Все распечатки по фармакологии 1 мед

121

Нарушение метаболизма ФОСФОРА

Основная часть фосфора находится в скелете и твердых тканях зуба. В виде гидроксиапатита (совместно с Са).

Фосфор - неотъемлемая часть важнейших клеточных компонентов: -нуклеиновых кислот, фосфолипидов, макроэргов (АТФ, креатинфосфат) -фосфата, входящего в состав цАМФ и цГМФ Фосфор участвует в метаболизме:

-нуклеиновых кислот, белков, липидов, углеводов, процессов клеточного деления, роста

Количество поглощенного фосфата зависит от его содержания в пище.

Существенный фактор, определяющий всасывание фосфата в тонком кишечнике – витамин Д.

Гипофосфатемия

Уменьшение концентрации неорганического фосфата в плазме крови ниже возрастной нормы (1,12-1,45 ммоль/л).

Вызывает О с т р а я г и п о ф о с ф а т е м и я

Временный характер, обусловлена внезапным снижением уровня фосфатов в плазме крови. Проявляется:

-спутанность сознания, судороги, кома -парестезии -нарушении координации

-мышечные и сердечные боли -понижение АД

Х р о н и ч е с к а я г и п о ф о с ф а т е м и я Симптомы развиваются постепенно.

Обусловлены не только дефицитом фосфора, но и нарушением обмена Са, Мg, Р. Проявляется:

-апатия, слабость, повышенная утомляемость, снижение внимания, истощение -дистрофические изменения в миокарде -тугоподвижность в суставах, боли в костях, остеомаляция -гемолитическая анемия -иммунодефицит

-дисфункция тромбоцитов, кровоизлияния на коже и слизистых Причины -Внутриклеточное перемещение фосфат-анионов:

пищевая нагрузка углеводами, восстановление после ожогов, терапия андрогенами -Повышенное потребление фосфата клетками из-за ускорения заживления тканей

выздоровление после белково-калорийной недостаточности -Повышенное выведение с мочой (гиперпаратиреоз, гипомагниемия, гипокалиемия). -Сниженное всасывание или повышенные потери из ЖКТ (рвота, диарея)

Гиперфосфатемия

Увеличение концентрации неорганического фосфата в плазме крови выше возрастной нормы. Вызывает -поражение печени, желудочно-кишечного тракта

-кровотечения, кровоизлияния -анемия, лейкопения Часто сочетается с гипокальциемией.

(следствие – отложение фосфата кальция в мягких тканях, суставах, артериях). Причины -Нарушение экскреции из организма (почечная недостаточность, пиелонефрит)

-Избыточное поступление фосфата в организм (парентеральное питание, передозировка вит.Д) -Перемешение фосфат-анионов из клетки во внеклеточную жидкость

(дыхательный ацидоз, диабетический кетоацидоз)

-Деструкция клеток (обширные ожоги, гемолиз, длительное сдавливание)

Нарушение метаболизма МАГНИЯ

Магний выполняет важные функции в организме: -входит в состав скелета

122

-является антагонистом кальция -участвует в работе многих ферментов –более 300 (АТФазы, фосфатазы),

регулирующих образование и обмен АТФ, углеводов, белков.

За счет взаимодействия с АТФ, Магний – участник всех реакций энергетического обмена и необходимый компонент транспортных систем (Са-АТФаза, К/Na-АТФаза)

-участвует в регуляции роста и регенерации клеток -влияет на проницаемость биологических мембран -активирует фибринолиз Как антагонист кальция

-Снижает сократимость гладких мышц бронхов и сосудов, расширяет их.

-Угнетает возбудимость и проведение возбуждения в сердце и в нервно-мышечном синапсе. -Оказывает наркотизирующее действие на ЦНС.

Биологически активным является только ионизированный магний.

Гипомагниемия

Уменьшение концентрации магния в плазме крови ниже 0,8 ммоль/л. Вызывает -Нервно-психические нарушения

(головные боли, апатия, депрессия, парестезии, галлюцинации, паранойя) -Гиперрефлексия, тремор, спазмы мышц, судороги -Тахикардия, артериальная гипотония, стенокардия, аритмия. -Ларингоспазм, бронхоспазм.

-Диспептические расстройства, спазм сфинктеров ЖКТ. Причины -Хронический алкоголизм

-Нарушение всасывания в ЖКТ -Повышенные потери из ЖКТ (многократная рвота, диарея)

-Недостаточное поступление в организм (полное парентеральное питание) -Прием препаратов, усиливающих почечную экскрецию

(петлевые диуретики, антибиотики-аминогликозиды) -Диабетический кетоацидоз или некомпенсированный сахарный диабет

Гипермагниемия

Увеличение концентрации магния в плазме крови выше1,25 ммоль/л. Причины

-Нарушение экскреции ионов магния и кальция при почечной недостаточности -Избыточное введение препаратов, содержащих магний (магния сульфат, антациды, слабительные) Вызывает Симптомы часто сочетаются с нарушениями обмена кальция и фосфора.

-В высоких концентрациях действие на ЦНС проявляется в депрессии, заторможенности, наступлении

наркотического эффекта, угнетении дыхания.
-Гипорефлексия - результат действия на нервно-мышечноые синапсы
-Брадикардия, нарушение проводимости и сократимости миокарда, гипотензия
-Диспептические	нарушения	(тошнота,	рвота,	диарея,	абдоминальные	боли)

123

НАРУШЕНИЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА

АЛКАЛОЗ

Форма нарушения кислотно-щелочного равновесия, характеризующаяся сдвигом соотношений между анионами кислот и катионами оснований крови в сторону увеличения катионов.

рН крови при этом увеличивается.

Значение рН-7,7 несовместимо с жизнью (нормальный диапазон 7,35-7,45).

Алкалоз может быть:

-Респираторный возникающий в результате чрезмерного выделения углекислоты из организма.

-Метаболический возникающий вследствие нарушения обмена веществ и накопления в организме метаболитов со щелочными свойствами

Клинические проявления метаболического алкалоза

При остром метаболическом алкалозе (рН выше 7,4)

из-за сопутствующей гипокалиемии.

-мышечная слабость -нервно-мышечная нестабильность -гипорефлексия -полиурия -полидипсия

из-за гиповолемии

-постуральная гипотензия -пониженное давление в яремных венах -сниженный тургор кожи

Гипокалиемия приводит к нарушению функции миокарда.

В сочетании с гипокальциемией возможно развитие судорог.

АЦИДОЗ

Нарушение кислотно-щелочного равновесия в организме, при котором в крови и тканях накапливается избыточное количество анионов летучих или нелетучих кислот.

Величина рН понижается на 0,2-0,6 (нормальный диапазон 7,35-7,45).

Ацидоз может быть:

-Респираторный -Метаболический

Метаболический ацидоз наблюдается при:

-накоплении стойких нелетучих кислот -потерях оснований (в первую очередь бикарбоната)

Характерный признак – понижение резервной щелочности крови, обусловленное тем, что нелетучие кислоты, переходящие из тканей в кровь, взаимодействуют с бикарбонатами сыворотки крови и тем самым уменьшают ее щелочной резерв.

Клинические проявления метаболического ацидоза

Варьируют в зависимости от основного патологического процесса и тяжести нарушения кислотноосновного состояния.

Отмечаются изменения сознания от его слабости и спутанности до ступора и комы. -снижение артериального давления -тахипноэ, которое приводит к альвеолярной гипервентиляции -аритмия -шоковое состояние

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

2010 -1

124

КЛАССИФИКАЦИЯ

1. С А Л У Р Е Т И К И

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИОДИАЗИНА («ТИАЗИДЫ» И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ)

Гидрохлортиазид =Дихлотиазид=Гипотиазид Циклометиазид = Оксодолин Клопамид=Бринальдикс Индапамид=Арифон Ксипамид=Аквафор Хлорталидон

«ПЕТЛЕВЫЕ» ДИУРЕТИКИ

Фуросемид=Лазикс Буметанид= Буфенокс Этакриновая кислота =Урегит Пиретанид=Ареликс

ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

Ацетозаламид=Диакарб

2. «К А Л И Й С Б Е Р Е Г А Ю Щ И Е Д И У Р Е Т И К И»

БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амилорид

Триамтерен

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Спиронолактон=Верошпирон=Альдактон

3. О С М О Т И Ч Е С К И Е Д И У Р Е Т И К И

Маннитол

Мочевина

Глицерин

4. П Р О И З В О Д Н Ы Е К С А Н Т И Н А

Теофиллин

Эуфиллин

5. К О М Б И Н И Р О В А Н Н Ы Е П Р Е ПА Р А Т Ы

Адельфан = резерпин+дигидралазин Адельфан-эзидрекс = адельфан+дихлотиазид Трирезид К = адельфан-эзидрекс+калия хлорид

Кристепин=Бринердин = резерпин+дигидроэрготоксин+бринальдикс

6. Р А С Т И Т Е Л Ь Н Ы Е П Р Е П А Р Т Ы

Лист толокнянки Лист брусники Почки березы Трава хвоща

Цветки василька синего

Традиционно классификация диуретиков основывалась на разных принципах: -точке приложения (петлевые)

-химической структуре (тиазидные)

-влиянию на экскрецию ионов калия (калийсберегающие)

125

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА - средства, увеличивающие образование мочи.

Клинически эффект определяется по увеличению диуреза (часового, минутного, суточного).

Задержка солей и воды в организме сопровождает многие заболевания почек, печени, сердечно-сосудистую недостаточность, гормональные дисфункции

сувеличением гидратации тканей,

собразованием отеков и скоплений жидкости в полостях.

Соли и вода перемещаются из сосудистого русла в интерстициальную жидкость и затем в клетки.

ПРИНЦИПЫ ДЕЙСТВИЯ ДИУРЕТИКОВ

-Увеличивают объем выделяемой мочи.

- Влияют на транспорт ионов в нефроне.

Клинически эффективные диуретики в основном замедляют реабсорбцию Na+.

Вода при этом выводится пассивно для поддержания осмотического равновесия.

Если натрий не реабсорбируется, снижается реабсорбция воды, что и приводит к диурезу.

Количественная характеристика мочегонного эффекта препарата определяется его способностью задерживать реабсорбцию натрия и воды и зависит от точки приложения его действия..

НЕФРОН

126

НЕФРОН Характер транспорта в каждом отделе нефрона

(то есть какие вещества переносятся и в каком направлении) в значительной степени зависит от того, -какие в данном отделе имеются переносчики и

-в каком отделе мембраны (апикальном или базолатеральном) они располагаются.

Скорость образования ультрафильтрата определяется

-соотношением гидростатического и онкотического давления по разные стороны стенки капилляра, -скоростью тока плазмы через клубочки, -количеством фильтрующих капилляров.

Ультрафильтрат по своему составу отличается от плазмы крови отсутствием белков и жиров, т.е. веществ, размер молекул которых приближается к размеру молекул альбуминов плазмы крови.

Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы, также не проходят через капиллярный барьер.

Конечная моча формируется в почечных канальцах,

где происходит обратное всасывание (реабсорбция) воды и электролитов.

В зависимости от механизмов реабсорбции электролитов и воды канальцы можно разделить на 4 зоны.

1.Проксимальный каналец - высоко проницаема для воды. Реабсорбируется 65% всего натрия, профильтровавшегося через клубочки. Натрий и калий активно обмениваются на кислород.

Сопровождающие анионы на 2/3 состоят из хлоридов, остальное составляют бикарбонаты.

2.Восходящая часть петли нефрона, или петли Генле

Реабсорбируется 25% профильтровавшегося натрия.

Ионы хлора, натрия и калия реабсорбируются здесь с помощью активных транспортных механизмов. Эта часть петли непроницаема для воды и концентрация натрия и хлора в ультрафильтрате последовательно падает.

3.Начальный отдел дистальных извитых канальцев, как и предыдущая,

непроницаема для воды, но активно пропускает ионы натрия и хлора, что еще больше снижает осмотическое давление ультрафильтрата.

Реабсорбируется около 5% от общего количества профильтровавшегося натрия.

4.Конечная часть дистальных канальцев и система собирательных трубочек

является местом окончательной регулировки состава и объема мочи.

Здесь идет дальнейшая реабсорбция некоторого количества натрия в обмен на калий и водород. Этот процесс контролируется альдостероном и концентрацией натрия в ультрафильтрате.

Любой диуретик, снижающий реабсорбцию натрия проксимальнее четвертой зоны, вызовет повышение его концентрации в этой зоне и стимуляцию обмена натрия на калий, что ведет к увеличению потерь калия с мочой. Реабсорбция воды в этой зоне контролируется антидиуретическим гормоном (АДГ).

127

ДИУРЕЗ МОЖНО УСИЛИТЬ, воздействуя как на внутрипочечные, так и на внепочечные механизмы, регулирующие мочеотделение.

1.Внепочечные механизмы регуляции диуреза:

а) Ингибирование высвобождения антидиуретического гормона,

например водой, гипотоническими растворами, этанолом;

б) Увеличение сердечного выброса и почечного кровотока,

например добутамином, дофамином.

2.Почечные механизмы регуляции диуреза:

диуретики действуют на: -клетки почечных канальцев и

-в просвете последних, в которых они концентрируются в больших количествах.

Большинство из них относятся к органическим анионам и в канальцевую жидкость секретируются нефроном.

Точка 1 приложения действия: проксимальные почечные канальцы; Активная реабсорбция натрия из просвета канальцев сопровождается изотоническим движением воды; Осмотические диуретики действуют в этом отделе,

повышая осмолярность канальцевой жидкости и, таким образом, снижая реабсорбцию воды.

Точка 2 приложения действия: восходящая часть петли нефрона; В этом отделе канальцы непроницаемы для воды, но ионы хлора активно транспортируются в канальцевые клетки,

за ними следуют электростатически связанные с ними ионы натрия, поэтому канальцевая жидкость становится гипотоничной.

Активный транспорт ионов хлора в этом отделе ингибируется фуросемидом, буметанидом, этакриновой кислотой и пиретанидом, что в свою очередь приводит к уменьшению реабсорбции натрия и

уменьшает осмотический градиент между корковым и мозговым веществом, в результате чего образуется большой объем мочи.

Петлевые диуретики.

Точка 3 приложения действия: разводящий сегмент петли нефрона в корковом слое; В этой части восходящего колена петли, проникающей в корковый слой,

натрий активно реабсорбируется и канальцевая жидкость становится более раз веденной. Тиазидные диуретики действуют на этом участке нефрона, уменьшая реабсорбцию натрия.

Точка 4 приложения действия: дистальные канальцы;

в них натрий обменивается на ионы калия и водорода под регулирующим контролем альдостерона. На этот участок действуют триамтерен, амилорид и антагонист альдостерона спиронолактон.

Эти диуретики способствуют уменьшению обмена ионов натрия на ионы калия, что приводит к задержке калия в организме.

Напротив, мочегонные средства, действующие проксимальнее этого отдела, вызывают потери калия, так как способствуют увеличению концентрации ионов натрия в отделах, в которых они обмениваются на ионы калия.

МЕХАНИЗМЫ КАНАЛЬЦЕВОГО ТРАНСПОРТА

128

Существует 7 основных видов транспорта осмотически активных веществ через канальцевый эпителий.

1)Перенос с конвекционным потоком воды – мелкие молекулы.

2)Простая диффузия через мембрану

Жирорастворимые вещества растворяются в липидах мембраны и диффундируют по градиенту концентрации

3)Простая диффузия через ионные каналы Многие вещества плохо растворяются в жирах,

для их переноса требуются встроенные в клеточную мембрану белки.

Внекоторых случаях белки образуют каналы, через которые могут пассивно проходить молекулы

4)Облегченная диффузия (унипорт)

Вещество связывается с белком-переносчиком, вызывает изменение его конформации, после чего проникает через мембрану по градиенту (концентрационному или электрохимическому).

5)Транспорт за счет энергии АТФ.

Перенос веществ против градиента осуществляется путем активного транспорта (первичного или вторичного). При первичном активном транспорте на изменения конформации белка-переносчика расходуется энергия, выделяемая непосредственно при гидролизе АТФ.

При вторичном активном транспорте энергия АТФ затрачивается на создание электрохимического градиента для одного вещества, которое,

всвою очередь, служит источником энергии для активного транспорта других веществ.

6)Симпорт (котранспорт) Совместный перенос идет в одном направлении.

7)Антипорт (контртранспорт) Совместный перенос идет в разных направлениях.

Системы симпорта и антипорта функционируют в базальной и апикальной мембранах нефроцитов.

Характер транспорта в каждом отделе нефрона зависит от того, -какие в данном отделе имеются переносчики и

-в каком отделе мембраны они располагаются – апикальном или базолатеральном.

МЕХАНИЗМЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ СТИМУЛЯЦИИ ДИУРЕЗА:

Мочегонные препараты:

1. Влияющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки.

- усиление клубочковой фильтрации

Если увеличить процесс фильтрации, диурез повысится незначительно, т.к. 99% первичной мочи подвергается обратному всасыванию.

- нарушение канальцевой реабсорбции (Na, CI, HCO3).

При угнетении реабсорбции (даже небольшой) диурез значительно возрастает. Уменьшить реабсорбцию можно:

-путѐм угнетения функции эпителия канальцев (большинство препаратов)

-путѐм повышения осмотического давления в просвете канальцев

2.Влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.

-антагонизм эффекту альдостерона.

-антагонизм эффекту антидиуретического гормона (вазопрессина).

Увеличивают:

1.Выведение воды – гидроуретический эффект.

2.Выведение солей – салуретический эффект.

3.Выведение натрия – натрийуретический эффект.

При различных формах патологии наблюдается первичная задержка натрия и лишь вторичная воды.

2. Средней

3. Слабые

1. Сильные

129

ДИУРЕТИКИ

Преимущественная локализация действия в нефроне

1. Клубочек

Производные ксантина

2.Проксимальный каналец

Осмотические диуретики Ингибиторы карбоангидразы

3.Восходящая часть петли Генле

Петлевые диуретики

4.Начальная часть дистального канальца

Тиазидные диуретики, Тиазидоподобные диуретики

5.Конечная часть дистального канальца и собирательные трубки

Калийсберегающие диуретики

По длительности действия

1.Экстренного действия (начало от нескольких минут до часа, длительность от 2 до 8 часов) Петлевые диуретики.

Осмотические диуретики.

2.Средней скорости и длительности действия (начало через 1-4 часа, длительность 9-24 час)

Тиазидные диуретики. Тиазидоподобные диуретики.

3.Медленные длительного действия (начало через 2-5 дней, длительность до 5-7 дней) Спиронолактон

По силе диуретического действия

О силе действия судят по способности увеличивать экскрецию натрия с мочой. Осмотические диуретики Петлевые диуретики

силы Тиазидные диуретики Ингибиторы карбоангидразы Калийсберегающие диуретики Производные ксантина

Клинически важно дифференцировать диуретики в зависимости от их натрийуретического эффекта.

Мощно действующие (петлевые) диуретики на 15–25% повышают экскрецию натрия. Умеренно действующие диуретики (тиазиды) повышают экскрецию натрия на 5–10%. Слабо действующие диуретики повышают экскрецию натрия на 5%.

Критерии эффективности и безопасности применения мочегонных средств

1.Лабораторные.

Определение показателей экскреции электролитов с мочой и плазменных величин калия, натрия, магния, хлора, кальция. Измерение концентрации мочевой кислоты, сахара, холестерина, параметров кислотно-основного состояния.

2.Инструментальные: ЭКГ

Отрицательный зубец Т и расширение комплекса QRSTсвидетельствуют о гипокалигистии.

3.Клинические.

Измерение суточного диуреза (количество мочи должно увеличиваться не более, чем в 2 раза, иначе возникает опасность гиперкоагуляции).

Измерение артериального давления (оно может снизиться). Ликвидация отѐков.

130

ПРИМЕНЕНИЕ МОЧЕГОННЫХ В КЛИНИКЕ

1. ОТЕЧНЫЙ СИНДРОМ

Выведение из организма избытка ионов натрия и воды.

При умеренно выраженном отечном синдроме

Отеки, обусловленные задержкой натрия, при сердечной, почечной или печеночной недостаточности препаратами выбора являются тиазиды.

При выраженных отеках (отек головного мозга, легких)

(возникают остро и могут быстро привести к летальному исходу) применяют «петлевые» диуретики в достаточно больших дозах.

Надо иметь в виду, что могут быть отеки, при которых диуретики не эффективны, например местный сосудистый отек или отечность вследствие низкой концентрации альбуминов в плазме, когда натрий не служит их причиной.

2. СИНДРОМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ:

Гипертензия, при которой диуретики уменьшают объем внутрисосудистой жидкости, а возможно, и снижая чувствительность сосудов к суживающему действию норадреналина.

При гипертоническом кризе

Гидродинамическая разгрузка, устранение гиперволемии.

«петлевые» внутривенно. Нельзя осмотические диуретики

При гипертонической болезни

Устранение натрий-зависимых факторов патогенеза гипертензии. При меняются диуретики средней силы (тиазиды),

4. ОТРАВЛЕНИЯ

Для форсированного диуреза.

В острых ситуациях применяются

«петлевые» внутривенно или осмотические диуретики.

5.ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ:

Гидродинамическая разгрузка, устранение гиперволемии.

Сильные «петлевые» диуретики, водятся внутривенно.

6.ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

«Промывка почек, удаление нефротоксинов

Профилактика и лечение. Сильные «петлевые» диуретики

7. МЕСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ ГИДРОДИНАМИКИ (повышение внутричерепного давления, внутриглазного давления) Глаукома В острых ситуациях применяются

«петлевые» внутривенно или осмотические диуретики.

Для длительной плановой терапии глаукомы или внутричерепной гипертензии - диакарб.

Повышение внутричерепного давления

Диакарб

При назначении мочегонных важно знать параметры кислотно-основного состояния в крови и способность данного препарата их изменять:

1.	Выраженный метаболический ацидоз	ацетозаламид
2.	Умеренный метаболический ацидоз
	амилолрид
	триамтерен
	спиронолактон
3.	Умеренный метаболический алкалоз	Остальные

ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ