Производство суппозиториев

Ректальные суппозитории могут иметь

I. форму (рис. 1, а)

• Конус

• Цилиндр с заостренным концом,

• Торпеда или сигара

II. массу - от 1,0 до 4,0 г (для взрослых)

от 0,5 до 1,5 г (для детей)

III. длину - от 2,5 до 4 см при максимальном диаметре - 1,5 см.

Вагинальные суппозитории могут иметь

I. форму (рис. 1, б)

• сферическую (globuli),

• яйцеобразную (ovuli)

• в виде плоского тела с закругленным концом - пессарии (pessaria).

II. массу - от 1,5 до 6,0 г.

Палочки могут иметь

I. форму (рис. 1, в) цилиндра с заостренным концом

II. массу - от 0,5 до 1,0 г.

III. диаметр ‑ 2-5 мм, длина до 10-12 см.

Рис. 1. Форма суппозиториев: а - конические или торпедообразные (ректальные); б: 1 - шарики (глобулы); 2 - яйцеобразные (овули); 3 - плоские с закругленным концом (пессарии) (вагинальные); в - палочки с заостренным концом

Суппозиторные основы

В зависимости от свойств субстанции дисперсные системы могут быть

• Гомогенными (субстанция растворяется в основе)

• Гетерогенными (субстанция вводится в основу по типу эмульсии или суспензии)

К основам предъявляется ряд требований:

• основа должна быть достаточно твердой при комнатной температуре;

• плавиться или растворяться при температуре тела;

• смешиваться с возможно большим количеством лекарственных веществ;

• быть химически и фармакологически индифферентной;

• легко высвобождать лекарственные вещества;

• не обладать раздражающим действием, т.е. должны быть физиологически индифферентными,

• быть устойчивой по отношению к свету, влаге, кислороду воздуха, микроорганизмам.

К общим требованиям добавляются и технологические требования:

• проявлять химическую и физическую стабильность в процессе изготовления и хранения суппозиториев

• легко формоваться и сохранять необходимую твердость при введении

• обладать способностью эмульгировать необходимое количество растворов

• иметь определенные пластичность, вязкость, время деформации и структурно-механические свойства

Перечисленным технологическим требованиям удовлетворяют

• липофильные,

• гидрофильные основы

• их смеси.

В качестве липофильных суппозиторных основ используются

• масло какао, его сплавы с парафином и гидрогенизированными жирами,

• растительные и животные жиры,

• твердый жир,

• ланоль,

• сплавы жиров с воском и твердым парафином.

Ввиду того, что температуры плавления компонентов основы колеблются в довольно широких пределах

(гидрожир — от 28 до 37 °С,

парафин — от 50 до 57 °С,

масло какао — от 30 до 34 °С),

Кроме необходимой температуры плавления, суппозиторная основа должна также обладать соответствующими структурно-механическими свойствами. Судить о них можно по времени полной деформации суппозитория, приготовленного из данной основы. Определение времени полной деформации производят при температуре 37 °С на приборе Крувчинского.

В состав основ часто вводят ПАВ, которые не только улучшают структурно-механические свойства, но и оказывают влияние на кинетику высвобождения и всасывания лекарственных веществ.

Гидрофильные суппозиторные основы представлены в основном

I. полиэтиленгликолями (полиэтиленоксидами) — конденсированными полимерами этиленоксида и воды:

‑ полиэтиленгликоли, различающиеся молекулярной массой:

ПЭО-400, ПЭО-1500

ПЭО-2000, ПЭО-4000 ПЭО-6000 (РФ)

‑ за рубежом полиэтиленгликолевые основы известны под названием

«Карбовакс» (США), «Скурол» (Франция),

«Постонал», «Суппофарм» (Германия и скандинавские страны).

Способны

• растворяться в секретах слизистых оболочек,

• полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражая слизистую.

Имеют

• большой срок годности,

• высокую физиологическую индифферентность

• относительно доступную стоимость.

II. Желатино-глицериновые и мыльно-глицериновые основы значительно реже используются в производстве суппозиториев, хотя и включены в фармакопеи ряда стран мира.

Определяют время растворения: один суппозиторий помещают на дно сосуда вместимостью 100 мл, содержащего 50 мл воды с температурой (37±1) °С. Через каждые 5 мин сосуд взбалтывают таким образом, чтобы жидкость и проба приобрели вращательное движение. Суппозиторий должен раствориться в течение 1ч.

Для обеспечения оптимальных структурно-механических характеристик суппозиторных основ к ним прибавляют стеараты алюминия, магния и другие соли жирных кислот, а также эмульгаторы Т-1, Т-2 и №1, бентонит, глюкозу, крахмал, аэросил и другие вспомогательные вещества, разрешенные для медицинского применения.

В состав суппозиториев, если необходимо, могут входить вспомогательные вещества, такие как

• разбавители,

• адсорбенты,

• ПАВ и смазывающие вещества,

• антимикробные консерванты,

• красители, разрешенные к медицинскому применению.

Промышленное производство суппозиториев

Методы производства

• Прессование

• Выливание расплавленной массы в формы.

Метод прессования позволяет производить суппозитории подобно таблеткам в эксцентриковых (кривошипных) таблеточных машинах, используя матрицы и пуансоны соответствующей формы.

Производство таких суппозиториев основано на превращении жировых суппозиторных масс в форму порошка, что позволяет ему свободно высыпаться из загрузочной воронки. Для достижения точности дозирования и необходимой сыпучести суппозиторную массу охлаждают в холодильной камере до температуры 3-5 °С, измельчают и просеивают через сито. Для улучшения технологических свойств в массу вводят вспомогательные вещества, такие как разбавители (лактоза, сахароза, аэросил) в количестве до 10-20 % и скользящие вещества (крахмал и аэросил) до 3-5%.

Прессование осуществляется при охлаждении пуансона, матрицы и кожуха. Производительность от 40 до 100 тыс. суппозиториев в час.

Выливание расплавленной массы в формы является основным методом промышленного производства суппозиториев.

Технологическая схема производства суппозиториев включает стадии:

Подготовка помещений, оборудования, персонала

Подготовка субстанции и основы

Введение субстанции в основу

Формование суппозиториев и фасовка

Стандартизация

Упаковка, маркировка

(может быть совмещена с формированием и фасовкой)

Хранение

Подготовка субстанции и основы.

Приготовление основы:

1. отвешивание компонентов основы.

2. сплавление компонентов основы в реакторе, изготовленном из нержавеющей стали с паровой рубашкой и мешалкой. Смесь нагревают до температуры 60-70 °С, затем ее перемешивают в течение 40 мин. Основу фильтруют через друк-фильтр, используя латунную сетку или бельтинг.

Оценивают полученную основу по

• температуре плавления,

• температуре застывания

• времени полной деформации.

Подготовка фармацевтических субстанций и получение концентрата.

Сначала отвешивают все компоненты.

Водорастворимые компоненты растворяют в воде, нагретой до 45°С.

Жирорастворимые ЛВ растворяют в части расплавленной жировой основы.

Йод кристаллический растворяют в этаноле (в виде 10 % раствора на этаноле).

Часто в состав суппозиториев входит экстракт красавки густой, который раст­воряют при перемешивании в равном количестве воды с температурой 45-48 °С. Экстракт для уменьшения вязкости нагревают до температуры 55-60 °С.

Полученные растворы называют концентратами.

Затем концентраты фильтруют и передают на следующую стадию.

Вещества, нерастворимые в воде и основе, вводят в виде суспензии:

‑ предварительно измельченные вещества, смешивают в реакторе с равным или полуторным количеством основы, нагретой до 40-50°С

‑ полученный концентрат охлаждают,

‑ размалывают на коллоидных мельницах, для термолабильных веществ используют трехвальцовые мазетерки. Для повышения качества суспензий могут использоваться роторно-пульсационные аппараты, ротационно-зубчатые насосы. Время растирания концентрата длится от 2 до 4 ч.

Готовый концентрат при помощи насоса перекачивается в реактор (с турбинной или якорной мешалкой) с суппозиторной основой.

Введение субстанции в основу.

Операция приготовления суппозиторной массы проводится в реакторе при постоянном перемешивании и подогреве до температуры 45-50°С. Через верхний люк реактора небольшими порциями загружают суспензии или растворы-концентраты.

Проводится анализ:

• однородность смешивания компонентов,

• температура застывания и плавления массы,

• время полной деформации.

После положительного анализа масса подается на выливание суппозиториев.

Формование суппозиториев и фасовка.

Наиболее широко для выливания суппозиториев используются автоматически линии, которые производят суппозитории в контурных ячейковых упаковках. Данная упаковка предназначена для расфасовки суппозиторной массы в контурные ячейки с последующей запайкой, кодировкой и нарезкой на стрипы необходимой длины.

Конструкции линий различны. Т.о., на данной стадии может идти формование, фасовка, упаковка и маркировка суппозиториев.

На предприятиях средней мощности для производства суппозиториев используют предварительно отформованную ленту, т.к. узел формовки достаточно дорог, сложен в наладке и имеет высокие эксплутационные расходы.

Контурные ячейковые упаковки формируютя из

• алюминиевой фольги (например, при производстве суппозиториев на глицериновой основе, имеющих вязкую консистенцию)

• пластиковой пленки (напр., при производстве суппозиториев на липофильных основах).

Модель FD22 — автоматическая машина для производства суппозиториев и овулий в стрипах.

Производительность: 22 000 суп./час

1 Формирование

На рулонодержатели устанавливаются два рулона фольги (один — с нанесенной печатью, другой — без печати). Натяжение фольги регулируется устройством. Ленты с обоих рулонов параллельно поступают в узел формования контурных ячеек

Станция формования состоит из смонтированных в линию пресс-форм:

• пресс-форма предварительного нагрева с гладкой поверхностью;

• сваривающая пресс-форма;

• формовочная пресс-форма.

Узел наполнения расположен на формовочной пресс-форме, что позволяет формовать ячейку сжатым воздухом. Формовочные пресс-формы покрыты керамикой и сохраняются в течение нескольких лет.

		формирующая пресс-форма Обе ленты формуются в чашеобразные половины.
	Далее половины соединяются в комплектную форму и термосвариваются. При этом наверху каждой формы остается открытым наполнительное отверстие, через которое наполнительная игла вливает жидкую суппозиторную массу. Таким образом, сформированная из фольги упаковка одновременно служит литьевой формой.

2 Нижняя подрезка	После формирующего блока лента с ячейками подрезается внизу вырубным лезвием заданной формы.
3 Нанесение перфорации	В зависимости от конструктивных особенностей автомата может быть произведена сейчас либо после запаивания ячеек производится для легкого разделения ячеек

4 Блок дозирования

состоит из:

• Ёмкость для продукта (до 55 л) (может быть оснащена датчиком поплавкового типа для контроля минимального уровня).

• Миксер для перемешивания продукта с электронной системой регулирования скорости.

• Насос рециркуляции продукта (создаёт постоянный поток внутри, чтобы не допускать декантацию и отвердевание продукта, которые могут вызвать существенные проблемы дозирования).

• клапана

• дозирующего насоса (точность ±0,001 г)

Все части этой станции подогреваются, исключая миксер. Ёмкость для продукта нагревается водой, циркулирующей между ее стенками для равномерного распределение температуры по всему объёму.

Дозирующий насос имеет «умную» систему управления наполнением ячеек: дозирование осуществляется только при следующих условиях:

• лента с ячейками находится под дозирующим блоком

• отсутствуют склейки ленты

• корректная синхронизация с устройством вырубки на полосы

что гарантирует отсутствие отходов фармацевтического продукта.

5 Резка на полосы по 28-30 супп.

После фазы наполнения продуктом устройство с двумя вертикальными лезвиями режет ленту на полосы по 28-30 суппозиториев (задается программой) для охлаждения. Отрез проходит ровно между ячейками на половине расстояния одной от другой.

6 Тоннель охлаждения

Охлаждающая температура устанавливается на панели управления. Затвердеванию продукта помогает вентиляция воздуха, (устанавливается на панели управления), которая делает процесс охлаждения продукта однородным.

В зависимости от конструктивных особенностей автомата процесс охлаждения продукта может протекать в две или четыре стадии, в зависимости от времени застывания компонентов, входящих в состав суппозиторной массы.

При двухстадийном охлаждении используются две последовательно установленные холодильные камеры, а при четырехстадийном охлаждении ‑ четыре камеры. Время двухстадийного охлаждения составляет 9 мин, четырехстадийного ‑ 18 мин.

Блок отбраковки пустых или полупустых полос (опционально) выталкивает дефектные полосы до станции верхнего заваривания.

7 Верхнее заваривание

Станция состоит из трех блоков: 1 полосы проходят между платами предварительного нагрева и их верхняя часть слегка подогревается. 2 проходя между пресс-формами, полосы завариваются сверху 3 кодировщик с двумя охлаждаемыми игольчатыми губками наносит на них информацию (номер партии, дата выпуска, срок годности и т.д.).

8 Верхняя подрезка

Станция верхней подрезки. Осуществляется подрезка верхней части полос циркулярными лезвиями

9 Резка на стрипы

Станция дорезки. Из машины суппозитории могут выходить в виде ленты или в виде нарезанных блистеров. Количество суппозиториев в блистере задается с пульта управления машиной.

10 Выход продукции

Стандартизация

Все выпускаемые суппозитории должны соответствовать требованиям, которые предъявляет Государственная фармакопея.

1. Распадаемость суппозиториев и пессариев.

позволяет определить размягчаемость или распадаемость в пределах установленного времени, если они помещены в жидкую среду в экспериментальных условиях.

Прибор для определения распадаемости суппозиториев и пессариев [ГФ РБ 1т. 2.9.2].

Считают, что образцы распались, если: а) наблюдается полное растворение; в) компоненты суппозитория или пессария разделились: расплавленные жировые вещества собрались на поверхности жидкости, нерастворимые вещества осели на дно и растворимые компоненты растворились; в зависимости от состава и способа приготовления компоненты лекарственного средства могут быть распределены по одному или нескольким из вышеуказанных путей; с) размягчение образца сопровождается заметным изменением формы без полного разделения компонентов; размягчением считается также отсутствие у суппозитория или пессария твердого ядра, оказывающего сопротивление давлению стеклянной палочки; д) наблюдается разрыв желатиновой оболочки ректальной или вагинальной капсулы, позволяющий высвобождаться ее содержимому; е) на перфорированном диске не осталось осадка или осадок, который остался, состоит из мягкой или пенообразной массы, не имеющей твердого ядра, оказывающего сопротивление давлению стеклянной палочки (вагинальные таблетки).

2. Определение времени деформации липофильных суппозиториев [ГФ РБ 1т. 2.9.22].

позволяет определить при заданных условиях время, необходимое для деформации суппозиториев с момента помещения суппозитория в воду до момента, когда лекарственное средство не оказывает сопротивления определенному приложенному весу.

3. Устойчивость суппозиториев и пессариев к разрушению [ГФ РБ 1т. 2.9.24].

при заданных условиях путем измерения массы, необходимой для их разрушения раздавливанием.

проводят для суппозиториев и пессариев, изготовленных на липофильной основе, и не проводится для суппозиториев и пессариев, изготовленных на гидрофильной основе (например, желатин-глицериновая смесь).

Испытание проводят на 10 суппозиториях или 10 пессариях, убедившись в отсутствии остатков суппозиториев или пессариев в приборе перед каждым последующим испытанием.

Хранение

В сухом прохладном месте.

Номенклатура

Перспективы развития ректальных лекарственных форм

Лиофилизированные суппозитории.

Основной массой лиофилизированных суппозиториев является активное вещество, количество основы — минимально.

Принцип изготовления суппозиториев состоит в замораживании при температуре ‑50-70 °С эмульсии или суспензии лекарственных веществ в суппозиторной форме. Замороженные суппозитории извлекают из формы и подвергают лиофилизации с последующим добавлением суппозиторной основы.

Суппозитории, полученные таким способом, быстро растворяются в прямой кишке, не вызывая ее раздражения. Однако, как и все лиофилизированные препараты, эта лекарственная форма гидролабильна и поэтому требует особых условий хранения.

Двухслойные или двухсоставные суппозитории.

Оболочку таких суппозиториев изготавливают из основы с менее высокой температурой плавления, например гидрогенизат говяжьего жира с 10% пропиленгликольмоностеарата. Она содержит лекарственные вещества местного действия (анестезин, экстракт красавки). В стержень вводят вещества, оказывающие резорбтивное действие на организм (витамин B₁₅). Для стержня используют основу, имеющую более высокую температуру плавления, — этот же гидрогенизат с добавлением 3 % эмульгатора Т-2.

В последние годы большое распространение получили ректальные мази. Одной из перспективных лекарственных форм являются ректальные капсулы. По форме и размеру капсулы приближаются к суппозиториям. Оболочка капсулы состоит из сплава 70 % желатина с 30 % глицерина. Полость капсулы заполнена масляной суспензией действующего вещества или его раствора с эмульгатором типа эмульсии вода в масле.

Одним из преимуществ ректальных капсул является стабильность к воздействию сравнительно высоких температур. Капсулы сохраняют форму при температуре 40 °С. Это обеспечивает значительное удобство применения, хранения и транс­портировки в летние месяцы. За счет того, что оболочка капсулы лопается под давлением мышечных стенок прямой кишки, лекарственное вещество, как правило, всасывается более быстро, чем из суппозиториев.

Особое значение ректальные лекарственные формы имеют в детской практике.

Все большее значение приобретают ректальные лекарственные формы в гериатрической практике, особенно при назначении гормонов, витаминов, аминокислот и других препаратов, пероральный прием которых пожилым людям в связи с нарушением резорбции в тонкой кишке малоэффективен, а инъекционное введение, как правило, связано со значительным дискомфортом для пожилого человека.