Теоретический курс_ХБАС_ЛЕЧ

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

Молекулы ДНК локализованы, преимущественно, в ядрах клеток и обычно состоят из двух цепей. Это чрезвычайно длинные полимерные цепи с молекулярной массой от 107 до 1010 . Мономерными единицами ДНК являются дезоксирибонуклеотиды четырех типов. Тип определяется природой нуклеинового основания. Эти мономеры образуют характерные для каждого организма специфические последовательности. Причем, состав молекул ДНК постоянен для всех клеток данного организма в любом возрасте и в любых физиологических условиях и заметно отличается от их состава у других биологических видов. То есть для данного организма последовательность азотистых оснований в цепи ДНК носит строго индивидуальный характер.

Молекулы ДНК несут наследственную информацию, закодированную в их структуре. Они способны репродуцироваться и служат матрицей при синтезе РНК.

Первичная структура ДНК определяется тем, какие дезоксирибонуклеотиды и в какой последовательности входят в состав ее полинуклеотидной цепи. Стабилизируется первичная структура ковалентными фосфодиэфирными связями. Природные нуклеиновые кислоты обычно – гетерополимеры, так как состоят из мононуклеотидов с различными азотистыми основаниями.

Вторичная структура ДНК – это пространственное расположение полинуклеотидных цепей внутри ее макромолекулы. Согласно модели Уотсона и Крика, молекула ДНК состоит из двух полинуклеотидных цепей, правозакрученных вокруг общей оси с образованием двойной спирали. Эти две цепи антипараллельны друг другу, т.е. направления образования в них сложноэфирных связей противоположны: в одной цепи 5'→3', в другой – 3'→5'. Гетероциклические основания нуклеотидных звеньев направлены внутрь двойной спирали. При этом между пуриновыми основаниями одной цепи и пиримидиновыми основаниями другой возникают водородные связи. Они образуются за счет аминогруппы одного и кетогруппы другого основания: = NH…O = C = , а также между амидным и имидным атомами азота:

= NH ... N . Эти основания составляют комплементарные пары: аденин– тимин; гуанин–цитозин. Комплементарность оснований лежит в основе закономерностей, которым подчиняется нуклеотидный состав ДНК различного происхождения (правила Чаргаффа):

1.Количество пуриновых оснований равно количеству пиримидиновых, (А+Г)=(Ц+Т).

2.Количество аденина равно количеству тимина (А=Т), количество гуанина – количеству цитозина (Г=Ц).

3.(А+Ц)=(Г+Т).

91

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

Стабилизируют вторичную структуру ДНК, т.е. двойную спираль, водородные связи между комплементарными основаниями (поперечное взаимодействие) и гидрофобны взаимодействия, благодаря которым "уложенные стопкой" основания удерживаются внутри двойной спирали (вертикальное или стэкинг–взаимодействие).

Таким образом, две цепи ДНК, образующие двойную спираль, не идентичны, но комплементарны друг другу. Это значит,

что первичная структура, т.е. нуклеотидная последовательность одной цепи, предопределяет первичную структуру второй цепи.

Двойная спираль характерна для большинства молекул ДНК, но в

некоторых вирусах содержатся одноцепочечные ДНК.
Сохранение	нуклеотидной	последовательности –	это	залог

безошибочной передачи генетической информации ДНК. Химическая основа этого процесса – комплементарность оснований. Однако,

нуклеотидная последовательность ДНК может подвергаться изменениям под воздействием различных факторов: замены одной пары оснований на другую; излучения; химических веществ (в частности, азотистой кислоты HNO2 ). Такие изменения называются "мутации".

РНК – это длинные одноцепочечные полимерные цепи с молекулярной массой от 20 тысяч до нескольких миллионов. Они состоят из связанных между собой мономерных единиц – рибонуклеотидов четырех типов. По размеру молекулы РНК гораздо короче, чем ДНК. Но их общее количество в большинстве клеток значительно превышает количество ДНК. Локализованы РНК, преимущественно, в рибосомах и в протоплазме. Основная роль РНК – передача полученной от ДНК информации и управление биосинтезом тысяч различных белков, необходимых живым клеткам. Выделяют четыре основных вида клеточных РНК. Они различаются местоположением в клетке, составом, размерами, функциями.

Матричные РНК, мРНК, служат матрицами, которые используются рибосомами при переводе генетической информации ДНК в аминокислотную последовательность белков.

Транспортные РНК, тРНК, связывают и переносят аминокислоты в рибосомы к месту биосинтеза белка. Каждой аминокислоте соответствует одна или несколько тРНК.

Рибосомные РНК, рРНК, – основные компоненты рибосом. Они составляют до 65% их веса и играют важную роль в структуре и биосинтетической функции рибосом.

Малые ядерные РНК – их роль разнообразна, но до конца не выяснена.

Реализация генетической информации с помощью нуклеиновых кислот происходит по схеме:

92

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

		рРНК
транскрипция		мРНК		трансляция
ДНК		тРНК		Белок
	малые ядерные РНК

Первичная структура РНК определяется тем, какие рибонуклеотиды и в какой последовательности входят в состав полинуклеотидной цепи. Стабилизируют ее фосфодиэфирные связи.

Вторичная структура обнаруживается лишь в некоторых видах РНК. Она проявляется в том, что рибонуклеотидная цепь содержит биспиральные участки и петли, число и размер которых определяются первичной структурой и составом окружающего раствора. Биспиральные участки возникают в тех зонах, где расположены комплементарные основания: аденин – урацил; гуанин – цитозин, которые соединяются между собой водородными связями. Однако, такое связывание осуществляется в пределах одной цепи, а не между двумя комплементарными цепями, как в ДНК.

Третичная структура многих молекул РНК окончательно не выяснена. Однако, установлено, что макромолекулы РНК проявляют тенденцию к сворачиванию в хаотичные клубки. Их размеры и форма зависят от первичной и вторичной структур, а также от состава окружающего раствора.

Физико-химические свойства полинуклеотидов

Макромолекулы нуклеиновых кислот содержат полярные группы, поэтому их поверхность достаточно гидрофильна. Вследствие этого в водных растворах нуклеиновые кислоты при их малой концентрации и низкой молекулярной массе самопроизвольно образуют истинные растворы, а при большой молекулярной массе – лиофильные коллоидные растворы.

Поверхность макромолекул нуклеиновых кислот отрицательно заряжена за счет диссоциации фосфатных групп. Поэтому ДНК и РНК склонны вступать в ион–ионное взаимодействие с основными белками, содержащими дополнительные аминогруппы. При этом образуются нуклеопротеиды. Это комплексные ассоциаты или смешанные биополимеры. К ним, в частности, относятся: рибосомы (50–65% рибосомной РНК и 50–35% белков); вирусы (до 30% ДНК, возможно и РНК, и до 70% белков).

Нуклеиновые кислоты являются активными полидентантными лигандами. За счет фосфатных групп образуют малоустойчивые комплексы с катионом К+ и более прочные комплексы – с катионами Са2+ и Mg2+ . А за счет

93

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com	For evaluation only.
полярных групп азотистых оснований они образуют прочные	комплексы

с катионами d–металлов. Следует отметить, что образование комплексных соединений с катионами металлов приводит к изменению конформации нуклеиновых кислот, а следовательно, и их химической и биологической активности.

Полинуклеотиды не содержат склонных к окислению группировок, поэтому в мягких условиях не подвергаются окислительно–восстановительным превращениям. При жестком же окислении нуклеиновых кислот в водной среде образуются: углекислота, вода, мочевина, мочевая кислота, соли аммония и неорганические фосфаты.

Гидролиз нуклеиновых кислот

подразделяют на ферментативный и прямой, или химический (кислотный или щелочной).

Ферментативный гидролиз ДНК и РНК осуществляют под действием ферментов – нуклеаз. Они способны расщеплять сложноэфирную связь с фосфорной кислотой. Нуклеазы специфичны по отношению к типу нуклеиновых кислот. Их делят на рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы.

Кроме того, различают экзонуклеазы, расщепляющие фосфодиэфирную связь на 5' или 3' конце, и эндонуклеазы, расщепляющие связь внутри молекулы. Ферментативный гидролиз более предпочтителен для ДНК.

Химический гидролиз ДНК, практически, не используется. РНК, напротив, обычно подвергают химическому гидролизу. Его проводят как в кислой, так и в щелочной средах:

Н
РНК	нуклеиновые основания + D-рибоза + Н3РО4
ОН		ОН
РНК	рибонуклеотиды	рибонуклеозиды + Н3РО4

нуклеиновые основания + D-рибоза

Нуклеозидмонофосфаты. Нуклеозидполифосфаты. Нуклеозидциклофосфаты

Мононуклеотиды не только входят в состав нуклеиновых кислот. Эти соединения, как и их производные, встречаются в клетке и в свободном состоянии, выполняя различные функции. Среди них биологически важными являются:

94

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

NH 2

N

NH 2

N

N

N

O

N

N

N

O

O

N

H O

P

O

H 2C

O

H O

P

O

P

O

H 2C

O

О Н

ОН

ОН

O H OH

( H )

OH OH ( H )

аденозин–5'–монофосфат

аденозин–5'–дифосфат

(5'–АМФ)

(5'–АДФ)

N

N H2

N

N

O

O

O

N

H O

P

O

P

O

P

O

H 2C

O

ОН

ОН

О Н

OH OH ( H )

аденозин–5'–трифосфат (5'–АТФ)

Аналогично записываются УДФ, УТФ, ГТФ. Особенно важна роль нуклеотидов как коферментов, т.е. веществ, тесно связанных с ферментами и необходимых им для проявления ферментативной активности. Например, НАД– и ФАД– это производные аденозинмонофосфата; коэнзим А – производное аденозиндифосфата.

Мононуклеотиды, содержащие два или три остатка фосфорной кислоты, относятся к нуклеозидполифосфатам. Эти соединения – источники энергии в организме за счет наличия в них макроэргических, т.е. богатых энергией, ангидридных связей.

Энергия ЦТФ необходима в биосинтезе липидов; ГТФ и АТФ – в биосинтезе белков. Важнейшими среди полифосфатов являются АДФ и АТФ,

способные	к	взаимопревращениям	путем	наращивания	или
отщепления	фосфатных групп. АТФ –		это универсальный поставщик

химической энергии для биохимических и физиологических процессов в организме. Кроме того, при участии АТФ осуществляется реакция

95

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

фосфорилирования гидроксилсодержащих соединений с образованием сложных эфиров фосфорной кислоты. Фосфорилированные производные являются активными метаболитами во многих биохимических реакциях.

Кроме приведенных, известны также нуклеозидциклофосфаты, в которых Н3РО4 одновременно этерифицирует две гидроксильные группы пентозного остатка. Например:

N

N H 2

N

Н N

O

N

N

N

H 2N

N

N

O

O

H O

P

O

H 2C

H O

P

O

H 2C

O

O

O OH ( H )

O O H ( H )

аденозин–3'–5'–циклофосфат

гуанозин–3'–5'–циклофосфат

(цАМФ)

(цГМФ)

Циклические нуклеотиды присутствуют, практически, во всех клетках и служат регуляторами внутриклеточных процессов. Так, важную роль в метаболизме играет цАМФ, являясь промежуточным звеном действия большого числа гормонов. Он также участвует в регуляции межклеточных коммуникаций. Например, цАМФ способен превращать ряд инертных белков в ферменты, участвующие в проведении нервного импульса.

96

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

Тема 11 Полифункциональные и гетерофункциональные соединения

Ключевые слова и понятия: Полифункциональные и гетерофункциональные соединения

Поли – и гетерофункциональность – это характерные признаки органических соединений, участвующих в процессах жизнедеятельности и являющихся родоначальниками важнейших групп лекарственных препаратов. Проявление этими соединениями биологической активности во многом обусловлено:

1)взаимным влиянием функциональных групп в зависимости от их положения в молекуле;

2)особенностями их химического поведения: способностью к хелатообразованию, к кето–енольной таутомерии, к внутримолекулярной и межмолекулярной циклизации, а также к проявлению амфотерных (кислотно–основных) свойств.

Полифункциональные соединения это соединения, молекулы которых содержат несколько одинаковых функциональных групп. Наибольшее медико– биологическое значение среди них имеют:

1. Многоатомные спирты:

Этиленгликоль

(этандиол-1,2)

H2C CH2

HO OH

Глицерин

(пропантриол-1,2,3)

H2C CH СН2

HO OH OH

– сильный яд, так как продуктами его превращения в организме являются токсичные соединения, в

частности,	щавелевая		кислота.	Производные
этиленгликоля –		краун–эфиры		являются
комплексообразователями –				своеобразными

"ловушками" катионов, которые облегчают транспорт ионов К+ и Na+ через клеточные мембраны.

–важнейший биогенный спирт. В виде сложных эфиров высших жирных кислот входит в состав жиров, а также фосфатидной кислоты – родоначальника большинства липидов биологических мембран. В медицине применяется как увлажнитель фармацевтических препаратов.

97

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

Миоинозит

OH

HO OH

HO OH

OH

– шестиатомный спирт циклогексанового ряда. Содержится в почках, печени, мышцах, мозгу. Это – витаминоподобное соединение, является фактором роста, а также структурным компонентом ряда биорегуляторов биохимических процессов.

Ксилит					Сорбит
		CH2OH			CH2OH
H			OH	H			OH
НО			H	HО			H
H			OH	H			OH
	CH2OH			H			OH
					CH2OH

– пяти– и шестиатомные сахарные спирты – заменители сахара при сахарном диабете. Накопление гидроксильных групп в молекуле обуславливает появление сладкого вкуса.

Наличие гидроксильных групп в молекуле повышает растворимость вещества в воде и увеличивает его физиологическую активность – токсичность и наркотическое действие.

2. Двухатомные фенолы:

OH

OH

OH

OH

OH

Пирокатехин – структурный компонент катехоламинов (норадреналина, адреналина).

Резорцин – в составе примочек и мазей используется для лечения кожных заболеваний.

Гидрохинон – участник дыхательной цепи переноса электронов.

OH

98

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

Присутствие ОН–группы в ароматическом ядре обуславливает антисептические свойства, поэтому многие фенолы оказывают бактерицидное действие и применяются как дезинфицирующие средства.

3. Полиамины:		– этилендиамин (этандиамин–1,2).
H2N – CH2 – CH2 – NH2
H2N – (CH2)4	– NH2	– путресцин (бутандиамин–1,4).
H2N – (CH2)5	– NH2	– кадаверин (пентандиамин–1,5).

Эти соединения образуются при разложении белковых тел, при гнойных процессах в результате декарбоксилирования диаминокислот.

4. Двухосновные карбоновые кислоты:

НООС – СООН		– щавелевая (этандиовая) кислота.
HOOC – CH2 – COOH		– малоновая (пропандиовая) кислота.
НООС – (СН2)2	– СООН	– янтарная (бутандиовая) кислота.
НООС – (СН2)3	– СООН	– глутаровая (пентандиовая) кислота.
НООС – СН = СН – СООН		– фумаровая (бутендиовая) кислота.

Все приведенные выше кислоты участвуют в метаболических процессах организма. Соли щавелевой кислоты – оксалаты в большинстве трудно растворимы и часто образуют камни в почках и мочевом пузыре.

Гетерофункциональные соединения

это соединения, молекулы которых содержат две различные функциональные группы. В природных объектах и лекарственных веществах широко представлены:

				1. Альдегидокислоты:
HOOC		C	O	– глиоксиловая кислота. Содержится в недозрелых
			H	фруктах.

Альдегидная группа обычно придает веществу наркотическое и

дезинфицирующее свойства.									2. Кетонокислоты:
H3C		C				COOH
									– пировиноградная кислота.
		O
H3C		C				CH2		COOH	– ацетоуксусная кислота.
		O
									– щавелевоуксусная кислота.

HOOC C CH2 COOH

O

– α-кетоглутаровая кислота.

HOOC C (CH2)2 COOH

			99
O

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

Кетонокислоты играют важную роль в биохимических процессах. Пировиноградная, щавелевоуксусная, α-кетоглутаровая кислоты участвуют в цикле трикарбоновых кислот. При их переаминировании образуются соответствующие α-аминокислоты. Пировиноградная кислота – промежуточный продукт молочнокислого и спиртового брожения углеводов. Ацетоуксусная кислота образуется в организме в процессе метаболизма высших жирных кислот и при окислении β–гидроксимасляной кислоты. Вместе с продуктами ее превращений она накапливается в организме у больных сахарным диабетом (ацетоновые или кетоновые тела), а также при углеводном голодании.

3. Гидроксикислоты:

H2C

COOH

–

гликолевая

(2–гидроксиэтановая)

кислота.

OH

Содержится во многих растениях, свекле,

винограде.

α

H3C

CH

COOH

– молочная

(2–гидроксипропановая)

кислота –

OH

продукт

молочнокислого

брожения

в

организме.

При

интенсивной

работе

накапливается

в

мышцах,

вызывая

характерную боль.

β

H3C

CH

CH2

COOH

–

β–гидроксимасляная

(3–гидроксибутановая)

OH

кислота. Промежуточный продукт окисления

жирных

кислот;

предшественник

ацетоуксусной кислоты. Накапливается в

организме у больных сахарным диабетом.

γ

H2C

CH2

CH2

COOH

–

γ–гидроксимасляная

ГОМК

(4–

гидроксибутановая)

кислота.

Оказывает

OH

наркотическое действие. Применяется в виде

натриевой соли как снотворное, а также в

качестве

неингаляционного

наркотического

средства в анестезиологии.

100