Частная терапевтическая фармакология 99

А04. ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА И ПРЕПАРАТЫ, УСТРАНЯЮЩИЕ ТОШНОТУ

Историческая справка

Противорвотные и устраняющие тошноту средства, или антиэметики (АЭ) применяют в лечении эметического (от англ. emesis – «рвота») синдрома (ЭС), включающего тошноту, позывы к рвоте и собственно рвоту. Издавна как АЭ используют мяту перечную (упоминания в трудах Гиппократа, Парацельса), с начала XIX века применяют скополамин – алкалоид, содержащийся в растениях семейства паслѐновых (скополии, красавке и др.).

Дальнейший поиск новых АЭ стал возможен благодаря активному изучению патофизиологии ЭС, толчком к которому послужило массовое развитие морской и воздушной болезни у военнослужащих во время II мировой войны. Было установлено, что противорвотными свойствами обладают препараты различных групп: нейролептики (хлорпромазин, галоперидол), антигистаминные средства (прометазин, дифенгидрамин) и др.

С 70-х гг. XX века как АЭ применяют антагонисты дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон). Препараты отличаются друг от друга по механизму действия и эффективности при ЭС различного генеза.

В 80-х гг. доказана важная роль в развитии ЭС активации серотониновых (5- НТ3) рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС) и на периферии, что позволило создать селективные антагонисты 5-HT3-рецепторов с целенаправленным антиэметическим эффектом (ондансетрон, трописетрон, гранисетрон и доласетрон). У АЭ этой группы минимальные побочные эффекты и высокая антиэметическая эффективность.

АТС классификация

A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

A04 Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту

A04A Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту A04AA Антагонисты 5-HT3 (серотониновых) рецепторов

A04AA01 Ондансетрон

A04AA02 Гранисетрон

A04AA03 Трописетрон

A04AA04 Доласетрон

А04АD Прочие противорвотные средства

А04АD01 Скополамин А04АD20** Различные препараты

Листья мяты перечной

100 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Настойка мяты перечной Таблетки мятные

Фармакокинетика

Ондансетрон принимается перорально, вводится парентерально (в/м и в/в) и ректально. После приема внутрь препарат полностью абсорбируется из желудочнокишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность достигает 60 % в связи с эффектом «первого прохождения» через печень. Биотрансформируется в печени путем гидроксилирования с участием цитохрома P450 до соединений индольного цикла, а затем конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами. После приема препарата Cmax достигается через 1,5 ч.; с белками плазмы крови связывается до 70–76 % препарата. Период полувыведения (Т1/2) после ректального введения – 6 ч., после приема внутрь, в/м и в/в введения – 3 ч.; у лиц пожилого возраста – до 5 ч.; при нарушении функции печени – до 15–20 ч. В организме активно метаболизируется, экскретируется почками, при этом 5 % введенной дозы выводится в неизмененном виде.

Гранисетрон назначается перорально и парентерально (в/в). При приеме внутрь хорошо всасывается в ЖКТ. После в/в введения в дозах 20 мкг/кг или 40 мкг/кг средняя Cmax в плазме крови составляет соответственно 13,7 мкг/л и 42,8 мкг/л. Связывание с белками плазмы составляет 65 %. Препарат метаболизируется в печени, подвергается деметилированию и окислению. Метаболиты обладают антисеротониновой активностью. Т1/2 составляет 3,1–5,9 ч., у онкологических пациентов он повышается до 10–12 ч. Выводится с мочой и калом, в основном в виде конъюгатов, 8–15 % препарата обнаруживают в моче в неизменѐнном виде.

Трописетрон принимается перорально и вводится парентерально (в/в). Препарат в течение 20 мин. всасывается из ЖКТ почти полностью (более 95 %). Биодоступность зависит от величины дозы: после приема 5 мг достигает 60 % и повышается (вплоть до 100 %) после приема 45 мг. Сmax достигается в течение 3 ч. Связывание с белками плазмы составляет 71 %. Трописетрон гидроксилируется с последующей конъюгацией с глютатионом в печени, метаболиты малоактивны. У лиц с быстрым метаболизмом трописетрона Т1/2 составляет около 8 ч.; при медленном метаболизме Т1/2 удлиняется до 30 ч. Выводится, в основном, с мочой (70 % в виде метаболитов; около 8 % в неизмененном виде). С калом выводится примерно 15 % в виде метаболитов.

Скополамин слабо всасывается в ЖКТ (10 %). Однако, несмотря на низкую концентрацию в крови, относительно высокое локальное содержание отмечается непосредственно в местах действия - желудке, кишечнике, желчных путях, печени и почках. Т1/2 составляет 8 ч. Слабо (10 %) связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется преимущественно в печени, выводится с желчью и мочой в неизмененном виде.

Частная терапевтическая фармакология 101

Фармакодинамика

Ондансетрон селективно блокирует серотониновые 5-HT3-рецепторы нейронов, устраняя тошноту и рвоту, обусловленную высвобождением серотонина.

Трописетрон так же, как и ондансетрон, является конкурентным антагонистом 5-НТ3-рецепторов в периферических тканях и ЦНС. Блокирует рвотный рефлекс, вызываемый химиотерапевтическими противоопухолевыми препаратами, стимулирующими выброс серотонина из энтерохромаффиноподобных клеток слизистой оболочки желудка и кишечника. Гранисетрон считают антагонистом 5-НТ3-рецепторов с высокой степенью селективности.

Скополамин – конкурентный антагонист ацетилхолина в парасимпатических постганглионарных нервных окончаниях. Не действует на никотиновые рецепторы. Блокирует действие ацетилхолина на постганглионарные мускариновые рецепторы. Действие препарата связано преимущественно с гладкими мышцами ЖКТ. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. В терапевтических дозах не влияет на ЦНС.

Препараты мяты оказывают седативное, умеренное спазмолитическое, желчегонное, противорвотное и местнораздражающее (раздражает нервные окончания слизистых оболочек) действие. При нанесении на слизистые оболочки оказывает умеренное анальгезирующее действие.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Противорвотные препараты показаны для лечения тошноты и рвоты различного происхождения.

Препараты центрального действия, блокирующие серотониновые (5-НТ3) рецепторы, применяют при ЭС на фоне проведения лучевой терапии и химиотерапии онкологических заболеваний, для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты.

Препараты центрального действия, блокирующие дофаминовые рецепторы применяют при:

–тошноте и рвоте различного генеза (при токсемии, лучевой терапии, наркозе, нарушениях диеты, побочном действии и непереносимости лекарственных средств (препаратов наперстянки, цитостатиков, антибиотиков и др.), заболеваниях печени и почек, черепно-мозговых травмах, беременности);

–нарушениях моторики верхнего отдела ЖКТ (рефлюкс-эзофагит, пилороспазм, атония желудка, в том числе у больных с сахарным диабетом);

–послеоперационой гипотонии и атонии кишечника;

–в составе комплексной терапии язвенной болезни, холецистита и холангита;

–дискинезии жѐлчевыводящих путей;

–метеоризме, икоте;

–при эндоскопических и рентгенконтрастных методах исследования ЖКТ.

102 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Тиэтилперазин, метоклопрамид, сульпирид рекомендуют также при тошноте и рвоте центрального генеза на фоне вестибулярных нарушений, головокружений.

Показания к применению скополамина: морская и воздушная болезнь («синдром укачивания»), болезнь Меньера, паркинсонизм, расширение зрачка с диагностической целью (исследование глазного дна, определение истинной рефракции глаза), воспалительные заболевания глаз (ирит, иридоциклит, кератит), травмы глаза, хирургическая премедикация, двигательное и психическое возбуждение, гиперсаливация.

Показания к применению препаратов мяты: тошнота, рвота, спазм гладких мышц (почечная колика, желчная колика, кишечная колика). Улучшение вкуса микстур (для настойки).

Дозы и способы применения противорвотных средств

Ондансетрон

Таблетки: максимальная суточная доза ондансетрона составляет 32 мг, для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени – 8 мг. Детям в возрасте младше 12 лет препарат не назначают.

Раствор для инъекций: препарат вводят в/м или в/в путем разовой медленной инъекции или инфузионно. Взрослым применяют в дозе 4–8 мг в/в медленно. Детям можно назначать одноразово в/в в дозе 5 мг/м2.

Ректально: препарат назначают в дозе 16 мг. Не рекомендуется применять у детей.

Гранисетрон

Для приема внутрь – по 1 мг 1–3 раза/сут; максимальная суточная доза – 9 мг. Для в/в инфузии разовая доза для взрослых – 3 мг, максимальная суточная доза – 9 мг; для детей – разовая доза составляет 40 мкг/кг, но не более 3 мг.

Трописетрон

Назначают курсами по 6 дней. Суточная доза для взрослых – 5 мг. В первый день вводят 1 флакон в/в капельно или струйно медленно, последующие 5 дней внутрь по 1 капсуле за 1 ч. до завтрака, запивая водой. Для детей старше 2 лет рекомендуемая доза трописетрона составляет 0,2 мг/кг; максимальная суточная доза – 5 мг.

Скополамин

Взрослым назначают таблетки по 10 мг 3–5 раз/сут. Максимальная суточная доза – 100 мг. Детям в возрасте старше 6 лет –0,3–0,6 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза – 1,5 мг/кг.

Раствор для инъекций вводят п/к, в/м, в/в струйно (медленно) или капельно. Взрослым вводят по 2–4 мл (20–40 мг) 2–3 раза/сут. Максимальная суточная доза не должна превышать 100 мг. Детям в возрасте старше 6 лет – 0,3–0,6 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза для детей – 1,5 мг/кг, но не более 100 мг. Про-

Частная терапевтическая фармакология 103

должительность применения определяется индивидуально, в соответствии с клинической ситуацией.

Препараты мяты

Настой из листьев мяты перечной назначают внутрь по 1 столовой ложке 3 раза в день (готовится перед употреблением из расчета 5 г листьев мяты на 200 мл воды).

Настойку мяты принимают внутрь по 10–15 капель в 1/4 стакана воды за 15– 20 мин. до еды 2–3 раза в день.

Таблетки мятные употребляют по 1–2 сублингвально.

Побочные действия

На фоне применения ондансетрона и трописетрона возможно появление головной боли, головокружения, диареи, запоров.

Побочные эффекты при приѐме ондансетрона:

–боли в грудной клетке (в ряде случаев с депрессией сегмента ST);

–аритмия;

–артериальная гипотензия, брадикардия;

–икота, сухость во рту;

–транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови;

–спонтанные двигательные расстройства, судороги;

–крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отѐк, анафилаксия;

–приливы крови к лицу, чувство жара;

–временное нарушение остроты зрения;

–гипокалиемия.

При приѐме трописетрона у больных с артериальной гипертензией может повышаться артериальное давление, в редких случаях возможны зрительные галлюцинации. При применении гранисетрона возможны транзиторное повышение активности печѐночных ферментов (трансаминаз) в крови, запоры, головная боль, кожная сыпь.

Скополамин: сухость во рту, запор, парез аккомодации, нарушение зрения, повышенная чувствительность глаз к свету, обострение глаукомы, сухость слизистой оболочки носа, сухость кожных покровов, уменьшение потоотделения, тахиаритмия, затрудненное мочевыделение, аллергические реакции.

Пепараты мяты могут вызывать аллергические реакции.

Противопоказания

Антагонисты 5-HT3-рецепторов: повышенная чувствительность к препарату, тяжелая артериальная гипертензия, беременность (назначение только по жизненным

104 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

показаниям), период лактации (применении при отказе от кормления грудью на период лечения).

Скополамин: повышенная чувствительность к препарату и его компонентам, паралитический илеус, глаукома, гипертрофия предстательной железы с задержкой мочи, механическая кишечная непроходимость, миастения, тахиаритмия, мегаколон.

Препараты мяты: гиперчувствительность, ранний детский возраст, сахарный диабет (для таблеток).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ондансетрон следует назначать с осторожностью одновременно с индукторами цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP3A) – барбитуратами, карбамазепином, каризопродолом, аминоглутетимидом, гризеофульвином, азота закисью, папаверином, фенилбутазоном, фенитоином (вероятно, и с другими гидантоинами), рифампицином, толбутамидом; с ингибиторами цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP3A) – аллопуринолом, антибиотиками группы макролидов (в том числе эритромицином), антидепрессантами (ингибиторами моноаминоксидазы), хлорамфениколом, циметидином, содержащими эстрогены пероральными контрацептивами, дилтиаземом, дисульфирамом, вальпроевой кислотой, натрием вальпроатом, флуконазолом, фторхинолонами, изониазидом, кетоконазолом, ловастатином, метронидазолом, омепразолом, пропранололом, хинидином, хинином, верапамилом.

При одновременном приѐме трописетрона с рифампицином, фенобарбиталом или другими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, происходит снижение его концентрации в плазме и уменьшение противорвотного действия.

Никаких специфических лекарственных взаимодействий с гранисетроном не отмечено.

Скополамин: одновременный прием препарата потенцирует холинолитическое действие трициклических антидепрессантов, антигистаминных средств, хинидина. Сочетанное использование с антагонистами допаминовых рецепторов снижает эффективность обоих лекарственных средств. Одновременное применение скополамина и стимуляторов β-адренорецепторов может вызвать тахикардию. Антациды, антидиарейные средства, содержащие каолин или аттапулгит; кетоконазол, метоклопрамид ослабляют антихолинергический эффект.