82 ч
Мебикар (Адаптол)*	8 ч
* «дневные» - минимум снотворного
действия

1

Спектр действия бензодиазепинов

ВОЗБУЖДАЮЩАЯ И ТОРМОЗНАЯ НЕЙРОПЕРЕДАЧА В ЦНС

Типы ГАМК-рецепторов

•ГАМК-А – лиганд-управляемый ионный канал, вход аниона хлора (агонисты – бензодиазепины, барбирураты)

•ГАМК-В (агонист – баклофен)

- постсинаптический -работает через G протеины, открытие К+ канала

- пресинаптический – снижение высвобождения глутамата

•Функция – гиперполяризация мембраны, снижение возбудимости

2

ГАМК-А-бензодиазепиновый рецепторный комплекс

•Пять белковых субъединиц

(2- 1, 2- 2 и 1-γ2-типы)

•Кодируется генами хромосомы 5

•Эндогенные лиганды - белок DBI, бетакарболины?

•Функция – поддержание уровня бодрствования

•Два ГАМК-сайта (между - β субъединицами)

•Бензодиазепиновый сайт (между -γ суб.) повреждается при неврозах, депрессиях, наркоманиях

NUTT, D. J. et al. Br J Psychiatry 2001;179:390-396

Снижение количества бензодиазепиновых рецепторов у больного с паническими атаками (ПЭТ, флумазенил)

	NUTT, D. J. et al. Br J Psychiatry 2001;179:390-396
Норма	Паническая атака

Механизм действия бензодиазепинов

3

ГАМК-вызванные токи в нейроне спинного мозга

From Katzung et al., 1996

Бензодиазепины

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:

•Усиливают ГАМК-ергическое торможение (пре- и постсинаптическое)

•Повышают аффинность рецептора к ГАМК

•Более частое открытие ГАМК-Cl- канала – гиперполяризация мембраны

Корреляция «активность-аффинитет»

4

Токсичность бензодиазепинов. Соотношение летальных (LD) и терапевтических (TD) доз для основных нейропсихотропных препаратов

Побочные эффекты бензодиазепинов

•Избыточное угнетение ЦНС, миорелаксация

•Антероградная амнезия

•Психическая и физическая зависимость

Синдром отмены:

инсомния двигательное возбуждение, тревога

ортостатическая гипотензия гиперрефлексия, судороги

•Примерная схема отмены:

1.не менее 2-4 недель

2.снижение дозы – не более ¼ от суточной

•Купирование синдрома отмены: БД длительного действия

(диазепам), бета-блокаторы

Передозировка бензодиазепинов

•Симптоматика:

атаксия, потеря сознания, гипотензия, угнетение дыхания, гипотермия

•Лечение: ФЛУМАЗЕНИЛ (Анексат)

-начальная доза – до 2 мг в/в

-при рецидиве – 0,1-0,4 мг/час

•Побочные эффекты:

-при быстром введении – возбуждение, тахикардия

-у эпилептиков – судороги

-у БД наркоманов - абстиненция

5

Фармакокинетика бензодиазепинов

•Микросомальное окисление в печени - активные метаболиты (деметилдиазепам –Т50 100 ч)

•Образование неактивных глюкуронидов

•Перераспределение в тканях - длительность эффекта

•Все липойдотропны, проникают через плаценту и в молоко матери

Биотрансформация бензодиазепинов

(из книги «Базисная и клиническая фармакология» под.ред. Катцунг)

Прочие транквилизаторы

6

Буспирон (Спитомин)

•Агонист серотониновых 5НТ-1А рецепторов, снижает синтез и высвобождение серотонина

•Слабый блокатор D2 дофаминовых рецепторов

•Нет противосудорожного и миорелаксирующего действия

•Не потенцирует эффекты депрессантов ЦНС и алкоголя

•Не вызывает зависимости (лечение абстиненции у наркоманов)

•Эффект развивается медленно (2-4 недели)

•Применение: альтернатива бензодиазепинам при генерализованных тревожных расстройствах, абстинентном синдроме

•Не сочетаем с ингибиторами МАО (повышение АД, криз)

Гидроксизин (Атаракс)

•Блокатор центральных холино- и Н-1 рецепторов

•Эффективность близка к БД

•Нет зависимости, привыкания, миорелаксации

•Применение: неврозы, алкоголизм, атопический дерматит (снимает зуд), премедикация (стоматология и др.)

•Противопоказания:

беременность, лактация, острая порфирия, аденома простаты

Афобазол

•Агонист сигма-1- рецепторов (белкишапероны)

•Восстанавливает структуру поврежденного ГАМК-А рецепторного комплекса

•Уменьшает выброс глутамата

•Не вызывает зависимости, привыкания, миорелаксации

•Применение: неврозы,

генерализованные тревожные расстройства

7

Мебикар (Адаптол)

•Усиливает тормозное действие ГАМК

•Ноотропные свойства

•Малотоксичен

•Применение: неврозы, кардиалгия, никотиновая абстиненция

Психомоторные стимуляторы

Психомоторные стимуляторы

Ксантины	КОФЕИН	Ингибитор
		фосфодиэстеразы,
		блок аденозиновых
		рецепторов
Фенилалкиламины	ФЕНАМИН	Симпатомиметик,
		ингибитор
		обратного захвата
		моноаминов в ЦНС
Сиднонимины	СИДНОКАРБ	Центральное
	СИДНОФЕН	адрено-позитивное
		действие,
		антидепрессивный
		эффект

8

Фармакология антидепрессантов

Антидепрессанты

Нейробиологическая гипотеза депрессии:

•Снижение синаптической концентрации моноаминов (серотонин, норадреналин, дофамин)

•Повышение активности ауторецепторов

(пресинаптических) -

5НТ1А, 2, 1

•Уменьшение объема гиппокампа (снижение нейрогенеза, уровня BDNF)

•Апоптоз (ишемия, гипоксия, воспалительные цитокины)

•Факторы депрессии – стресс, глюкокортикоиды, NMDA активация

Стресс и глюкокортикоиды, как факторы депрессии

9

Активация каскада CREB - цАМФ-зависимого транскрипционного фактора и экспрессии гена мозговогого нейротрофического фактора (BDNF) в гиппокампе и коре

Классификация антидепрессантов

Неселективные ингибиторы обратного	Амитриптилин
захвата моноаминов (трициклические)	Имипрамин (Мелипрамин)
	Кломипрамин (Клофранил)
Ингибиторы обратного захвата серотонина	Милнаципран (Иксел)
и норадреналина	Дулоксетин (Симбалта)
	Венлафаксин
Селективные ингибиторы обратного захвата	Бупропион (Веллбутрин)
норадреналина и дофамина
Селективные ингибиторы обратного захвата	Флуоксетин (Прозак)
серотонина	Циталопрам (Ципралекс)
	Эсциталопрам (Элицея)
	Пароксетин (Паксил, Рексетин)
	Серталин (Золофт, Стимулотон, Асентра)
	Тразодон (Триттико)
Селективные ингибиторы обратного захвата	Мапротилин (Людиомил)
норадреналина
Блокаторы пресинаптических	Миансерин (Леривон)
адренорецепторов	Миртазапин (Ремерон)
Ингибиторы МАО – неизбирательные и	Ниаламид (нет в ГРЛС)
необратимые
Ингибиторы МАО-А - обратимые	Моклобемид (Аурорикс)
	Пирлиндол (Пиразидол)
Агонист мелатониновых рецепторов MT1 и	Агомелатин (Вальдоксан)
MT2 и антагонист 5-HT2C

Трициклические антидепрессанты

•Показания: депрессия с нарушениями сна

•Прочие: панические атаки, энурез, хронический болевой синдром

•Побочные эффекты: cедация (блокада Н1 рец.), утомляемость, судороги

•Холинолитическое д-е (нарушения зрения, сухость во рту, задержка мочи)

•Ортостатическая гипотензия ( -блок), вентрикулярная аритмия, блок проведения

•Токсичность повышается депрессантами ЦНС

•Синдром «отдачи»

•Снижают антигипертензивное действие клонидина, метилдофа (блок 2 рец.), гуанетидина (уменьшение захвата)

10