Кишкун А.А

342 ■ Глава 6

лиемию, а при острых отравлениях — гиперкалиемию. Большинство симптомов токсического действия дигоксина возникают при его концентрации в крови 3−5 нг/мл (3,8−6,4 нмоль/л). Более высокие концентрации, как правило, являются следствием неправильного забора крови на исследования.

Таблица 6-1. Клиническое использование сердечных гликозидов [Каркищенко Н.Н., 1996]

	Параметры	Дигоксин	Дигитоксин
	Период полувыведения, ч	38	168
	Терапевтическая концентрация,	0,8−2,0	14−26
	нг/мл
		0,125−0,5	0,05−0,2
	Суточная доза, мг
	Доза для быстрой дигитализации	0,5−0,75 мг каждые 8 ч,	0,2−0,4 мг каждые 8 ч,
		разделив на 3 дозы	разделив на 3 дозы
	Время наступления	3−6	6−12
	максимальной концентрации, ч

Правила забора крови на исследования. Материал для исследования — сыворотка крови. Образец крови лучше забирать через 12−24 ч после приёма последней дозы препарата. Гемолиз крови приводит к повышению результатов исследования.

Мониторинг концентрации дигоксина в крови следует проводить у пациентов, имеющих следующие факторы риска:

■нарушения электролитного состава крови (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия);

■сопутствующая патология (болезни почек, гипофункция щитовидной железы);

■приём дигоксина совместно с другими препаратами (диуретики, хини-

дин, β-адреномиметики).

Клинические признаки передозировки препарата — тошнота, рвота, диарея, анорексия, головные боли, галлюцинации, нарушения световосприятия, синусовая тахикардия, предсердная или желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада.

ДИГИТОКСИН В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Концентрация дигитоксина в сыворотке при применении в терапевтических дозаз составляет 14−26 нг/мл. Токсическая концентрация — более 35 нг/мл.

Период полувыведения дигитоксина у взрослых — 5−7 дней. Дигитоксин — сердечный гликозид, отличающийся от дигоксина дли-

тельностью действия, что связано с лучшей растворимостью в липидах. Дигитоксин практически полностью абсорбируется в ЖКТ. В сыворотке крови дигитоксин связывается с альбумином. Его действие на сократимость сердечной мышцы примерно такое же, как у дигоксина. Стандартная эффективная доза препарата составляет приблизительно 50% токсической. Это относительно высокое значение, поэтому следует контролировать концентрацию препарата в крови больных. Правила забора крови и симптомы интоксикации такие же, как у дигоксина.

Лекарственный мониторинг ■ 343

ФЕНОБАРБИТАЛ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Концентрация фенобарбитала в сыворотке при применении в терапевтических дозах составляет 10−40 мг/л (65−172 мкмоль/л). Токсическая концентрация — более 45 мг/л (более 194 мкмоль/л).

Период полувыведения фенобарбитала у взрослых — 96 ч, у детей — 62 ч, у новорождённых — 103 ч. Время достижения состояния равновесия препарата в крови — 3−4 нед.

Фенобарбитал преимущественно используют в качестве антиконвульсанта. Его принимают перорально, препарат почти полностью (до 80%) всасывается в тонкой кишке. Максимальная концентрация препарата достигается через 2−8 ч после однократного приёма внутрь через 1,5−2 ч после внутримышечного введения. В плазме крови фенобарбитал связывается белками на 40−60%. Метаболизм протекает в печени путём окисления микросомальной системой цитохромов Р450. Приблизительно 50% препарата экскретируется почками в неизменённом виде. Мониторинг фенобарбитала проводят у больных эпилепсией, получающих этот препарат.

Правила забора крови на исследования. Материал для исследования — сыворотка крови. Для исследования забирают образец венозной крови перед получением очередной дозы препарата. Первое измерение концентрации препарата проводят через 2 ч после внутривенного (начального) введения, а далее через 3−4 нед после начала лечения. Очередные контрольные исследования препарата в крови выполняются в случае:

■изменения дозы фенобарбитала;

■введения в курс лечения другого антиэпилептического препарата;

■появления признаков интоксикации;

■возобновления припадков эпилепсии;

■у беременных каждые 2−4 нед.

Признаки передозировки препарата: сонливость, нарушения координации, атаксия, нистагм.

ТЕОФИЛЛИН В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Концентрация теофиллина в сыворотке при применении в терапевтических дозах составляет 8−20 мкг/л (44−111 мкмоль/л). Токсическая концентрация — более 20 мкг/л (более 111 мкмоль/л).

Период полувыведения теофиллина у взрослых — 3,5 ч, у детей — 8−9 ч,

уноворождённых — 103 ч.

Время достижения состояния равновесия препарата в крови (многократ-

ные пероральные дозы) у взрослых — 2 дня, у детей — 1−2 дня, у новорождённых — 2−6 дней.

Теофиллин угнетает фосфодиэстеразу, увеличивает уровень цАМФ

вклетках, является антагонистом аденозиновых рецепторов в лёгких, вследствие чего бронхи расширяются. Из группы ксантинов теофиллин является наиболее эффективным бронходилататором.

Теофиллин используют, в первую очередь, при лечении бронхиальной астмы. Он быстро абсорбируется в ЖКТ, особенно при использовании

ввиде соли или двойной соли (аминофиллин). Концентрация теофиллина

вкрови у больных бронхиальной астмой зависит от схемы лечения. Максимальная концентрация в крови достигается через 60−90 мин после приёма

344 ■ Глава 6

препарата. С мочой выводится приблизительно 13% введённого препарата. Действие препарата, предотвращающее появление спазма бронхов, развивается при концентрации препарата выше 10 мкг/л, оптимальная концентрация — 15 мкг/л.

Правила забора крови на исследования. Исследуют сыворотку венозной крови. Время забора образца крови:

■при внутривенном введении препарата:

через 30 мин после введения;

через 6 ч после начала лечения;

через 12−18 ч после начала лечения;

■при пероральном приёме — через 2 ч после приёма и непосредственно перед приёмом очередной дозы.

Токсические эффекты могут развиваться при концентрациях теофиллина в крови, превышающих 20 мкг/л. При концентрациях выше 20 мкг/л, но ниже 35 мкг/л примерно у 75% больных могут развиться тошнота, рвота, головная боль, бессонница, возбуждённость. При концентрации выше 35 мкг/л — гипергликемия, снижение артериального давления, тахикардия, аритмия, гипоксия, судороги [Каркищенко Н.Н., 1996]. Диуретический эффект теофиллина способствует потере жидкости организмом больного. В результате может возникнуть тяжёлая дегидратация, особенно у детей.

ЛИТИЙ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Концентрация лития в сыворотке крови в норме составляет 0,14−1,4 мкмоль/л, при приёме препаратов лития в терапевтических дозах — 0,8−1,3 ммоль/л. Токсическая концентрация — более 2 ммоль/л.

Ионы лития всасываются в ЖКТ. Он выделяется с мочой (95%), калом (1%) и потом (5%). Концентрация лития в слюне значительно выше его концентрации в сыворотке крови. Гематоэнцефалический барьер проницаем для лития, причём его концентрация в ликворе составляет 40% таковой в сыворотке крови. В организме человека наиболее богаты литием головной мозг, почки, сердечная мышца и печень. Литий специфически накапливается в тиреоцитах и вызывает у человека увеличение щитовидной железы.

Определение концентрации лития в сыворотке крови имеет важное значение при лечении препаратами лития, а также для диагностики отравлений литием.

У человека признаки дефицита лития не зарегистрированы.

В настоящее время лития карбонат применяют в психиатрической практике в дозах до 2,5 г/сут (72 ммоль), что повышает концентрацию лития

вплазме до 0,5−1,5 ммоль/л. При этом следует учитывать, что в ряде случаев уже при концентрации 1,6 ммоль/л могут развиться токсические явления. Терапия литием направлена на нормализацию обмена медиаторов

вЦНС. Ионы лития оказывают влияние и на некоторые звенья эндокринной системы, в частности на кору надпочечников, а также на секрецию АДГ. В психиатрической практике наибольший эффект достигается при профилактике аффективных расстройств.

Правила забора крови на исследования. Исследуют сыворотку венозной крови. В процессе проведения мониторинга определяют концентрацию лития исходно и перед введением очередной дозы препарата.

Лекарственный мониторинг ■ 345

Известны случаи профессионального отравления аэрозолями лития, которые могут вызвать трахеит, бронхит, интерстициальную пневмонию и диффузный пневмосклероз. Попадание препаратов лития на кожу и слизистые оболочки может вызвать ожоги. Симптомы хронической интоксикации литием выражаются в общей слабости, сонливости, головокружении, утрате аппетита, боли при глотании, треморе.

Циклоспорин в крови

Концентрация циклоспорина в крови при применении в терапевтических дозах (пиковая концентрация) составляет 150−400 мг/мл. Токсическая концентрация — более 400 мг/мл.

Период полувыведения циклоспорина — 6−15 ч.

Циклоспорин широко применяют как эффективный иммунодепрессант для угнетения реакции «трансплантат против хозяина» после операции по пересадке костного мозга, почки, печени, сердца и при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний.

Циклоспорин представляет собой жирорастворимый пептидный антибиотик, который нарушает на ранней стадии дифференциацию Т-лимфоци- тов и блокирует их активацию. Он подавляет транскрипцию генов, кодирующих синтез ИЛ-2, 3, γ-интерферона и других цитокинов, продуцируемых антигенстимулированными Т-лимфоцитами, но не блокирует влияние других лимфокинов на Т-лимфоциты и взаимодействие их с Аг.

Препарат вводят внутривенно и принимают перорально. При пересадке органов лечение начинают за 4−12 ч до операции трансплантации. При трансплантации красного костного мозга исходную дозу циклоспорина вводят накануне операции.

Обычно исходную дозу препарата вводят внутривенно медленно (капельно в течение 2−24 ч) в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы из расчёта 3−5 мг/(кг.сут). В дальнейшем внутривенные инъекции продолжают в течение 2 нед, а затем переходят на пероральную поддерживающую терапию в дозе 7,5−25 мг/кг ежедневно.

После перорального приёма циклоспорин медленно и не полностью всасывается (20−50%). В крови 20% циклоспорина связывается с лейкоцитами, 40% — с эритроцитами и 40% находится в плазме на ЛПВП. В связи с таким распределением циклоспорина определение его концентрации в крови предпочтительнее, чем в плазме или сыворотке, так как более реально отражает истинную концентрацию. Циклоспорин почти полностью метаболизируется в печени и выводится с жёлчью. Время полувыведения препарата составляет 6−15 ч. Антиконвульсанты повышают метаболизм циклоспорина, а эритромицин, кетоконазол и блокаторы кальциевых каналов — снижают. Пик концентрации циклоспорина при пероральном приёме отмечают через 1−8 ч (в среднем — через 3,5 ч), снижение концентрации происходит через 12−18 ч. При внутривенном введении пик концентрации циклоспорина в крови наступает через 15−30 мин после окончания введения, снижение происходит через 12 ч.

Основной принцип оптимального применения циклоспорина — сбалансированный выбор между индивидуальной терапевтической и токсической концентрацией препарата в крови. Так как циклоспорин обладает выраженной внутри- и межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики

346■ Глава 6

иметаболизма, подобрать индивидуальную дозу препарата очень трудно. Кроме того, принимаемая доза циклоспорина плохо коррелирует с его концентрацией в крови. Для того чтобы добиться оптимальной терапевтической концентрации циклоспорина в крови, необходимо проводить её мониторирование.

Правила забора крови на исследования. Исследуют цельную венозную кровь. Кровь берут в пробирку с этилендиаминтетрауксусной кислотой через 12 ч после приёма или введения циклоспорина. При пересадке поч-

ки терапевтическая концентрация циклоспорина через 12 ч после приёма должна находиться в диапазоне 100−200 мг/мл, при пересадке сердца — 150−250 мг/мл, печени — 100−400 мг/мл, красного костного мозга — 100−300 мг/мл [Тиц Н., 1997]. Концентрация ниже 100 мг/мл не оказывает иммуносупрессивного эффекта. Вместе с тем в первые недели после трансплантации при концентрации циклоспорина ниже 170 мг/мл трансплантат может отторгнуться, поэтому необходимо поддерживать её на уровне

200мг/мл или выше, спустя 3 мес концентрацию обычно уменьшают до

50−75 нг/мл и поддерживают на таком уровне всю оставшуюся жизнь пациента [Wallach J.M.D., 1996]. Периодичность мониторинга циклоспорина в крови: ежедневно при пересадке печени и 3 раза в неделю при трансплантации почек, сердца.

Наиболее распространённый побочный эффект циклоспорина — нефротоксичность, возникающая у 50−70% пациентов при пересадке почки и у трети пациентов при трансплантации сердца и печени. Циклоспориновая нефротоксичность может проявляться следующими синдромами:

■запоздалым началом функционирования пересаженного органа, что имеет место у 10% пациентов, не получающих циклоспорин, и у 35% получающих его; эту проблема можно разрешить при снижении дозы циклоспорина;

■обратимым снижением СКФ (может возникнуть при концентрации циклоспорина в крови 200 мг/мл и более, и всегда развивается при

концентрации, превышающей 400 мг/мл); концентрация креатинина сыворотки крови начинает повышаться на 3−7-й день после увеличе-

ния концентрации циклоспорина, часто на фоне олигурии, гиперкалиемии и снижения почечного кровотока, и снижается через 2−14 дней после уменьшения дозировки циклоспорина;

■гемолитико-уремическим синдромом;

■хронической нефропатией с интерстициальным фиброзом, которая вы-

зывает необратимую потерю почечной функции.

Обычно эти токсические эффекты обратимы при снижении дозировки препарата, но в большинстве случаев очень трудно дифференцировать циклоспориновую нефротоксичность от реакции отторжения трансплантата.

Другой тяжёлый, хотя и менее распространённый побочный эффект циклоспорина — гепатотоксичность. Поражение печени развивается у 4−7% пациентов с трансплантатами и характеризуется повышением активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и концентрации общего билирубина в сыворотке крови. Проявления гепатотоксичности зависят от дозы циклоспорина и обратимы при снижении дозировки.

Среди других побочных эффектов циклоспорина отмечают артериальную гипертензию и гипомагниемию.

Лекарственный мониторинг ■ 347

Эффекты лекарственных препаратов на результаты лабораторных тестов

Многие используемые в клинической практике ЛС оказывают выраженное влияние на результаты лабораторных тестов. Врач должен знать и учитывать эти эффекты при оценке результатов анализов. В табл. 6-2 приведены данные о результатах влияния ЛС на различные лабораторные показатели [Wallach J.M.D., 1996].

Таблица 6-2. Эффекты ЛС на результаты лабораторных тестов

Лабораторные показатели

ЛС/группы

Гепатотоксичность холестази

Нефротоксичность

Fe

Креатинин

Мочевина

кислотаМочевая

Са

Билирубин

АСТ/АЛТ

Глюкоза

ХС

T

T

Амилаза/Липаза

Na+

К+

-Cl

Протромбиновое время

ЛС

3

4

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

Антигиста-

+

↓

минные

Гепарин

↑

↓

↑

Декстран

↑

↑

↑

↑

↑

Клофибрат

+

↓

↓

↑

Кофеин

↓

↑

Кумарины

+

↓

↑

Леводопа

↑

↑

Мето-

+

↑

трексат

Прокаин-

+

амид

Теофиллин

↑

↑

Фенитоин

+

↑

↑

↓

Хинидин

↑

Цикло-

+

фосфамид

Витамины

Аскорбино-

↑

↑

↑

↑

↑

вая кислота

Никотино-

+

↑

вая кислота

Витамин А

↑

↑

Витамин D

↑

Витамин К

↓

348 ■ Глава 6

Продолжение табл. 6-2

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

Гормоны

АКТГ

↓

↓

↑

↓

↑

↑

↓

↓

Анаболи-

+

↓

ческие и

андрогены

ГК

↓

↓

↑

↑

↓

↑

Эстрогены

+

↑

↓

↓

↑

T4

↑

↓

↑

↑

↑

Противо-

воспали-

тельные

Аллопури-

+

↓

нол

Колхицин

+

↓

Индомета-

+

↑

цин

Ацетилса-

+

+

↓

↑

↓

лициловая

кислота

Психоак-

тивные

Хлордиазе-

+

↓

поксид

Лития

+

↓

карбонат

Фенобар-

+

↓

битал

Нарко-

тические

анальгетики

Кодеин

↑

↑

↑

Тримепе-

↑

↑

↑

ридин

Морфин

↑

↑

↑

Гипоглике-

мические

Хлорпро-

+

памид

Толбутамид

+

↓

Антигипер-

тензивные

Гидралазин

↑

↑

↑

↑

Метилдопа

+

↑

↑

↑

Резерпин

↑

↓

Диуретики

Лекарственный мониторинг ■ 349

Окончание табл. 6-2

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

Хлортали-

+

↑

↑

дон

Этакрино-

+

↑

↑

↑

↓

↓

↓

↑

вая кислота

Фуросемид

↑

↑

↑

↓

↓

↓

Тиазиды

+

↑

↑

↑

↑

↓

↓

↓

Антибио-

тики

Амфотери-

+

+

цин В

Ампицил-

+

лин

Цефало-

+

ридин

Хлорам-

+

↑

↑ ↓

феникол

Эритроми-

+

↑

цин

Гентами-

+

+

цин

Гризео-

+

+

фульвин

Линкоми-

+

цин

Нали-

диксовая

+

↑

кислота

Окса-

+

+

циллин

Рифам-

+

+

пицин

Стрепто-

+

↓

мицин

Сульфа-

+

+

↑

↓

ниламиды

Тетра-

+

+

циклин

Примечание: + — наличие изменений в лабораторных тестах, вызванные действием ЛС на орган; ↑ — величины могут быть увеличены или ложноположительны; ↓ — величины могут быть снижены или ложноотрицательны.

Глава 7

Иммунологические исследования

Иммунная система выполняет функцию защиты организма от чужеродных агентов и от изменённых потенциально опасных собственных компонентов. Термин «иммунный» происходит от латинского слова «свободный от». Иммунные механизмы отражают действие взаимосвязанных между собой клеток, тканей и органов, совокупность которых и называется иммунной системой.

Каждый человек отличается индивидуальной реактивностью иммунной системы в отношении различных возбудителей инфекционных заболеваний. Тем не менее, несмотря на это, формируемый иммунный ответ в отношении инфекционных агентов имеет общие для всех закономерности.

В обеспечении защиты организма от инфекционных агентов участвует целый ряд эффекторных механизмов, которые:

■противодействуют внедрению и распространению инфекционного агента в организме;

■оказывают на возбудителя инфекционного заболевания цитостатическое и цитотоксическое действие;

■нейтрализуют разнообразные факторы агрессии и патогенности микроорганизмов и продукты их жизнедеятельности;

■удаляют чужеродные Аг из сосудистого русла и организма;

■«запоминают» пространственную конфигурацию чужеродных Аг с тем, чтобы при повторном контакте с ними иммунный защитный эффект был более быстрым и эффективным.

Иммунные факторы защиты разделяют на две категории: антигеннеспецифические (врождённые) и антигенспецифические (приобретённые, адаптивные). Врождённые факторы защиты неспецифичны, действуют без участия механизмов распознавания и запоминания строения инфекционного агента, поэтому представляют одни и те же реакции на любой стимул при инвазии или повреждении. Приобретённые факторы способны распознавать и запоминать особенности молекулярной структуры инфекционного агента, в связи с чем при повторных контактах с ними защитный эффект может быть более быстрым и эффективным. В процессе иммунной защиты организма от инфекции антигеннеспецифические и антигенспецифические группы факторов тесно взаимосвязаны и взаимодействуют друг

сдругом.

Кантигеннеспецифическим факторам иммунной защиты относятся:

■клетки пограничных тканей (кожи, слизистых оболочки дыхательных путей, пищеварительного и урогенитального тракта);

■резидентные клетки различных органов и тканей;

■клетки крови;

■эндотелиоциты и интима артерий;

■циркулирующие и выделяемые с секретами водорастворимые молекулы — антигеннеспецифические гуморальные факторы.

Иммунологические исследования ■ 351

Антигенспецифические компоненты иммунной системы — Т- и В-лим- фоциты и АТ. Из всех клеток иммунной системы только лимфоциты способны распознавать Аг, взаимодействовать с ним и обеспечивать формирование иммунологической памяти. Для обеспечения своих специфических функций Т- и В-лимфоциты содержат антигенраспознающие рецепторы, которые имеют внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический участки. Каждый лимфоцит имеет множество антигенраспознающих рецепторов. Взаимодействие антигенраспознающих рецепторов Т- и В-лимфо- цитов с инфекционными агентами — первая фаза активации лимфоцитов и последующей их пролиферации и/или дифференцировки. В дальнейшем сигналы для реализации иммунного ответа на Аг подаются посредством цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-4 и др.) и прямым взаимодействием Аг с рецепторами. В результате антигенной активации в организме человека накапливаются лимфоциты антигенреактивного клона, которые и обеспечивают защиту от данного вида инфекционных агентов.

Исход любого инфекционного заболевания определяется свойствами возбудителя, количеством инфекционных агентов, их способностью размножаться и противостоять механизмам антиинфекционного иммунитета, набором и активностью антигеннеспецифических и антигенспецифических факторов иммунной защиты. В большинстве случаев на инфекционные агенты иммунная система отвечает сочетанно — как врождёнными, так и приобретёнными механизмами. Однако значимость антигеннеспецифических и антигенспецифических механизмов иммунной защиты от различных инфекционных агентов и даже на разных этапах инфекционного процесса может существенно варьировать.

Комплексное исследование

иммунного статуса организма

В настоящее время клиническая иммунология стала связующим звеном между целым рядом медицинских дисциплин. В её основные задачи входят диагностика, прогноз и разработка способов лечения заболеваний человека, сопровождающихся различными дефектами иммунной системы. Изменения иммунной системы при заболеваниях следует рассматривать не изолированно, а в комплексе с другими важными системами жизнедеятельности организма. Комплексная оценка состояния различных звеньев иммунной системы должна учитывать как количественные, так и качественные изменения показателей иммунитета. Методы клинической иммунологии позволяют решать следующие задачи.

■Выявлять дефект того или иного звена иммунной системы (врождённые и приобретённые иммунодефициты).

■Диагностировать аутоагрессию против нормальных компонентов организма (аутоиммунные заболевания) и избыточное накопление иммунных комплексов (болезни иммунных комплексов).

■Выявлять дисфункции, при которых в том или ином звене иммунитета развиваются признаки гиперфункции в ущерб функционированию других звеньев (гипергаммаглобулинемия, болезнь тяжёлых цепей, миелома и др.).