80 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

A02B. СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕПТИЧЕСКОЙ ЯЗВЫ

A02BA. Блокаторы H2-рецепторов

Блокаторы H2-рецепторов (H2-блокаторы) – класс антисекреторных лекарственных средств, механизм действия которых основан на конкурентном ингибировании рецепторов гистамина париетальных клеток желудка.

Историческая справка

В начале XX века английские ученые (физиолог Генри Дейл и химик Джорж Баргер), изучая физиологические эффекты спорыньи, выявили неизвестное ранее действующее вещество, идентифицированное как β-имидазолил-этиламин, которое в дальнейшем получило название гистамин. Интенсивно изучая роль гистамина в организме (1910–1927 гг.), Дейл вначале не обратил внимания на его стимулирующую роль в секреции желудком соляной кислоты. Открытие просекреторных эффектов гистамина (в 1916 г.) принадлежит ученику И. П. Павлова – Л. Д. Попельскому. Лишь после этого, в 1930-х гг. Дейл экспериментальным путем установил, что гистамин стимулирует желудочную секрецию и способствует развитию язвенной болезни. В 1936 г. Дейл за работы в этой области получил Нобелевскую премию.

Первые антигистаминные препараты появились в 1950-х гг., однако они обладали только противоаллергическим действием, не влияя на желудочную секрецию. Длительное время не удавалось найти вещество, которое ингибировало бы кислотостимулирующее действие гистамина. В 1972 г. шотландский фармаколог Джеймс Блэк, выявил, что соединение буримамид, которое содержит имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы париетальных клеток желудка (названные позже H2-рецепторами), в результате чего угнетается желудочная секреция. За идентификацию H2-рецепторов и разработку лекарственных средств, блокирующих их, Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии.

Первый H2-блокатор получил название циметидин (1975 г.), позже были синтезированы ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин. H2-блокаторы сразу стали «золотым стандартом» в терапии кислотозависимых заболеваний и оставались им до создания ингибиторов протонной помпы.

Классификации блокаторов H2-рецепторов

АТС классификация

A:ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

Частная терапевтическая фармакология 81

A02 Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний

A02B Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

A02BA Блокаторы H2-рецепторов

A02BA01 Циметидин

A02BA02 Ранитидин

A02BA03 Фамотидин

A02BA04 Низатидин A02BA05 Ниперотидин A02BA06 Роксатидин

A02BA07 Ранитидина висмута цитрат A02BA08 Лафутидин

A02BA51 Циметидин в сочетании с другими препаратами

A02BA53 Фамотидин в сочетании с другими препаратами

Классификация H2-блокаторов по поколению

I-е поколение – Циметидин

II-е поколение – Ранитидин

III-е поколение – Фамотидин

IV-е поколение – Низатидин

V-е поколение – Роксатидин

Фармакокинетика

H2-блокаторы принимаются перорально или вводятся парентерально (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин).

При приеме внутрь H2-блокаторы быстро абсорбируются из желудочно-кишеч- ного тракта (ЖКТ). Биодоступность данных препаратов высокая, особенно у низатидина и роксатидина. Максимальная концентрация в плазме достигается, как правило, в течение 1–2 часов после приема. Связываются с белками плазмы на 35 %. H2-блока- торы характеризуются смешанным (почечным и печеночным) клиренсом. Препараты подвергаются частичной биотрансформации в печени, но преимущественно выводятся почками, причем около 60 % в неизмененном виде.

H2-блокаторы разных поколений различаются по ряду фармакокинетических параметров, что обусловлено различиями в химической структуре молекулы (табл. 1).

						Таблица 1
	Фармакокинетические характеристики H2-блокаторов
Препараты		Биодоступ-	Период полу-	Почечная		Длительность
		ность (%)	выведения (ч)	экскреция (%)		действия (ч)
Циметидин		60–80	2	50–70		4–5
Ранитидин		50–60	2	50		8–9
Фамотидин		30–50	3,5	50		10–12
Низатидин		70	2	60		10–12
Роксатидин		90–100	6	50		10–12

82 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

H2-блокаторы различаются по следующим характеристикам:

–Селективность действия, т. е. способность взаимодействовать с рецепторами гистамина только второго типа и не влиять на рецепторы первого типа. Циметидин имеет меньшую селективность, чем ранитидин и фамотидин, и при использовании его в высоких дозах может влиять на Н1-рецепторы.

–Активность, т. е. степень ингибирования продукции соляной кислоты. Фамотидин в 40 раз мощнее, чем циметидин и в 8 раз, чем ранитидин.

Сила связывания с рецепторами определяет длительность действия. Препарат, который сильно связывается с рецептором, диссоциирует медленно, что обусловливает длительный эффект. Наиболее длительное и эффективное сни-

жение базальной секреции поддерживается после приема фамотидина (до 12 часов). Длительность антисекреторного действия ранитидина – от 8 до 10 часов, циметидина – от 2 до 5 часов.

–Липофильность, т. е. способность растворяться в жирах и проникать через клеточные мембраны в ткани, определяя системное действие и влияние на другие органы. Все H2-блокаторы относятся к гидрофильным лекарственным веществам. Циметидин является умеренно липофильным и наименее гидрофильным. Это определяет его способность проникать в разные органы и влиять на локализованные в них H2-рецепторы. Ранитидин и фамотидин являются высокогидрофильными, плохо проникают в ткани и преимущественно влияют на H2-рецепторы париетальных клеток желудка.

–Взаимодействие с системой цитохрома Р450, от чего зависит скорость метаболизма других лекарственных препаратов в печени. Циметидин вступает в реакцию с цитохромом Р450 в 10 раз сильнее, чем ранитидин. Фамотидин

вообще не взаимодействует с ним.

В настоящее время циметидин и, в меньшей степени, ранитидин в лечении кислотозависимых заболеваний являются уже пройденным этапом. Практически важное значение имеет фамотидин.

Преимущества фамотидина среди других H2-блокаторов:

–высокоселективный;

–эффективный при одноразовом приеме в суточной дозе 40 мг, при этом степень угнетения секреции соляной кислоты за 24 часа составляет 90 %;

–обладает значительной продолжительностью действия (до 12 часов);

–не взаимодействует с системой цитохрома Р450;

–не снижает активность алкогольдегидрогеназы в печени;

–высокогидрофильный и нелипофильный, вследствие чего частота побочных эффектов не более 0,8 %;

–не обладает антиандрогенным действием, не вызывает импотенцию;

–не повышает уровень пролактина, не вызывает гинекомастию.

Частная терапевтическая фармакология 83

Низатидин и роксатидин являются более поздними поколениями препаратов, но мало чем отличаются от фамотидина и не имеют существенных преимуществ перед ним.

Фармакодинамика

H2-блокаторы конкурентно блокируют H2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток желудка, подавляя тем самым синтез соляной кислоты. Влияют на базальную и стимулированную (гистамином, пентагастрином, инсулином, кофеином, растяжением желудка) секрецию. Важное свойство – ингибирующее влияние на ночную продукцию соляной кислоты. По степени угнетения общей суточной и ночной секреции соляной кислоты препараты II–V поколений превосходят циметидин (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика фармакодинамических эффектов H2-блокаторов

	Препараты	Угнетение общей	Угнетение ночной
		секреции (%)	секреции (%)
	Циметидин	50	50–65
	Ранитидин
	Фамотидин
	Низатидин	70	80–95
	Роксатидин

Кроме угнетения секреции соляной кислоты H2-блокаторы обладают рядом дополнительных эффектов:

–подавляют базальную и стимулированную секрецию пепсина;

–увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов;

–улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка;

–повышают синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка;

–тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Показания к применению H2-блокаторов:

–Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).

–Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки.

–Синдром Золлингера-Эллисона.

–Симптоматические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

–Профилактика аспирационных пневмоний.

–Кровотечение из верхних отделов ЖКТ.

–Панкреатит.

Принципы использования H2-блокаторов в терапевтической практике:

–H2-блокаторы применяются в основном для лечения неэрозивной формы ГЭРБ (НЭРБ), в виде монотерапии или в сочетании с прокинетиками. Препараты ис-

84 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

пользуются в дозе, превышающей терапевтическую в 1,5–2 раза, на протяжении 8–12 недель. Дальнейшее лечение продолжается в качестве поддерживающей терапии или терапии по требованию (в стандартной дозе при первых симптомах).

–При лечении ЯБ H2-блокаторы эффективно и быстро купируют болевой синдром и способствуют заживлению язвенного дефекта. Абдоминальные боли и диспепсические расстройства исчезают в течение 2 недель у 60–70 % больных с обострением язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения рубцевание дуоденальных язв достигается у 75–80 % больных, через 6 недель – у 90–95 %. Язвы желудка рубцуются несколько медленнее: через 6 недель – у 60–65 % пациентов, через 8 недель – у 85–90 %. При Helicobacter pylori (Нр)-ассоциированных язвах H2-блокаторы не используются. Предлагаемые ранее схемы эрадикации ранитидином или фамотидином оказались малоэффективными. После окончания основного курса лечения рекомендуется проводить поддерживающую терапию в течение 2–6 недель. На фоне приема Н2-блокаторов, в качестве поддерживающей терапии, рецидивы ЯБ возникают в 20–30 %, а без их использования – в 80 %.

–Для лечения язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона H2-блокаторы назначаются в дозах, превышающих средние терапевтические в 4–10 раз.

–H2-блокаторы широко используются при симптоматических эрозивно-язвен- ных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки, как для их лечения (стандартная доза), так и для профилактики (поддерживающая доза). Симптоматические язвы сопровождаются нарушением трофики слизистой оболочки, а препараты данной группы обладают способностью повышать ее резистентность и улучшать защитные свойства. Это делает H2-блокаторы более предпочтительными в лечении симптоматических язв, чем ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые не влияют на трофику слизистой оболочки.

–Перед общей анестезией с целью предупреждения развития аспирационной пневмонии H2-блокаторы назначают в стандартной дозе накануне вечером и/или утром в день операции.

–При остановке желудочно-кишечных кровотечений положительный эффект, при включении H2-блокаторов в комплексную терапию, наблюдается в 85 % случаев. Эффективность препаратов связана с ингибированием желудочной секреции, предотвращающей лизис тромба, создании благоприятных условий для заживления язв, уменьшения риска повторных кровотечений.

–При панкреатите использование H2-блокаторов связано с их свойством уменьшать синтез секретина и холецистокинина, опосредствовано ингибировать панкреатическую секрецию, что позволяет создать функциональный покой

Частная терапевтическая фармакология 85

поджелудочной железе. Парентеральное применение препаратов в комплексе консервативных лечебных мероприятий при остром и хроническом панкреатите позволяет быстро купировать боль или уменьшить ее интенсивность. Важным преимуществом приема H2-блокаторов является возможность сократить вдвое (с 10 до 5 дней) длительность приема анальгетиков, в частности наркотических и уменьшить кратность их введения.

Суточные дозы и кратность приема

Суточные дозы и кратность приема Н2-блокаторов представлены в табл. 3.

					Таблица 3
		Суточные дозы и кратность приема H2-блокаторов
	Препарат		Средние дозы		Кратность приема
			(мг/сут)
		Стандартная доза	1000	По 200 мг 3 раза в день (перед
				едой) и 400 мг на ночь
Циметидин		Поддерживающая доза	400	1	раз на ночь
		Парентеральное	800–1200	Каждые 4 часа
		введение
		Стандартная доза	300	2	раза в день (утром и на ночь)
				или 1 раз на ночь
Ранитидин		Поддерживающая доза	150	1	раз на ночь
		Парентеральное	150–200	Каждые 6–8 часов
		введение
		Стандартная доза	40	2	раза в день (утром и на ночь)
				или 1 раз на ночь
Фамотидин		Поддерживающая доза	10–20	1	раз на ночь
		Парентеральное	40	Каждые 12 часов
		введение
		Стандартная доза	300	2	раза в день (утром и на ночь)
				или 1 раз на ночь
Низатидин		Поддерживающая доза	150	1	раз на ночь
		Парентеральное		3	раза в день или в/в капельно
			300	продолжалось со скоростью
		введение
				10 мг/час
		Стандартная доза	150	2	раза в день (утром и на ночь)
Роксатидин				или 1 раз на ночь
		Поддерживающая доза	75	1	раз на ночь

Наилучший лечебный эффект достигается при назначении Н2-блокаторов в период с 19 до 22 часов.

Показания к парентеральному введению H2-блокаторов:

–эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненные кровотечением или угрозой ее развития;

–острый панкреатит или обострение хронического;

–осложненные формы ГЭРБ (стриктуры пищевода) при невозможности орального приема препаратов;

86 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–невозможность орального приема в других ситуациях (коматозное состояние, рвота, наркоз).

Побочные эффекты

Побочные эффекты связаны с относительной селективностью действия на рецепторы гистамина (действие и на Н1-рецепторы), липофильностью (определяет способность проникать в различные органы и воздействовать на локализованные в них H2- рецепторы). Максимальное количество побочных эффектов вызывает циметидин. Ранитидин и фамотидин вызывают меньшее количество побочных эффектов и не влияют на активность печеночных метаболизирующих ферментов.

Фамотидин вызывает побочные эффекты преимущественно со стороны ЖКТ – развиваются или диарея, или (реже) запор. Уменьшение продукции соляной кислоты повышает рН в желудке, что препятствует превращению пепсиногена в пепсин, участвующего в расщеплении белков пищи. Также снижается выделение пищеварительных ферментов поджелудочной железой и желчи, что приводит к нарушению процесса пищеварения и развитию диареи. Частота этих осложнений невелика – 0,03–0,4 % и обычно не требует прекращения лечения. Подобные эффекты присущи всем H2-блокаторам. Они дозозависимые и их можно ослабить, снизив дозы препарата.

H2-блокаторы могут вызывать гематологические побочные эффекты. Возникают обычно в первые 30 дней лечения, носят обратимый характер, чаще выявляются тромбоцитопения и гранулоцитопения. При использовании фамотидина указанные проявления наблюдаются у 0,06–0,32 % больных.

Антиандрогенное действие, которое наблюдается при длительном приеме (особенно в больших дозах), проявляется повышением уровня пролактина в крови, возникновением галактореи и аменореи, уменьшением числа сперматозоидов, прогрессированием гинекомастии и импотенции. Фамотидин вызывает их гораздо реже, чем циметидин и ранитидин.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у пожилых больных H2- блокатори способны вызывать нефатальные аритмии, усиливать сердечную недостаточность, провоцировать коронароспазм. При внутривенном введении циметидина иногда может наблюдаться гипотензия.

Гепатотоксичность H2-блокаторов проявляется повышением уровня трансаминаз, нарушением печеночного кровотока, острым гепатитом, нарушением активности цитохрома Р450, которая наиболее характерная для циметидина и минимальна для фамотидина.

Неврологические побочные эффекты (головная боль, головокружение, галлюцинации, нарушение сознания, беспокойство, депрессия, страх) – результат проникновения H2-блокаторов через гематоэнцефалический барьер. Степень проникновения в

Частная терапевтическая фармакология 87

центральную нервную систему циметидина равна 0,24 %, ранитидина – 0,17 %, фамотидина – 0,12 %.

H2-блокаторы могут ухудшать течение бронхообструктивных заболеваний, вызывая бронхоспазм. Возможны аллергические реакции по типу крапивницы. Частота появления кожной сыпи после приема фамотидина – 0,1–0,2 %.

Побочный эффект, присущий всем H2-блокаторам, но особенно циметидину, – развитие «синдрома рикошета». Поэтому снижение дозировки рекомендуется выполнять постепенно.

Противопоказания

–Повышенная чувствительность к действующему веществу или любым компонентам, которые входят в состав препарата.

–Период беременности и грудного вскармливания.

–Детский возраст до 12 лет (для циметидина).

С осторожностью следует назначать при почечной недостаточности, нарушениях функций печени. В таких случаях рекомендуется уменьшать стандартную дозу H2- блокаторов на 50–75 % или увеличивать интервал между приемами (36–48 часов).

Взаимодействие H2-блокаторов с другими лекарственными средствами

H2-блокаторы могут влиять на pH-зависимое всасывания препаратов. Так, циметидин снижает всасывание кетоконазола, антипирина, аминазина, препаратов железа. Рекомендуется назначать эти препараты за 1–2 часа до приема H2-блокаторов. Всасывание H2-блокаторов может снижаться до 30% при одновременном приеме с антацидами, последние целесообразно применять через 2 часа после приема H2-бло- каторов.

Циметидин является одним из сильных ингибиторов системы цитохрома Р450 печени, он замедляет метаболизм и повышает концентрацию в крови целого ряда лекарственных препаратов:

–антиаритмических (амиодарон, прокаинамид, хинидин);

–макролидов (эритромицин), с увеличением риска токсичности;

–нейролептиков (клозапин, хлорпромазин);

–наркотических анальгетиков;

–анксиолитиков и снотворных.

Слабое ингибирование цитохрома Р450 ранитидином не имеет клинического значения. H2-блокатори последних поколений подобным действием не обладают.

Основной путь элиминации H2-блокаторов – почечный. На этом уровне может происходить взаимодействие с другими лекарственными препаратами, экскреция которых осуществляется такими же механизмами. Так, циметидин и ранитидин снижают почечную экскрецию хинидина, новокаинамида до 35 %. Средние терапевти-

88 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ческие дозы фамотидина обеспечивают низкую концентрацию в плазме, которая не может обеспечить конкуренцию с другими препаратами на уровне канальцевой секреции.