Классификация анемий

(Шустов В.Я., 1988)

1. Анемия при кровопотерях (постгеморрагические):

• острые

• хронические

1. Анемии при нарушении кровообразования:

А. железодефицитные

• нутритивная (у детей)

• ювенильный хлороз

• анемии беременных и кормящих

• агастральная, анэнтеральная

Б. железонасыщенные (сидероахрестическая)

• наследственные

• приобретенное

В. В₁₂ - (фолиево) - дефицитные (мегалобластные):

• Аддисона-Бирмера

• раковая

• агастральная

• анэнтеральная

• глистная

• при инфекциях

• при энтеропатиях беременных

Г. гипопластические (апластические)

• наследственная (типа Фанкони, Даймонда-Блекфена)

• приобретенные (типа Эрлиха, от воздействия химических факторов, радиации, медикаментов, при иммунных нарушениях)

Д. Метапластическая

• при гемобластозах

• при метастазах рака

• при нарушении кроветворного микроокружения

3. Анемии при повышенном кроверазрушении (гемолитические)

А. эритроцитопатии:

• наследственный микросфероцитоз

• ночная пароксизмальная гемоглобинурия (Маркиафавы-Микели)

Б. ферментопатии:

• острая и хроническая гемолитические анемии при дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, фавизм.

• острые гемолитические анемии при дефиците ферментов гликолиза, обмена глутатиона, нуклеотидов.

В. гемоглобинопатии:

• серповидноклеточная анемия

• гемоглобинозы С, D и др.

• анемии при нестабильных гемоглобинах - талассемии.

Г. анемии при воздействии антител, гемолизинов, химических веществ и др. факторов:

• анемии при действии прямых гемолизинов (гемолитические яды, соли тяжелых металлов, паразиты и др.)

• аутоиммунные, изоиммунные

• гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

Существует группа гипохромных анемий, при которых содержание железа в организме нормальное или даже повышено, но оно не может быть использовано для построения молекулы гемоглобина в силу различных причин. Эти анемии принято обозначать как сидероахрестические анемии (ахрезия - неиспользование). Группа сидероахрестических анемий является гетерогенной и включает анемии, связанные с нарушением синтеза гема (хроническая свинцовая интоксикация, некоторые наследственные или приобретенные формы, дефицит витамина Bg), а также гемолитические анемии, связанные с нарушением синтеза глобина, например при талассемии. Вследствие того, что эритроидные клетки костного мозга не используют для синтеза гемоглобина железо, последнее поступает в запасы (депо) и начинает откладываться в различных органах и тканях. Избыточное отложение железа в печени приводит к увеличению ее размеров и может быть выявлено при окраске печеночных биоптатов на железо. При отложении железа в ткани поджелудочной железы развиваются признаки сахарного диабета. В костном мозге у больных сидероахрестическими анемиями отмечается повышение количества сидеробластов (эритроидные клетки, содержащие глыбки железа с кольцевым расположением - в норме до 5-10%).

Нормальное или повышенное содержание сывороточного железа при гипохромных анемиях исключает дефицит железа. Обязательным условием является исследование уровня сывороточного железа до начала лечения препаратами железа или трансфузий эритромассы.

При всех сидероахрестических анемиях ОЖСС обычно низкая или находится в пределах нормы. Ферритин представляет собой комплекс трехвалентного железа и белка апоферритина. Он содержится в плазме и практически во всех клетках организма, причем больше всего в печени и мышцах. Ферритин, как и гемосидерин, является белком, сохраняющим избыток железа в запасах и при необходимости мобилизующего железо на нужды эритропоэза. Содержание железа в молекуле ферритина составляет около 20%, а в молекуле гемосидерина 25-30%. Исследование уровня ферритина в сыворотке является важным дифференциально-диагностическим тестом между железодефицитными анемиями (уровень ферритина всегда снижен) и различными сидероахрестическими анемиями, при которых концентрация ферритина находится в пределах нормы или превышает таковую. Наряду с исследованием концентрации ферритина запасы железа могут быть определены с помощью так называемого десфералового теста. Десферал (десфериоксиамин) представляет со­бой комплексон, избирательно выводящий из организма железо, причем имеется параллелизм между содержанием железа в запасах в виде ферритина и гемосидерина и количеством железа, выделяемого с мочой после введения десферала. В норме после введения больному 500 мг десферала с мочой выделяется за сутки 0,8-1,5 мг железа. У больных железодефицитной анемией содержание железа в моче после введения десферала значительно меньше, чем в норме, что свидетельствует об истощении запасов железа в организме. Напротив, при избыточных запасах железа (анемии, связанные с нарушением синтеза гема) количество железа, выделяемого с мочой, значительно превышает норму (положительная десфераловая проба). У данной категории пациентов десферал может применяться с лечебными целями для выведения избытка железа.

Ретикулоцитоз при отсутствии кровопотери заставляет заподозрить гемолиз, наличие которого, в свою очередь, в сочетании с гипохромным характером анемии требует проведения дифференциального диагноза между хронической свинцовой интоксикацией и талассемией. В обоих случаях речь идет о так называемых сидероахрестических анемиях, однако при хронической свинцовой интоксикации нарушается синтез гема вследствие угнетения активности ферментов, участвующих в утилизации порфиринов, а в случаях талассемии нарушен синтез белковой части гемоглобина (глобина), и железо как строительный материал не используется молекулой гемоглобина полноценно. Биосинтез порфиринов в организме осуществляется во всех клетках, но наибольшее их количество синтезируется в эритроидных клетках костного мозга для образования гемоглобина, в мышцах для миоглобина, в печени для образования каталазы, пероксидазы цитохромов. Так как свинец блокирует ферменты, участвующие в синтезе гема, в моче больных свинцовой интоксикацией накапливается большое количество дельта-аминолевулиновой кислоты, в меньшей степени порфобилиногена и копропорфирина, а в эритроцитах - повышается содержание протопорфирина. Исследование содержания порфиринов в моче и эритроцитах больной не выявило нарушений, что свидетельствует против хронической свинцовой интоксикации, как основного механизма гипохромной анемии. При электрофорезе гемоглобина на ацетатцеллюлозе выявлено увеличение содержания A₂ гемоглобина и некоторое увеличение фетального гемоглобина, что характерно для гетерозиготной бета-талассемии. Бета-талассемия представляет собой наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение синтеза бета-цепи глобина. В норме количество альфа-цепей и других цепей глобина (бета, гамма, дельта) одинаково, т.е. синтез цепей глобина сбалансирован. При бета-талассемии в связи с нарушением синтеза бета-цепи продуцируется избыточное количество альфа-цепей, которые агрегируют, выпадают в осадок и откладываются в эритрокариоцитах. Последние гибнут в костном мозге, а прирост уровня ретикулоцитов (умеренный ретикулоцитоз) происходит неадекватно степени гибели эритроидных клеток (неэффективный эритропоэз). Вследствие нарушения синтеза молекулы гемоглобина железо не используется в полной мере и начинает откладываться в клетках (увеличение количества сидеробластов), приводя к развитию гемосидероза органов. Основным признаком, позволяющим заподозрить талассемию, является гипохромная анемия при нормальном или повышенном уровне сывороточного железа и при наличии ретикулоцитоза. В мазке периферической крови встречаются эритроциты с базофильной пунктацией и мишеневидные эритроциты, наличие которых необязательно и неспецифично (возможно при железодефицитных анемиях, хронической свинцовой интоксикации). Диагноз бета-талассемии подтверждается повышением содержания фракции гемоглобина A₂ и гемоглобина F, которые содержат альфа-цепи.

Основные дифференциально-диагностические признаки при гипохромных анемиях

Основные признаки	Железодефицитная		Анемии при нарушении синтеза гема		Талассемия
Признаки гипосидероза	Имеются		Отсутствуют		Отсутствуют
Семейные случаи заболевания	Отсутствуют		Возможны		Часто
Число рекулоцитов	Норма		Норма или повышено (свинцовая интоксикация)		Повышено
Сыв. железо	Снижено		Повышенно		Повышено
Общая железосвязы-вающая способность сыворотки	Повышена		Снижена		Снижена
Уровень ферритина в крови	Снижен		Часто повышен		Повышен
Базофильная пунктуация эритроцитов	Отсутствует		Имеется		Имеется
Мишеневидность эритроцитов	Возможна в единичных эритроцитах		Возможна в единичных эритроцитах		Часто в большом количестве эритроцитов
Проба с десфералом	Отрицательная		Положительная		Положительная
Размеры печени	Не увеличена		Не увеличена		Часто увеличена
Количество сидеробластов и сидероцитов	Снижено		Увеличено		Увеличено
Другие дополнительные признаки	Хронические кровопотери		Контакт со свинцом, прием медикаментов		Признаки гемосидероза органов (сахарный диабет, гепатомегалия)
Эффект от лечения препаратами железа	Имеется		Отсутствует		Отсутствует
Уровень непрямого билирубина	Норма		Норма		Часто повышен
Размеры селезенки		Не увеличена		Не увеличена		Часто увеличена

Изменения количества эритроцитов.

Эритроцитоз может быть первичным (эритремия) и вторичным. Последний чаще всего развивается вследствие кислородного голодания тканей и наблюдается при легочных заболеваниях, врожденных пороках сердца, при гиповентиляции, пребывании на высоте, накоплении карбоксигемоглобина при курении, молекулярных изменениях гемоглобина, нарушении выработки эритропоэтина вследствие образования опухоли или кисты. Относительное повышение числа эритроцитов определяется при гемоконцентрации, например при ожогах, диарее, приеме диуретиков.

Снижение количества эритроцитов и гемоглобина является прямым указанием на анемию. При отсутствии же кровопотерь можно предполагать нарушение эффективности эритропоэза Эффективный эритропоэз оценивается с помощью следующих тестов: определение уровня утилизации железа эритроцитами и количества ретикулоцитов, измерение продолжительности жизни эритроцитов и других функциональных характеристик, определяющих их полноценность.

Обнаруживаемые при световой микроскопии морфологические нарушения эритроцитов, возникающие в условиях патологии (при гематологических заболеваниях и гематологических синдромах), выражаются в уменьшении размера, изменении их формы, интенсивности и характера окрашивания, в появлении патологических включений.

Эритроцитозы

Основные патогенетические группы	Клинические формы (ситуации)
Абсолютные эритроцитозы (обусловлены повышенной продукцией) первичный эритроцитоз симптоматические эритроцитозы: вызванные гипоксией	Эритремия Заболевания легких, врожденные «синие» пороки сердца, наличие аномальных гемоглобинов, пребывание на больших высотах, синдром Пиквика (ожирение)
вызванные повышением продукцией эритропоэтина	Гипернефроидный рак, гидронефроз и поликистоз почек, стеноз почечной артерии, рак яичников, ангиобластома мозжечка
связанные с избытком адренокортикостероидов или андрогенов	Синдром Кушинга, феохромоцитома, гиперальдостеронизм
Относительные эритроцитозы (вследствие гемоконцентрации)	Потеря жидкости организмом (потоотделение, рвота, понос, ожоги, прием диуретиков, алкоголизм), стресс
Смешанный эритроцитоз (вследствие сгущения крови и плацентарной трансфузии)	Физиологический эритроцитоз новорожденных

Изменение размера эритроцитов.

Микроцитоз— преобладание в мазках крови эритроцитов с диаметром малой величины (5,0—6,5 мкм). Этот признак наблюдается при наследственном сфероцитозе, железодефицитной анемии, талассемии и др. Микроциты, сохраняющие нормальную форму, но с диаметром менее 7.0 мкм, «гипохромные» клетки (площадь пэллора увеличена, но действительно ли концентрация гемоглобина в клетке меньше — неясно), и лептоциты — тонкие клетки с нормальным диаметром трудно разделить на отдельные классы. Все эти клетки имеют уменьшенный объем и количество гемоглобина. Основным фактором является нарушение синтеза гемоглобина, что характерно для железодефицитной анемии, а также некоторых гемоглобинопатий.

Шизоциты — мелкие фрагменты эритроцитов, либо дегенеративно измененные клетки неправильной формы диаметром 2,0— 3,0 мкм. Они встречаются в мазках крови при микроангиопатической гемолитической анемии, васкулитах, гломерулонефритах, уремии, маршевой гемоглобинурии, гемоглобинопатиях, ДВС-синдроме, миелодиспластическом синдроме и других заболеваниях.

Макроцитоз — присутствие в мазках крови эритроцитов диаметром >9,0 мкм. Этот признак выявляется у новорожденных как физиологическая особенность, а также у взрослых при макроцитарных анемиях, заболеваниях печени, дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, при анемии беременных, у больных со злокачественными опухолями, при понижении функции щитовидной железы, миелопролиферативных заболеваниях.

Макроцит — клетка с увеличенным диаметром (>8.5 мкм) и. объемом (>100—110 фл). Появление макроцитов наблюдается при усиленном эритропоэзе, мегалобластных анемиях. При мегалобластных анемиях нарушение синтеза ДНК при нормальном синтезе РНК и белка приводит к задержке клеточного деления и количество гемоглобина в клетке увеличивается. Увеличение объема клетки обычно всегда пропорционально увеличению внутриклеточного гемоглобина, то есть концентрация гемоглобина остается нормальной. Площадь пэллора уменьшена или его вообще нет, макроцит часто имеет овальную форму (макроовалоцит). Для сравнения заметим, что при усиленном эритропоэзе макроциты имеют обычную круглую форму.

Тонкий макроцит характеризуется увеличенным диаметром и нормальным объемом. Форма этих эритроцитов обычно круглая, а область пэллора увеличена. Часто встречаются вместе с мишеневидными клетками. Содержание холестерина и лецитина в мембране увеличено. Наблюдаются при болезнях печени, алкоголизме, после спленэктомии.

Мегалоцитоз — появление в мазках крови эритроцитов диаметром 11,0—12,0 мкм, гиперхромных, без просветления в центре, овальной формы. Обнаруживаются при анемии, обусловленной дефицитом витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, при анемии беременных, глистной инвазии, дизэритропоэзах.

Анизоцитоз — присутствие в мазках крови эритроцитов, различающихся по размеру: с преобладанием эритроцитов малого диаметра- микроанизоцитоз, с преобладанием эритроцитов большого размера — макроанизоцитоз. Анизоцитоз наблюдается при железодефицитной анемии как в начальном периоде заболевания, так и как вследствие проводимой терапии железом, в результате чего в крови появляются эритроциты, богатые гемогло­бином, сформировавшиеся в период восстановления уровня железа в крови, одновременно циркулируют эритроциты малого размера, которые образовались до начала лечения. Анизоцитоз имеет место при заболеваниях, характеризующихся наличием нормального и патологически измененного пула эритроцитов. Так, при гипопластической анемии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, миелопролиферативных заболеваниях, талассемии при­сутствуют как микроциты, так и нормоциты, а также макроциты. Анизоцитоз характерен для большинства анемий различного типа.

Изменения формы эритроцитов.

Изменения формы эритроцитов разной степени выраженности (пойкилоцитоз) могут наблюдаться практически при любой анемии, вне зависимости от ее генеза. В норме незначительная часть клеток также может иметь форму, которая отличается от дисковидной. При пойкилоцитозе наблюдаются эритроциты разного типа: вытянутые, грушевидные, звездчатые, отростчатые, в виде ракеток, песочных часов и т. д.

Лишь немногие типы эритроцитов оказываются специфичес­ки характерными для конкретных патологий. Это наследственных заболевания: наследственный сфероцитоз — болезнь Минковского-Шоффара (микросфероциты) и серповидно-клеточная анемия (серповидные клетки). Остальные формы могут появляться при различных патологических состояниях. Здесь важно разграничить обратимые формы (эхиноциты и стоматоциты), которые еще могут быть возвращены в нормальное состояние, и необратимо измененные формы (акантоциты, кодоциты — мишеневидные клетки, сфероциты, необратимо измененные стоматоциты).

При использовании только морфологических критериев в определении формы эритроцитов часто могут возникнуть противоречия. Например, стоматоцитом приходится называть как обратимо измененную, так и необратимо измененную при наследственном стоматоцитозе клетку. Термин микросфероцит используется для клеточных фрагментов, возникших при частичном гемолизе, и для клеток при наследственной патологии (микросфероцитозе), вызванной нарушением спектрина. Количество форм велико, и между ними порой трудно провести границу: например, различить лептоцит, микроцит и гипохромную клетку. При визуальном исследовании мазка разброс результатов среди анализов, проведенных разными наблюдателями оказывается достаточно большим.

Пойкилоцитоз эритроцитов

Вариант изменения формы эритроцитов	Клинические случаи, ситуации
Микросфероцитозы	Наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия, Г-6ФД-ферментопатия эритроцитов, микроангиопатическая гемолитическая анемия
Мишеневидные эритроциты	Талассемия, гемоглобинопатии, болезни печени, особенно сопровождаемые желтухой, дефицит железа, постспленэктомическое состояние
Овалоциты	Артефакт (в толстом месте препарата), наследственный овалоцитоз (анемия или аномалия), мегалобластные анемии, железодефицитная анемия
Стомациты	Наследственная стомацитарная гемолитическая анемия, другие анемии
Серповидные эритроциты	Серповидноклеточная анемия
Зубчатые эритроциты	Артефакт, уремия
Акантоциты	Тяжелые болезни печени, b- липопротеинемия
Шизоциты	ДСВ (сепсис, опухоли), уремия, механическое повреждение эритроцитов, лекарства, токсины
Каплевидные эритроциты	Экстрамедуллярный эритропоэз (миелопролиферативные заболевания, миелофиброз), талассемия, тяжелый дефицит железа, мегалобластные анемии
Шпоровидные эритроциты	Дети (здоровые), болезни печени, уремия, ДВС, карциноматоз

Эхиноциты — сферические клетки, на поверхности которых достаточно регулярно располагается 30—50 спикул. При этом отношение поверхности к объему остается нормальным. Трансформация дискоцит-эхиноцит в начальной стадии обратима, причем было показано, что спикулы вновь появляются на поверхности клетки каждый раз в одном и том же месте. Близость стеклянной поверхности часто вызывает образование эхиноцитов. Полагают, что этот эффект связан с локальным защелачиванием среды рН > 9.0. Изменение рН от нейтрального до щелочного и обратно вызывает обратимый переход дискоцита в сфероцит и обратно.

При суспендировании эритроцитов в изотонической среде часто происходит образование эхиноцитов. Добавление альбумина может вернуть клетки к нормальной дискоцитной форме. Эхиноциты обнаруживаются in vivo обычно в тех случаях, когда в клетках низко содержание АТФ или нарушен жирнокислотный состав плазмы. Если клетка долго пребывает в состоянии эхиноцита возникает процесс потери липидного компонента мембраны и изменения формы становятся необратимыми. Эхиноциты часто появляются как артефакт, возможно появление их при уремии совместно с акантоцитами, наследственном дефиците пируваткиназы, фосфоглицераткиназы.

Стоматоциты (или гидроциты) имеют увеличенный на 20—-30% объем и площадь поверхности, щелевидную форму центрального просвета (пэллора). Эти клетки образуются под действием весьма разнообразных факторов: низкого рН, не проникающих анионов, катионных детергентов, хлорпромазина, винбластина, витамина А.

Серповидные клетки — характерны для серповидно-клеточной анемии и других гемоглобинопатий, содержат гемоглобин S, способный полимеризоваться и деформировать мембрану, особенно при низком содержании кислорода в крови. На этом основана "проба жгута", когда для увеличения содержания этих клеток в препарате перед взятием крови на палец пациента накладывают жгут, чтобы вызвать местную гипоксию.

Мишеневидные клетки (кодоциты) имеют увеличенную площадь поверхности за счет избыточного содержания холестерина. Они имеют окрашенную периферию и на фоне светлой центральной части небольшой более темный сферический участок. Эти формы характерны для а- и b- талассемии, гемоглобинопатий С и S, свинцовой интоксикации и болезней печени, в частности, длительной механической желтухи. Кодоциты особенно часто встречаются при обструктивной желтухе (по Bessis до 75%).

Акантоциты (поверхность клетки имеет зубчатую форму), в отличие от эхиноцитов, не способны к возврату в нормальное состояние при помещении в свежую плазму. Подобные клетки сфероидальны (не имеют пэллора), имеют от 3 до 12 спикул с булавовидными расширениями на концах. Длина и толщина спикул сильно варьируют. Объем, площадь поверхности, содержание гемоглобина обычно нормальны. Акантоциты встречаются при тяжелых формах гемолитической анемии, болезнях печени, наследственной абеталипопротеинемии, наследственном дефиците пируваткиназы, наследственном сфероцитозе (тяжелые формы). Незначительное число акантоцитов можно наблюдать у пациентов после спленэктомии.

Слезовидные клетки (дакриоциты) в отличие от акантоцитов имеют одну большую спикулу и часто содержат включение — тельце Гейнца; обычно являются микроцитами. Эти клетки особенно часто выявляются при миелофиброзе, реже при различных формах анемии.

Стоматоциты наблюдаются при наследственном стоматоцитозе. Причиной их появления является повышенная проницаемость мембраны для натрия и калия. После того как компенсаторное увеличение ионного транспорта оказывается уже не эффективным, цитоплазма обогащается натрием, теряет калий и гидратируется. У мишеневидных клеток также увеличена концентрация натрия и снижена концентрация калия. Большой объем стоматоцита не мешает ему достаточно долго выживать при микроциркуляции. В меньшем числе (приблизительно в 3% от общей популяции клеток) стоматоциты встречаются при обструктивных болезнях печени, алкогольном циррозе, кардиоваскулярной патологии, злокачественных опухолях. Возможно выявление стоматоцитов как артефактов.

Ксероциты — уплотненные дегидратированные клетки нерегулярной формы, которые характерны для наследственной болезни — семейного ксероцитоза. В физиологическом смысле эти клетки противоположны стоматоцитам и возникают при потере катионов и, следовательно, воды. Тем не менее ксероцит иногда по форме напоминает стоматоцит (но с уплотненной, дегидратированной цитоплазмой).

Микросфероциты — специфические клетки для наследственного микросфероцитоза. Изменение спектрина приводит к нарушениям устойчивости мембраны. Выявление их на мазках крови иногда требует большой тщательности. Характерно, что микросфероциты в мазке выглядят как однородные, без существенного пойкилоцитоза, их количество — от 1—3 до 20—30 в поле зрения (остальные клетки нормальны, всего в поле зрения 50 клеток). Если популяция микросфероцитов разнородна, то это более характерно для гемолитической анемии. Выявляемый на препаратах микросфероцитоз, который сочетается с анизоцитозом и пойкилоцитозом также может свидетельствовать о механическом повреждении эритроцитов (синдром фрагментации эритроцитов), ожоговой болезни, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Сфероцитоз можно рассматривать как терминальную, предгемолитическую стадию, в которую переходят эхиноциты, акантоциты и стоматоциты при необратимом повреждении.

Эллиптоциты в норме составляют менее 1% всех клеток. При различных анемиях (талассемия, железодефицитная и особенно мегалобластная анемии) их содержание доходит до 10%. При этом популяция эллиптоцитов неоднородна по размерам. Если эллиптоциты однородны и составляют более 25%, то это более характерно для наследственного эллиптоцитоза.

Дегмациты (укушенные клетки) часто содержат тельца Гейнца и наблюдаются при гемолитической анемии, вызванной отравлением окислителями. В очень тяжелых случаях отравлений на препаратах можно наблюдать полутени эритроцитов (эксцентроциты).

Шистоциты (шлемовидные и треугольные клетки) наблюдаются при микроангиопатии, гемолитической анемии под действием физических факторов, злокачественной гипертонии, уремии, а также в случаях осложнений при протезировании сосудов и клапанов.

Тромбоцитозы

Патогенетические группы	Клинические формы, ситуации
Первичные Вторичные: а) реактивные при злокачественных опухолях при воспалительных заболеваниях при острой анемии после операции б) после спленэктомии	миелопролиферативные заболевания: хронический миелолейкоз, миелофиброз, эритремия; карцинома, лимфома, лимфогранулематоз острый ревматизм, ревматоидный артрит, язвенный колит, туберкулез, остеомиелит острая постгеморрагическая, острая гемолитическая в течение 2 недель в течение 2 месяцев

Тромбоцитопении

Основные патогенетические группы

Клинические формы, ситуации

В результате снижения продукции тромбоцитов (недостаточность кроветворения): А. Приобретенные: идиопатическая после вирусных инфекций вследствие интоксикации а) экзогенной б) эндогенной инфекционно-токсическая при мегалобластных анемиях ночная пароксизмальная гемоглобинурия Б. Наследственные В результате повышения деструкции тромбоцитов: А. Иммунные Аутоиммунные: первичные вторичные изоиммунные гетероиммунные (гаптеновые) лекарственные вирусные Б. Разрушение в селезенке В. Потребление тромбоцитов

идиопатическая гипоплазия гемопоэза вирусный гепатит, аденовирусы химические вещества (бензол, инсектициды), антибиотики (левомицин, стрептомицин), алкоголь, ионизирующая реакция уремия, тяжелые болезни печени вирусный или бактериальный сепсис, милиарный туберкулез, риккетсиозы, токсоплазмоз В12- и фолиеводефицитные анемии синдром Фанкони, синдром Уискотта-Олдрича, аномалия Мея-Хеглина, синдром Бернарда-Сулье идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура при системной красной волчанке, хроническом активном гепатите при хроническом лимфолейкозе и др. у новорожденных (проникновение материнских антител), посттрансфузионные гиперчувствительность к лекарствам гиперспленизм при гистиоцитозах, болезнях накопления, лимфомах, волосатоклеточном лейкозе, туберкулезе селезенки, миелопролиферативных заболеваниях, портальной гипертензии диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Лейкоцитоз

Лейкоцитозом называется увеличение общего количества лейкоцитов свыше 10,0 10⁹ кл/л. У пациентов с определенными патологическими состояниями лейкоцитов обычно насчитывается от 15,0 до 25,0 10⁹ кл/л, увеличение количества лейкоцитов свыше 40,0 10⁹ кл/л нетипично. Однако, в некоторых случаях количество лейкоцитов может превышать 100,0 10⁹ кл/л. Обычно лейкоцитоз возникает за счет увеличения количества нейтрофилов, таким образом этот термин часто, но некорректно заменяют синонимом нейтрофилез. Реже лейкоцитоз может быть связан с увеличением количества лимфоцитов. Лейкоцитоз вследствие эозинофилии, моноцитоза или базофилии — относительно редкое явление.

Лейкопенией называется уменьшение общего количества лейкоцитов ниже 4,0 10⁹ кл/л. Обычно лейкопения является результатом уменьшения количества нейтрофилов (нейтропения); однако, при тяжелой форме лейкопении количество лимфоцитов и других типов клеток также снижается.

Концентрация некоторых типов лейкоцитов может изменяться одновременно в разных направлениях. Например, при многих острых инфекциях концентрация нейтрофилов в крови увеличивается, тогда как количество лимфоцитов и эозинофилов снижается. Нарушения количества не столь многочисленных клеточных форм (эозинофилов, базофилов и моноцитов) могут происходить и в отсутствие изменения общего количества клеток. Сейчас ясно, что каждая клеточная система выполняет уникальные, только ей присущие функции, и контролируется определенными механизмами; поэтому наиболее оптимально определять абсолютную концентрацию каждого клеточного типа. Таким образом, изменения концентраций эозинофилов, базофилов или моноцитов должны выявляться так же хорошо, как и более очевидные изменения количества нейтрофилов и лимфоцитов. Эти данные дают врачам важную информацию.

Причины нейтрофилеза могут быть следующими:

Острые инфекции, локальные или генерализованные: особенно кокковые, а также вызванные определенными бациллами, грибами, спирохетами, паразитами и некоторыми вирусами.

1. Другие воспалительные реакции: повреждение тканей в результате ожогов или после операций; ишемические некрозы (инфаркт миокарда), подагра, коллагенозы, реакции гиперчув­ствительности и др.

2. Интоксикация:

• метаболическая, в том числе уремия, диабетический ацидоз и эклампсия;

• отравление химикатами или лекарствами: свинец, диги­талис, яд насекомых и чужеродные белки.

3. Острые кровотечения, наружные, внутренние.

4. Злокачественные новообразования (физиологический нейтрофилез: в ходе интенсивных физических нагрузок, у новорожденных).

5. Миелолейкоз, полицитемия, миелофиброз и миелоидная метаплазия.

6. Другие причины: хроническая идиопатическая нейтрофилия, наследственная нейтрофилия.

Нейтрофилез может являться результатом острых инфекций, особенно если их возбудителями являются кокки (стафилококк, стрептококк, пневмококк, гонококк) или некоторые бациллы (Е.соli, Ps.aeroginosa, C.diphthenae, P.tularensis), а также некоторые грибы (Actinomyces), спирохеты (L.icterohemorrhagica), вирусы (бешенства, полиомиелита, опоясывающего лишая, оспы и ветряной оспы), риккетсии (тифа) и паразиты (трематода и Coccidioides immitis). Нейтрофилез обнаруживается при локализованных инфекциях, таких как фурункул, карбункул, абсцесс, тонзиллит, воспаление среднего уха, остеомиелит, но наиболее часто она сопровождает такие заболевания, как пневмония, холецистит, сальпингит, менингит, перитонит и аппендицит, а также инфекционные болезни: дифтерия, сибирская язва, чума,

При острых инфекциях количество лейкоцитов обычно составляет от 15,0 до 25,0 10⁹ кл/л. Для пациентов с пневмококковой пневмонией характерно более высокое содержание лейкоцитов (от 20,0 до 40,010⁹ кл/л), что в определенном смысле отражает степень процесса; для бронхопневмонии характерен умеренный лейкоцитоз.

Отсутствие лейкоцитоза является характерной картиной, позволяющей отдифференцировать брюшной тиф, паратиф и сап от пиогенной инфекции; лейкоцитоз также обычно отсутствует при неосложненной свинке, кори и многих вирусных инфекциях. У пациентов с данными заболеваниями наличие нейтрофилеза считается признаком начинающегося осложнения, такого как менингит или орхит при свинке, перфорация кишечника при брюшном тифе или бактериальная инфекция при кори. Тем не менее, лейкоцитоз обнаруживается при некоторых вирусных заболеваниях дыхательных путей даже при отсутствии присоедивнившейся бактериальной инфекции, а также является типичным для натуральной и ветряной оспы. При туберкулезе нейтрофилез минимальный или отсутствует, исключение составляет туберкулезный менингит и перфорация казеозного очага в плевральное пространство или в бронхи.

Количество лейкоцитов, превышающее 25,010⁹ кл/л обнаруживается у пациентов с сильными ожогами, данное увеличение сопровождается сдвигом влево и присутствием "дегенеративных" форм, включая токсическую зернистость и тельца Dohle. После оперативных вмешательств нейтрофилез сохраняется от 12 до 36 часов, возможно, как результат массивного повреждения тканей. Лейкоцитоз также сопровождает кишечную непроходимость и ущемление грыжи.

Повышение концентрации нейтрофилов наблюдается у пациентов с коронарными тромбозами и является характерным признаком данного состояния.

Нейтрофилез обычно развивается в течение острой атаки подагры и может достигать 30х10⁹/л. Воспалительная реакция при подагре возникает в результате действия агрегированных уратов и кристаллов мочевой кислоты на мононуклеарные клетки (включая клетки синовиальной оболочки), стимуляции их к продукции и высвобождению интерлейкина 1. Интерлейкин 1 обеспечивает хемотаксис полиморфноядерных нейтрофилов и может инициировать инфильтрацию этими клетками; также он может непосредственно инициировать респираторный взрыв. Это действие, совместно с фагоцитозом кристаллов мочевой кислоты нейтрофилами и последующим высвобождением гидролитических ферментов, усиливает воспалительную реакцию.

Нейтрофилез имеет место при остром гломерулонефрите, сывороточной болезни, ревматическом полиартрите, а также при некоторых коллагенозах. Сильно выражен лейкоцитоз при скарлатине, число лейкоцитов может превышать 40,0 х 10⁹/л; а также при всех экземах.

Нейтрофилез развивается также при кетоацидозе, однако, инфекции и другие воспалительные процессы, которые могут присоединяться к этому состоянию, в дальнейшем не влияют на количество нейтрофилов. Нейтрофилез особенно ярко выражен у уремических пациентов с перикардитом, а также при других воспалительных заболеваниях, связанных с тяжелой азотемией.

Причины увеличения количества нейтрофилов у женщин, страдающих эклампсией, плохо изучены, возможно, оно может объясняться воспалительным процессом, а возможно — конвульсиями.

Отравления различными химикатами и лекарственными веществами: ртутью, угарным газом, хлоратом калия, дигиталисом, камфорой, антипирином, фенацетином, хинидином, пирогаллолом, скипидаром, производными бензола и сальварсаном, также как и ядом насекомых, например, ядом черного паука, могут приводить к лейкоцитозу и нейтрофилезу. Лейкоцитарный ответ почти всегда связан со степенью некроза тканей, рвотой, конвульсиями или реакцией по типу гиперчувствительности. Некоторые из вышеупомянутых веществ могут также вызывать снижение числа лейкоцитов, в особенности нейтрофилов. Данный эффект может зависеть от природы и тяжести отравления.

У пациентов с отравлением свинцом, сопровождающимся кишечной коликой количество лейкоцитов может превышать 20.0 х 10⁹/л, а также при белой горячке лейкоцитоз может объясняться мышечной активностью.

Введение чужеродных белков, таких как вакцина брюшного тифа или эндотоксинов, приводит к временному снижению числа лейкоцитов в течение 1—2 часов после инъекции, за которым следует повышение.

Лейкоцитоз развивается в течение 1—2 часов после начала острого кровотечения. Он особенно интенсивен, если произошло кровоизлияние в брюшную полость, плевральное пространство, суставную сумку, или в непосредственной близости от твердой мозговой оболочки, и менее выражен, если кровотечение наружное. В случае прерывания трубной беременности количество лейкоцитов может повышаться до 22.0х10⁹ кл/л. При переломах черепа, сопровождающихся внутричерепным кровоизлиянием или при субарахноидальных кровоизлияниях, количество лейкоцитов в крови еще выше. Такие травмы, сопровождающиеся лейкоцитозом свыше 20 х 10⁹, в 90% случаев приводят к летальному исходу. После разрыва селезенки количество лейкоцитов достигает 31.0 х 10⁹/л. Механизм развития лейкоцитоза и нейтрофилии в подобных случаях недостаточно изучен. По-видимому, здесь играет роль болевой синдром с выбросом кортикостероидов и/ или эпинефрина; это подтверждает тот факт, что потеря даже небольшого объема крови в некоторых случаях может приводить к нейтрофилезу. Кроме того, развивающееся локальное воспаление приводит к образованию некроза и/или к лизису лейкоцитов с выбросом гидролитических ферментов, а также может способствовать появлению нейтрофилеза за счет продукции хемотаксических факторов.

Массивное наружное кровотечение также является причиной нейтрофилеза, но в этих случаях темп и размеры кровопотери являются важными факторами. Отсутствие эозинопении у собак, которым было сделано кровопускание, свидетельствует против адренокортикостероидо-опосредованных механизмов. Результаты экспериментов с кровопусканием у мышей говорят о том, что нейтрофилез наблюдается в течение 1—3 часов за счет циркуляторных изменений. Через 3—6 часов после кровопотери нейтрофилы поступают из костного мозга в кровь.

Значительный лейкоцитоз может выявляться в случае трансфузии несовместимой крови, нарушения техники введения гипотонических растворов, а также при остром гемолизе.

Резкий рост опухоли может приводить к нейтрофилезу, вероятно в результате некротических процессов внутри опухоли. Если злокачественный процесс развивается в печени, желудочно-кишечном тракте или костном мозге, количество лейкоцитов может быть особенно высоким. Кроме того, некоторые опухоли могут содержать и высвобождать гормоноподобные вещества, что также приводит к лейкоцитозу.

У пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) нейтрофилез сопровождается "сдвигом влево", т.е. появлением метамиелоцитов, миелоцитов и даже более молодых форм в периферической крови.

Нейтрофилез сопровождает судороги, пароксизмальную тахикардию, роды.

Часто отмечают появление нейтрофилеза при однократном или длительном введении кортикостероидов, в частности — при развившихся синдроме и болезни Кушинга. Однократное введение гидрокортизона приводит к преходящему нейтрофилезу продолжительностью в несколько часов, что является с одной стороны результатом повышенного поступления нейтрофилов из костного мозга, а с другой стороны — снижения выхода клеток из кровеносного русла. Регулярный оральный прием глюкокортикоидов, таких как преднизолон, приводит к устойчивому нейтро­филезу. Значения t 1/2 нормальные или незначительно удлинены (9—13 часов), а продукция и разрушение нейтрофилов сохраняются на уровне нормы. Тем не менее, миграция нейтрофилов к месту воспаления остается сниженной. Данным явлением отчасти можно объяснить снижение резистентности к инфекциям у пациентов, принимающих стероиды, выраженный эффект стероидов при подагре, коллагенозах и при реакциях гиперчувствительности.

Обнаружено, что пиогенная флора обычно вызывает нейтрофильную реакцию, выраженность которой зависит: (1) от вирулентности микроорганизма, (2) от того, является инфекция локализованной или генерализованной и (3) защитных способностей организма. Таким образом, нейтрофилез у пациентов с серьезными инфекциями указывает на хорошую сопротивляемость организма. В этих случаях гематологическое исследование имеет прогностическое значение: снижение количества нейтрофилов без клинического улучшения и появление сдвига лейкоцитарной формулы влево до метамиелоцитов и миелоцитов говорит об ис­тощении резерва нейтрофилов в костном мозге.

Также было установлено, что при тяжелых инфекциях появляются и имеют серьезное прогностическое значение токсическая зернистость, вакуолизация цитоплазмы, диффузная цитоплазматическая базофилия, пикнотические изменения ядра появление телец Dohle. Наличие одного или нескольких вышеперечисленных изменений свидетельствует о развитии бактериемии и генерализации инфекции. Для количественной оценки этих изменений был введен индекс дегенерации. Если индекс превышает 50% (более чем в 50% нейтрофилов имеется токсическая зернистость), клиницисты предполагают высокую степень тяжести инфекции и серьезный прогноз; серийные индексы более информативны при дифференциальных подсчетах, чем изменение концентрации лейкоцитов или сдвиг влево. Было установлено, что присутствие вакуолей в цитоплазме нейтрофилов крови четко коррелирует с наличием бактериемии и нарушением функций гранулоцитов.

Исследование кинетики подтвердило многие клинические наблюдения и продемонстрировало, что на величину концентрации нейтрофилов в крови влияет как скорость притока нейтрофилов из костного мозга, так и скорость выхода их в ткани. Более того, эти исследования показали, почему количество нейтрофилов само по себе не является надежным прогностическим критерием. Например, у пациентов, адекватно реагирующих на распространение инфекции, значительный нейтрофилез развивается вследствие преобладания количества поступающих из костномозгового депо клеток над количеством клеток, уходящих в инфицированные ткани. С другой стороны, высокий уровень нейтрофилов (40.0 õ 10⁹/л) имеет место в агональной стадии, он связан с терминальным повышением уровня стероидов в плазме и, соответственно, увеличением мобилизации нейтрофилов из костного мозга и блокирования их перехода из крови в ткани. Нейтропения наблюдается при подавлении инфекции, когда происходит выход необходимого количества клеток в ткани, однако истощенный костный мозг не способен поддерживать необходимый клеточный уровень.

Считается, что токсические гранулы либо отражают нарушение процесса созревания нейтрофилов, в результате чего азурофильные гранулы сохраняются в зрелых клетках, либо являются результатом поглощения токсических веществ. Наблюдения с помощью электронного микроскопа и гистохимические исследования выявили, что токсические гранулы являются в основном азурофильными пероксидазо-позитивными и имеют более ин­тенсивную окраску по сравнению с гранулами нормальных клеток.

Тельца Dohle — дискретные, круглые или овальные образования, наблюдаемые в периферических участках цитоплазмы нейтрофилов; они окрашиваются в голубой цвет красителем Романовского. Впервые они были описаны у пациентов со скарлатиной, однако они также появляются при многих других инфек­циях, тяжелых ожогах, воздействии цитотоксических агентов.

Так как активность внутриклеточных ферментов увеличивается в связи с фагоцитозом, эта активность может быть измерена. Так при проведении теста с NBT — окрашиванием внутри нейтрофилов демонстрируется наличие NADH-оксидазной активности. У здоровых людей менее 10% нейтрофилов в крови являются NBT-положительными, тогда как у большинства пациентов с бактериальными инфекциями и бактериемией этот показатель может быть значительно выше. Так как тест не является специфическим, предпочтительно проведение общепринятых исследований для выявления бактериальной инфекции. NBT- тест является вспомогательным также для диагностики хронического гранулематозного заболевания.

Лейкоцитарная щелочная фосфатаза (LAP) способна гидролизовать фосфор из большого количества фосфомонозстераз. Активность данного фермента, выявляемая как гистохимическим, так и биохимическим методами, умеренно возрастает в нейтрофильных лейкоцитах при физиологических лейкоцитозах, гнойных инфекциях и лейкемоидных реакциях, болезни Ходжкина, инфаркте миокарда, беременности, пузырном заносе (в отличие от хориокарциномы), и при "стрессорных" состояниях, а также при введении здоровым людям адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикостероидов. Как правило, LAP активность резко повышается при истинной полицитемии (в отличие от вторичной формы), при остром лимфобластном лейкозе (в отличие от нулевых показателей при остром миелобластном лейкозе), некоторых случаях миелофиброза и при идиопатической тромбоцитемии, тогда как низкий уровень активности обычно, хотя и не всегда, характеризует ХМЛ. Низкий уровень LAP отмечается также при пароксизмальной ночной гемоглобинурии, инфекци­онном мононуклеозе, пернициозной анемии, апластической анемии, тромбоцитопенической пурпуре и саркоидозе, а также при метаболических нарушениях. При хроническом лимфолейкозе; лимфосаркоме и ретикулярно-клеточной саркоме, значения могут быть в пределах нормы, либо незначительно отличаться от нее в ту или иную сторону.

Изменение уровня LAP может скорее являться результатом потери или инактивации регулятора (модификатора), чем структурного гена.

Существуют методы оценки миграционной способности лейкоцитов in vivo в области вызванного воспаления. Снижение миграции клеток в зону воспаления имеет место, как уже было сказано, при длительном приеме кортикостероидных препаратов, у некоторых пациентов с сахарным диабетом (по-видимому, за счет вторичного нарушения адгезии нейтрофилов на эндотелиальных клетках), при шоках, лейкозах, при различных лейкопенических состояниях и при интоксикации этанолом.

Помимо исследований нейтрофилов in vivo, разработаны различные методы для оценки in vitro способности нейтрофилов реагировать на хемотаксическую стимуляцию, а также их фагоцитарной активности. Приобретенные нарушения хемотаксиса описаны у пациентов с ревматоидным артритом, диабетом, миелитом, системной красной волчанкой, а также при лепре, саркоидозе, болезни Ходжкина, в ходе реакции "трансплантат против хозяина", после лечения антитимоцитарным глобулином, после гемодиализа, при недостаточном питании, и у онкологических больных. При образовании иммунных комплексов и при тяжелых инфекциях в результате чрезмерной дегрануляции появляется снижение лейкоцитарного хемотаксического ответа. Циклофосфамид и стероидные гормоны предположительно вызывают ингибирование продукции хемоаттрактантов альвеолярными мак­рофагами, а определенные вирусные инфекции (как, например, грипп) ингибируют выход хемоаттрактантов. Кроме того, хемотаксические дефекты встречаются при различных наследственных патологиях.

Фагоцитоз оценивается путем инкубации клеток с чужеродными частицами при различных условиях; таким образом можно измерить пропорцию клеток, фагоцитирующих микроорганизмы, среднее количество фагоцитированных на 1 клетку частиц и общее количество фагоцитируемых частиц. Также может быть измерено исчезновение жизнеспособных бактерий или частиц латекса из окружающей среды, и усвоение клетками радиоактив­ных бактерий. В настоящее время не выявлены серьезные дефекты клеточного фагоцитоза, возможно из-за того, что они являются летальными, однако снижение фагоцитоза по причине слабого действия опсонинов имеет место при множественной миеломе, приобретенной гипогаммаглобулинемии, возможно, также при наследственной агаммаглобулинемии и дефиците системы комплемента. Снижение фагоцитарной активности отмечено некоторыми исследователями у новорожденных и может быть связано со снижением реакций опсонизации.

Функциональная активность лейкоцитов может быть также оценена путем исследования метаболических процессов, связанных с фагоцитозом и уничтожением бактерий.

Термином эозинофилия обозначается увеличение числа эозинофильных лейкоцитов свыше нормальных значений (> 0.7 х 10⁹/л) при проведении дифференциального подсчета лейкоцитов в абсолютных значениях или выше 0.2 õ 10⁹/л при определении обще­го количества содержащихся в крови клеток. Количество эозинофилов выше 5 % при обычном дифференциальном подсчете лейкоцитов часто выявляется в ходе диспансеризаций и плановых обследований на рабочих местах. Для более точной оценки полученных данных требуется несколько исследований, если причина эозинофилии не выявлена в ходе сбора анамнеза, тщательного физикального обследования и проведения некоторых простых тестов.

В целом причинами эозинофилии могут быть:

1. Аллергические заболевания: бронхиальная астма, крапивница, ангионевротический отек, сенная лихорадка, некоторые случаи повышенной чувствительности к лекарственным препаратам; курение.

2. Кожные заболевания, особенно пузырчатка и кожный лишай.

3. Паразитарные инвазии, особенно тканевые паразиты (трихинеллез, эхинококкоз, шистосомоз), реже — кишечные паразиты.

4. Синдром Леффлера.

5. Легочная инфильтрация с эозинофилией ("PIE синдром").

6. Тропическая эозинофилия (в основном, филяриатоз).

7. Определенные инфекции, например, скарлатина.

8. Некоторые болезни системы крови: хронический миелолейкоз, истинная полицитемия, пернициозния анемия, болезнь Ходжкина, состояние после спленэктомии.

9. Опухолевые заболевания всех типов, особенно при метастазировании и некрозе опухоли.

10. Облучение.

11. Смешанные нарушения: узелковый периартериит, ревматоидный артрит, саркоидоз, некоторые отравления и ò.ä.

12. Наследственные аномалии.

13. Идиопатическая эозинофилия. Наиболее часто сопровождаются эозинофилией паразитарные заболевания и атопическая аллергия. Поэтому для выяснения причины эозинофилии особенно важное значение имеет исследование кала на предмет обнаружения кишечных паразитов, особенно в эндемичных районах. Целесообразность выявление атопии при отсутствии клинических симптомов является спорным вопросом. Наличие аллергического заболевания наиболее достоверно по сравнению с кожными пробами выявляет определение уровня сывороточного lgE.

При аллергических состояниях эозинофилия обычно умеренная (общая концентрация от 0.2 до 1.5 õ 10⁹ кл/л), но в некоторых случаях может быть и выше, так например при бронхиальной 1стме или ангионевротическом отеке. Повышенное количество эозинофилов обычно обнаруживается в отделяемом слизистой полости носа, слюне аллергизированных лиц. Обнаружено, что у пациентов с тяжелой степенью бронхиальной астмы в костном мозге преобладают эозинофилы; значительная эозинофильная инфильтрация наблюдается в миокарде. Установлено, что курение табака также является одной из причин эозинофилии.

Эозинофилия часто возникает в ответ на введение нитрофурана, парааминосалициловой кислоты, сульфаниламидов и некоторых других лекарств, у пациентов с идиосинкразией к иоду. Кроме того, отмечена эозинофильная реакций после лечения препаратами золота при ревматоидном артрите.

Выраженная и стабильная эозинофилия (от 10 до 60%), иногда сопровождаемая лейкоцитозом, наблюдается при пузырчатке и при кожном лишае. Эозинофилия выявляется у пациентов с эксфолиативным дерматитом, псориазом, кожным зудом, экземой, токсическим дерматитом, ихтиозом, грибковыми заболеваниями и чесоткой. Развитие ее в этих случаях зависит от присоединившихся аллергических компонентов и тяжести поражения.

Инвазия многоклеточными паразитами является причиной значительной и длительной эозинофилии; реже эозинофилия вызывается простейшими. Если паразиты образуют капсулу, возникает слабая воспалительная реакция и слабая эозинофилия, тогда как их проникновение в ткани приводит к выраженному увеличению концентрации эозинофилов. Типичный пример такого паразита — Trichinella spiralis. Эозинофилия при этом заболевании появляется на 1—2-й неделе и достигает максимальных значений к концу третьей недели. Затем она сохраняется месяцев и дольше, в некоторых случаях — несколько лет. Выявлены случаи, при которых эозинофилы составляли 85% общего числа лейкоцитов, а их абсолютное количество равнялось 5.0 х 10⁹/л. Изучение экспериментального трихинеллеза у крыс показало, что для формирования эозинофильного ответа требуется присутствие достаточного количества интактных паразитов и наличие интенсивной воспалительной реакции.

При эхиноккокозах эозинофилия обычно незначительная, но иногда бывает и ярко выраженной. Чаще всего это имеет место в связи с выходом содержимого кисты в ткани. При нагноении кист эозинофилия исчезает и развивается нейтрофилез.

На ранних стадиях цистицеркоза имеет место умеренная эозинофилия, которая исчезает после инкапсулирования паразита. Также она наблюдается у человека при токсоплазмозе и при инфицировании Toxicara canis . При шистосомозе (S. mansoni) эозинофилия может встречаться в течение инкубационного пе­риода. Эозинофилия наблюдается только у одной трети пациентов с филяриатозом и не обнаруживается у больных трипаносомозом или висцеральным лейшманиозом. До 78% эозинофилов отмечается у пациентов с инфекцией, вызванной Capillaria hepatica.

При малярии степень эозинофилии может быть различной. Так, у 100 пациентов, перенесших малярийную атаку, общее количество эозинофилов варьировало от 0 до 1.35 х 10⁹/л. Выраженное снижение количества эозинофилов наблюдается за 24—36 часов до приступа малярии. После периода лихорадки и начала лечения пациента количество эозинофилов возвращается к своему исходному уровню примерно за 10 дней.

Инвазия кишечных паразитов реже сопровождается эозинофилией и редко бывает выраженной. Однако, увеличение содержания эозинофилов до 10—30% и даже до 69% может иметь место при стронгилоидозе на ранних стадиях, а при аскаридозе эозинофилия сопровождается диареей и абдоминальными болями.

Для синдрома Леффлера, характеризующегося преходящими клиническими проявлениями, инфильтрацией легочной ткани, а также, предположительно, реакцией гиперчувствительности, эозинофилия является характерным признаком.

Существуют различия между "PIE синдромом" (легочная инфильтрация с эозинофилией) и синдромом Леффлера. Последний считается острым, проходящим без лечения состоянием с благополучным исходом, тогда как PIE синдром является хроническим, рецидивирующим заболеванием, часто сопровождающимся кашлем, одышкой, лихорадкой, выраженным недомоганием и другими проявлениями. PIE синдром характеризуется полимор­фной двусторонней симметричной инфильтрацией легких и эозинофилией. У некоторых пациентов поражается также перикард. PIE синдром может быть вызван различными инфекциями (туберкулезом, коккцидомикозом, бруцеллезом, вирусной или бактериальной пневмонией). Кроме того, он встречается при неопластических процессах (болезнь Ходжкина или эозинофильная гранулема), аллергических реакциях, включая вызванные раз­личными лекарственными веществами, коллагенозах. Однако во многих случаях причина остается не выясненной. При данном синдроме эффективным является применение кортикостероидов.

Под термином "тропическая эозинофилия" описан синдром неизвестной этиологии, встречающийся в Индии и Юго-Восточной Азии. Он начинается с постепенного развивающегося недомогания, затем следует потеря веса, незначительная лихорадка, покашливание и, наконец, физикальные симптомы, сходные с таковыми при бронхиальной астме. В крови обнаруживаются лейкоцитоз и тяжелая эозинофилия (от 5 до 60 х 10⁹/л). Может пальпироваться селезенка. При радиографическом исследовании обнаруживаются диффузные двусторонние вкрапления в легких, напоминающие картину диссеминированного туберкулеза. Через несколько недель заболевание переходит в хроническую стадию с приступами кашля и постоянным затрудненным дыханием, потеря веса обычно прекращается. Симптомы могут сохраняться долгое время, если не применять лечение ударными дозами препаратами мышьяка или диэтиламинозина. Возможно, тропическая эозинофилия, подобно Loeffler синдрому, представляет собой гипериммунную реакцию, вызываемую различными паразитами, главным образом микрофиляриями.

При ХМЛ обычно наблюдается увеличение количества всех типов гранулоцитов, и даже если не отмечается увеличение процентного содержания эозинофилов, их общее количество возрастает. У пациентов с истинной полицитемией и миелофиброзом, болезнью Ходжкина также часто отмечается эозинофилия. После спленэктомии, проведенной по различным показаниям, умеренная эозинофилия вместе с лимфоцитозом сменяют развивающийся первоначально нейтрофилез и длятся несколько месяцев.

Описаны пациенты с эозинофилией, лейкоцитозом и гепатоспленомегалией, которым был поставлен диагноз эозинофильный лейкоз на основании клинической картины и аутопсии. У таких больных имелись: инфильтрация легочной ткани, поражение миокарда и/или перикарда. Некоторые авторы выделяют отдельный вид эозинофилии, при которой в периферической крови обнаруживается значительное повышение количества зрелых эозинофилов ("гиперэозинофильный синдром").

Были зарегистрированы случаи обнаружения эозинофилии при лимфобластном лейкозе и лимфоме, а также описаны эозинофилии у пациентов с моносомией 7 и с миелопролиферативными нарушениями. У пациентов с пернициозной анемией содержание эозинофилов может повышаться до 20—60%. Кроме того, эозинофилия обычно сопровождает серповидно-клеточную анемию.

Эозинофилия отмечается при различных онкологических заболеваниях . При обследовании 2000 пациентов со злокачественными новообразованиями эозинофилия встречалась у 0.5% (Wintrobe, 1993).

При экспериментальном трансплантационном получении лимфом у крыс эозинофилия не была связана с повышением клеточной продукции. Скорее, она возникала в результате удлинения времени жизнедеятельности эозинофилов в крови, возможно из-за блокады нормальных путей миграции клеток.

Эозинофилия наблюдается у людей, работающих с радиоактивными веществами, а также у пациентов после лучевой терапии.

Кроме того, эозинофилия сопровождает: узелковый периартериит (около 18% больных имеют уровень эозинофилов, достигающий 84%), ревматоидный артрит, осложненный васкулитами и плевритами, обширный казеозный туберкулез лимфатических узлов, язвенный колит, врожденные пороки развития.

Также встречается идиопатический синдром, при котором лейкоцитоз достигает 138.0 õ 10⁹/л, при этом 93% из них — эозинофилы.

Существует и наследственная форма эозинофилии. Тип наследования — аутосомно-доминантный, заболевание доброкачественное.

При инфекциях, сопровождающихся нейтрофилезом, общее количество эозинофилов в крови снижается или они полностью исчезают. Даже у животных и людей с эозинофилией на фоне паразитарных заболеваний острые воспалительные процессы приводят к быстрому (в течение 6—10 ч) снижению количества эозинофилов. Часто признаком выздоровления от бактериальной инфекции служит восстановление в крови нормального уровня эозинофилов, а иногда даже умеренная преходящая эозинофилия. При тяжелых инфекционных заболеваниях это служит благоприятным прогностическим симптомом.

Появляющаяся в ответ на острую инфекцию эозинопения проходит 3 стадии:

1. резкое нарушение циркуляции эозинофилов, что, возможно, является результатом внутрисосудистой деструкциии или миграции в ткани, вызванной активацией таких хемотаксических факторов, как С5а;

2. ингибирование выхода эозинофилов из костного мозга в периферическую кровь с кратковременным увеличением числа эозинофилов в костном мозге;

3. замедление супрессии эозинофилопоэза.

Описано отсутствие эозинофилов в крови в связи с тимомои и гипогаммаглобулинемией. Среди этих случаев было два пациента с эозинофильной аплазией, у которых отмечалась, по-видимому, вторичная, комплемент- и lgG- опосредованная супрессия-деструкция костномозговых эозинофилов.

Базофильный лейкоцитоз или базофилия — это увеличение количества базофильных лейкоцитов выше нормальных значений (> 0.18 х 10⁹/л, если подсчитывать общее количество лейкоцитов, а затем отдифференциировать базофилы, и >0.1 х 10⁹/л при непосредственном подсчете базофилов). Концентрация базофилов увеличивается при микседеме, при гипертиреоидите, во время овуляции, на протяжении беременности и в состоянии стресса. Количество базофилов может также увеличиваться у пациентов с язвенным колитом, хроническим синуситом, оспой, ветряной оспой, после введения чужеродного белка и в некоторых случаях нефрозов. Часто базофилия появляется в связи с дефицитом железа, раком легких, анемией неизвестного генеза, ХМЛ (особенно в поздние стадии), истинной полицитемией, миелоидной метапалазией, некоторыми хроническими гемолитическими анемиями, болезнью Ходжкина, а также после спленэктомии.

Базофильная инфильтрация наблюдается в пораженных участках кожи при контактном дерматите, по-видимому, как ответ на первоначальное взаимодействие между антигеном и лимфоцитами. Таким образом, базофилы вовлекаются в некоторые типы реакций замедленной гиперчувствительности, а появляющийся lgE является основным промежуточным продуктом реакции. Местные, локализованные реакции не сопровождаются увеличе­нием концентрации базофилов в периферической крови.

Эстрогены и антитиреоидные лекарства приводят к увеличению количества базофилов, тогда как кортикостероиды и АКТГ, подобно острой инфекции, рентгеновскому облучению или химиотерапии, вызывают снижение их количества.

Лейкопения и агранулоцитоз

Основные причины лейкопении (нейтропении) следующие:

1. Инфекции:

• бактериальные: тифы, паратифы, менее часто — бруцеллез, редко — туляремия;

• вирусные: грипп, инфекционный гепатит, корь, ветряная оспа, краснуха, СПИД;

• риккетсиальные: везикулярный риккетсиоз, сыпной тиф, лихорадка скалистых гор

• протозойные: малярия, калаазар, клещевой возвратный тиф.

2. Все виды генерализованных инфекций: — милиарный туберкулез, септицемия, особенно у ослабленных пациентов с низкой резистентностью и т.д.

3. Химические и физические агенты, вызывающие гипоплазию и аплазию костного мозга у всех лиц при воздействии в достаточной дозе: ионизирующая радиация, бензин, нитросоединения, уретан; цитостатики — антиметаболиты (антагонисты Фолиевой кислоты, аналоги пурина и пиримидина), винбластин, Колхицин, антрациклины.

Химические и физические агенты, иногда вызывающие лейколонию, чаще в результате повышенной индивидуальной чувствительности: амидопирин, фенотиазины, сульфаниламиды, антитиреоидные препараты, антиконвульсанты, антигистаминные препараты, транквилизаторы, антибиотики и др.

2. Некоторые гематологические и другие состояния неизвестной или малоизученной этиологии. Лейкопения может развиться в результате сниженной или неэффективной продукции клеток (неэффективный гемопоэз), например, при пернициозной анемии апластической анемии, хронической гипохромной анемии.

Связанные с повышенной утилизацией, деструкцией или секвестрацией нейтрофилов: цирроз печени со спленомегалией, системная красная волчанка, синдром Felty, синдром Banty, болезнь Gaucher, гемодиализ.

2. Кахексия и ослабленные состояния (алкоголизм и др.)

3. Анафилактический шок и ранние стадии реакции на чужеродный белок.

4. Некоторые редкие наследственные, врожденные и семейные патологии (циклическая нейтропения, хроническая гипопластическая нейтропения, детский генетический агранулоцитоз, первичная селезеночная нейтропения).

Большинство бактерий могут в некоторых случаях вызывать нейтропению. Особенно это характерно для истощения костно­мозговых резервов нейтрофилов в результате применения современных химиотерапевтических средств и других лекарств, при пищевом дефиците или общей ослабленности организма. Некоторые бактерии и определенные вирусы, риккетсии и простейшие способны вызвать нейтропению у прежде совершенно здоровых людей.

Тифы и паратифы, иногда туляремия, обычно описываются как острые инфекции, сопровождающиеся лейкопенией. При брюшном тифе встречаются значительные вариации общей концентрации лейкоцитов — от 1,9 до 25,0 х 10⁹/л. Лейкоцитоз свыше 10 х 10⁹/л зарегистрирован только у 9% из 189 больных, тогда как нейтропения имелась у 47 %.

На ранней стадии болезни (1-я неделя) могут отмечаться умеренный лейкоцитоз и нейтрофилез, но затем, по мере развития бактериемии, число полиморфноядерных клеток снижается до минимума. Число их редко бывает ниже 0,6 х 10⁹/л, хотя описаны и случаи агранулоцитоза. Предполагалось, что нейтропения отражает миграцию лейкоцитов, однако некоторые последние данные опровергают эту гипотезу. Сальмонеллезы сопровождаются сходной картиной крови. При туляремии, протекающей по тифоидному или легочному типу, лейкоцитоз, как правило, также отсутствует. Среди 225 пациентов с различными типами туляремии концентрация лейкоцитов варьировала от 2 до 90 х 10⁹/л, но только у 5 из них число лейкоцитов было ниже 5 õ 10⁹/л.

Из 888 пациентов с бруцеллезом, большинство из которых имело тяжелую форму заболевания, концентрация лейкоцитов ниже 4,5 õ 10⁹/л была отмечена у 144, однако даже в случае наличия лейкопении нейтропения была минимальной.

Широкий ряд вирусных заболеваний протекает с лейко- и нейтропенией. Наиболее изучена в этом отношении желтая лихорадка, экспериментально полученная лихорадка паппатачи и вирусный гепатит. При этих заболеваниях постепенное снижение количества лейкоцитов начинается обычно на 2-й день лихорадки и достигает наиболее низкого уровня, между 4 и 6 днями. Это снижение отражает уменьшение числа как нейтрофилов, так и лимфоцитов.

У более чем 90% пациентов с лихорадкой паппатачи развивается лейкопения и постоянным симптомом является абсолютная нейтропения с повышенным содержанием незрелых нейтрофилов.

При инфекционном гепатите развивается и нейтропения, и лимфопения. Они предшествуют желтухе. С началом возвращения концентрации лейкоцитов к норме в крови появляются атипичные лимфоциты.

Для желтой лихорадки характерны лейкопения 1,5—2,5 х 10⁹/л и нейтропения 0,5—1,0 х 10⁹/л, а также лимфопения. Обычно такая картина крови развивается примерно к пятому дню болезни.

В случае синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) наиболее часто имеет место лимфопения (75%), а нейтропения обнаруживается только у 25% пациентов, и обычно — при активно выраженных клинических проявлениях.

Многие другие острые инфекции, вызываемые вирусами, характеризуются подобными изменениями: корь, в т.ч. прививка живой коревой вакцины, ветряная оспа, краснуха, лихорадка Денге, геморрагические лихорадки. Иногда лейкопения встречается при инфекционном мононуклеозе. При геморрагической лихорадке описано истощение запаса зрелых нейтрофилов в костном мозге, что наводит на мысль о повышенной утилизации или прямом повреждении полиморфноядерных клеток как возможных. механизмов нейтропении. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево и наличие токсической зернистости дает подтверждение этому тезису. В некоторых работах, однако, описывается снижение выработки колониестимулирующего фактора (CSF) мононуклеарными клетками при колорадской клещевой лихорадке и повышение в циркуляторном русле факторов, ингибирующих выработку CSF. При изучении лихорадки Денге и Аргентинского геморрагического синдрома была продемонстрирована активация системы комплемента по классическому и альтернативному путям. Следовательно, механизм нейтропении при этих заболеваниях может быть аналогичным тому, что приводит к нейтропении после гемодиализа.

Лейкопения и нейтропения могут встречаться с различной частотой при большинстве риккетсиальных инфекций, обычно в первую неделю болезни. Лейкопения характерна для везикулярного риккетсиоза, сыпного тифа, лихорадки цуцугамуши, возвратного тифа и лихорадки скалистых гор.

При малярии на короткий период во время приступа может развиваться небольшой лейкоцитоз (11,0 õ 10⁹), но при прогрессировании паразитемии появляются лейкопения и shift-нейтропения.

При возвратном тифе лейкопения обнаруживается между периодами лихорадок, в фебрильном периоде число лейкоцитов может быть высоким (15 х 10⁹/л).

Лейкопения также характерна для лейшманиоза (кала-азар) и болезни Боровского (кожный лейшманиоз).

Нейтропения может появляться в результате генерализованных инфекций всех типов, например, милиарном туберкулезе и септицемии.

Развивается нейтропения у пациентов с уменьшенным костномозговым резервом нейтрофилов. Это больные алкоголизмом, лица с пищевыми дефицитами, а также пациенты с гематологическими и другими заболеваниями, получавшие прежде препараты, угнетающие костный мозг, или подвергшиеся облучению.

Пациенты с хроническими анемиями, например, пернициозной, могут иметь лейко- и/или нейтропению, преимущественно вследствие "неэффективного гемопоэза". Редко лейкопения и нейтропения наблюдаются у пациентов с хронической гипохромной анемией.

У пациентов с циррозом печени, особенно при спленомегалии, могут быть выражены лейкопения, гранулоцитопения и моноцитоз. Лейкопения отмечалась у 66% из 258 пациентов с системной красной волчанкой. Синдром Фелти, состояние, характеризующееся артритом, спленомегалией и лейкопенией, приводит к уменьшению концентрации нейтрофилов и общего числа клеток, и как следствие, к повышенной восприимчивости к инфекциям.

При проведении гемодиализа транзитная, бессимптомная нейтропения обычно развивается у пациентов в первые 2—15 мин перфузии с возвращением к норме в течение 1 ч. Первые проведенные исследования показали, что клетки задерживаются в легочном сосудистом русле. Установлено, что секвестрация нейтрофилов в легких вызывается гуморальным фактором, вырабатываемом в dialysis coils. Изучение патогенеза этого феномена доказало, что количество нейтрофилов и моноцитов ( но не лимфоцитов, тромбоцитов и эритроцитов) во время гемодиализа уменьшается примерно на 20% по сравнению с первоначальным. Около половины пациентов имело ослабленную функцию легких, что сопровождалось уменьшением насыщения кислородом артериальной крови и диффузной способности легких, а также повышением альвеолярно-артериального градиента кислорода. Такие же изменения отмечались у подвергавшихся диализу животных, а гистологические исследования показали выраженный лейкостаз в легочных капиллярах, усваивание артериального легочного давления и пятикратное увеличение лимфотока в легких.

Также было установлено, что под действием целлофана гемодиализного аппарата происходит активация комплемента (СЗ и фактора В). Вырабатывается низкомолекулярный компонент (возможно, С5а), который в свою очередь вызывает агрегацию гранулоцитов и/или их задержку в легких.

Важное значение этих работ заключается в том, что была показана способность системы комплемента вызывать при активации аггрегацию и адгезию нейтрофилов, сосудистый лейкостаз и повреждение эндотелия сосудов токсическими метаболитами кислорода. Сходный механизм может быть задействован при таких состояниях, как шоковое легкое, иммунные васкулиты, панкреатит, ишемическая ретинопатия Purtscher.

Кахексия и ослабленные состояния связаны с белковым и витаминным дефицитом и в некоторых ситуациях сопровождаются лейкопенией и нейтропенией. Лейкопения и нейтропения наблюдаются также у алкоголиков даже при отсутствии пищевого дефицита.

Нейтропения сопровождает анафилактический шок и раннюю стадию реакции на парентеральное поступление чужеродного белка или эндотоксина. У сенсибилизированных животных реинъекция сенсибилизирующего белка приводит к анафилаксии и массивной аккумуляции нейтрофилов в легких. На втором часу после инъекции тифозной вакцины или очищенного эндотоксина развивается такая же транзитная нейтропения.

Есть лекарственные препараты, всегда вызывающие лейкопению и нейтропению. Такие лекарства используются в основном в химиотерапии злокачественных заболеваний. Они действуют главным образом на клеточную продукцию путем прямого повреждения пролиферирующих клеток или замедления клеточного деления:

1. включаясь в пуриновый или пиримидиновый обмен, необходимый для синтеза ДНК (антиметаболиты);

2. Блокируя синтез и удвоение цепочки ДНК в результате связывания лекарства с определенными группами молекулы ДНК ;

3. Разрушая микротрубочки митотического веретена (колхицин, винбластин, винкристин);

4. вмешиваясь в образование РНК и процессы трансляции и транcкрипции, являющиеся центральными в синтезе протеинов любых клеток (некоторые антибиотики). Большинство этих агентов также подавляют выработку эритроцитов и тромбоцитов.

В целом степень нейтропении зависит от дозы химиопрепарата. Имеется много факторов, влияющих на динамику развития химиотерапевтического воздействия. Это может быть размер костномозгового резерва нейтрофилов перед началом приема лекарств, скорость потребления клеток. После полного прекращения продукции клеток у прежде полностью здорового человека нейтропения появляется только на 8—14 день. У пациентов с хроническими заболеваниями, имеющих опухоль костного мозга, или у пациентов с истощенными резервами организма вследствие дефицита питания или других причин, интервал между началом лечения и развитием нейтропении может быть гораздо меньше. Наличие повышенной потребности организма в нейтрофилах (инфекция, воспаление) также укорачивает этот интервал.

При отсутствии значительного повреждения способных к митозу предшественников явления регенерации в костном мозге наблюдаются уже с момента развития нейтропении.

Имеются химические вещества, которые вызывают развитие нейтропении только в отдельных случаях. Такая нейтропения может развиваться остро и преимущественно является резуль­татом реакции гиперчувствительности. Однако, она может нарастать и постепенно, с уменьшением концентрации клеток на протяжении длительного периода. Механизм развития этого про­цесса пока еще плохо изучен.

В 1922 г. Вернер Шульц привлек внимание к синдрому неизвестной этиологии, который наблюдался в основном у женщин среднего возраста и характеризовался тяжелой ангиной, истощением, крайним уменьшением или даже полным исчезновением гранулоцитов из крови и быстрым последующим развитием сепсиса, приводящего к смерти. Он назвал это состояние агранулоцитозом.

Данный синдром имел множество названий: агранулоцитарная ангина; идиопатическая, злокачественная или пернициозния лейкопения; агранулоцитарная гипоплазия. Термин "агранулоцитоз" используется для описания острого симптомокомплекса, опи­санного Шульцем, а термины "лейкопения, нейтропения и гранулоцитопения" описывают лишь изменения крови. Нейтропения в отсутствии инфекционного процесса может существовать значительное время и не вызывать никаких симптомов.

Хотя большинство случаев агранулоцитоза были описаны в США и Европе, этот синдром наблюдался во всех частях света. Виновником развития агранулоцитоза оказался в основном амидопирин (пирамидон). Авторы отмечали, что большинство пациентов с развившимся агранулоцитозом — взрослые, обычно среднего и пожилого возраста. Частота заболевания у женщин по сравнению с мужчинами — 2 или 3 к 1.

Было зарегистрировано, что среди 6 пациентов, продолжавших принимать лекарство, содержащее амидопирин, после развития данного синдрома смертность составила 100%, в то время как в группе 8 пациентов, прекративших прием амидопирина — только двое умерших. Возрастание частоты агранулоцитозов в Дании до 1934 г. соответствовало увеличению продажи амидопирино-содержащих препаратов.

После 1934 г. число случаев агранулоцитоза снизилось в связи с уменьшением применения амидопирина после сообщений о его вредном эффекте. Позднее, однако, с введением новых пре­паратов, появился новый рост заболеваемости. Все происходило по подобной же схеме. Появление нового препарата сопровождалось утверждением о его нетоксичности; затем неизбежно появлялись сообщения о развитии агранулоцитоза в связи с его использованием. Одно сообщение следовало за другим, и число их становилось слишком внушительным, чтобы считать развитие синдрома случайным. Лекарство теряло популярность и использовалось очень редко. Число случаев агранулоцитоза, связанного с употреблением препарата, резко снижалось.

В связи со значительным уменьшением использования амидопирина и, как результат, редкими случаями развития агранулоцитоза, некоторые врачи приходили к выводу, что потенциальный побочный эффект этого препарата преувеличен. Ошибочность таких взглядов особенно стала ясна с увеличением количества случаев агранулоцитоза и последовавших за этим смертей при появлении дипирона — производного амидопирина с аналогичными фармакологическими эффектами. Потенциальная опасность этого препарата была показана на примере развития гранулоцитопении у пациентов, перенесших амидопириновый агранулоцитоз. Гораздо позднее многими авторами в разных странах на основе многочисленных исследований было получено, что риск развития агранулоцитоза, в связи с применением дипирона, индометацина или бутадиона, значительно ниже, чем ранее предполагавшийся — всего 0,0003%. Однако надежность этих данных имеет спорный характер.

Действие указанных препаратов связано преимущественно с наличием какой-либо специфической чувствительности организма к лекарству или продуктам его метаболизма. Такие препараты могут быть разделены по крайней мере на 2 группы:

1. В некоторых случаях, обычно при периодическом или повторном приеме лекарства, имеет место острая реакция гиперчувствительности с внезапным исчезновением нейтрофилов из крови. Например, агранулоцитоз, вызываемый приемом амидопирина, относится именно к данному типу. Судя по клиническим наблюдениям, даже очень небольшие дозы препарата, принятые пациентами, приводят к полному исчезновению нейтрофилов в течение 6—10 ч и менее. Трансфузия крови, взятой у сенсибилизированных пациентов после приема амидопирина, вызывала гранулоцитопению у нормальных субъектов за 40 мин; концентрация нейтрофилов возвращалась к норме к 4-му часу. Сыворотка таких пациентов вызывала лизис гранулоцитов in-vitro в присутствии препарата. У других сенсибилизированных пациентов лейкоцитотоксичные и лейкоагглютинирующие антитела (lgG и lgM фракций) персистировали в крови в течение 1 года.

Хотя патофизиологически одним из постулатов является то, что 'острое развитие нейтропении является результатом быстрой, иммунологически обусловленной деструкции нейтрофилов, сами иммунологические механизмы пока неясны. Лизис гранулоцитов лекарственными препаратами трудно воспроизвести in vitro, а диагностическое значение тестов на агглютинацию лейкоцитов спорно. Лекарственный препарат может повреждать лейкоциты, соединяясь с ними как гаптен, тем самым придавая им антигенные свойства и индуцируя клеточно-специфический ответ антител; однако, нет четких свидетельств, что химическая комбинация лекарства с гранулоцитами ведет к тому, что клетки перестают распознаваться как "свои". Другая возможность — препарат (или его метаболит) служит гаптеном, и соединяясь с белком, образует сложный антиген, к которому образуются антитела. Растворимые комплексы антиген-антитело могут затем оседать на лейкоцитах и вести к их разрушению. Тот факт, что такие антитела воздействуют как с лейкоцитами пациентов, так и с контрольными лейкоцитами, подтверждает эту гипотезу. Если рас­сматривать данный механизм по аналогии с иммунным гемолизом, могут иметь место несколько типов иммунного повреждения клеток: прямой лизис клетки, агглютинация или секвестрация с последующим разрушением в селезенке или других местах.

2. У другой группы пациентов после нескольких недель лечения лекарственным препаратом содержание нейтрофилов может уменьшаться медленно и постепенно дойти до такого предела, при котором необходимо прекратить прием препарата. Иногда содержание нейтрофилов стабилизируется на пониженном уровне и может даже возвращаться к норме, несмотря на продолжающийся прием лекарственного средства. По такому пути обычно развиваются нейтропении, связанные с приемом фенотиазинов и, возможно, производных гидантоина (дифенин), сульфанилмочевины и сульфаниламидов. В случае применение пропазина перед развитием гранулоцитопении проходит как минимум 3 недели терапии, костный мозг при этом обычно гипоцеллюлярный. Было показано in vitro, что пропазин ингибирует синтез нуклеиновых кислот в костномозговых клетках. Развитие нейтропении только у небольшой части пациентов, принимающих пропазин, может говорить о том, что с угнетением синтеза ДНК в данной ситуации не способен справиться лишь организм со сниженным пролиферативным потенциалом костного мозга.

Нельзя исключить, что одни и те же соединения (например, сульфаниламиды или антитиреоидные препараты — метилтиоурацил) могут вызывать развитие нейтропении по обоим вари­антам.

В продажу поступает широкий ряд медикаментов, содержащих амидопирин или его химические модификации, часто под названиями, маскирующими содержание этих веществ. Всем этим лекарствам инкриминировано, что они способны вызывать агра­нулоцитоз. Считается, что риск возникновения агранулоцитоза при употреблении амидопирина равен 1%.

Реже подобный эффект вызывают фенацетин и панадол. Хотя многие препараты, содержащие амидопирин, имеют в своем со­ставе и барбитураты, крайне мало свидетельств за то, что последние сами по себе могут вызывать агранулоцитоз.

Бутадион химически близок к амидопирину. Однако, несмотря на то, что in vitro была продемонстрирована перекрестная реактивность к данным препаратам, назначение бутадиона пациентам, сенсибилизированным к амидопирину, не приводило к нейтропении или агранулоцитозу. В целом, нет точных сведений о частоте развития нейтропении в связи с применением этого препарата. Ряд исследователей описывают высокую частоту — 0,6% и многосторонние токсические эффекты; другие говорят, наоборот, о низкой токсичности препарата, особенно при приеме его в дозах менее 200 мг/день. Известно, что нейтропения развивалась через 4—6 дней после прекращения потребления бутадиона, вероятно, вследствие медленного метаболизма и экскреции препарата.

В международной практике описаны только несколько случаев лейкопении при изолированном применении ацетилсалициловой кислоты.

Описаны также случаи возникновения агранулоцитоза после употребления ибупрофена, В одном случае причиной агранулоцитоза были циркулирующие комплементзависимые lgG антитела, которые в присутствии препарата ингибировали рост миелоидных предшественников.

После начала применения пропазина в 1952 г. начали появляться сообщения о случаях развития агранулоцитоза. Однако, было выяснено, что гранулоцитопения, связанная с использованием пропазина и близких к нему фенотиазинов имеет постепенное начало, и повторное назначение малых доз препаратов после выздоровления не вызывает острого ответа, как бывает в случае с амидопирином. Нейтропения развивается после приема 1—52 граммов препарата в период, варьирующий от 13 до 171-дней; у 90 % субъектов нейтропения возникла в первые 8 недель лечения.

Частота тяжелой нейтропении в большой группе, состоявшей из 6200 психиатрических пациентов, принимавших фенотиазиновые препараты, оказалась равной 1 случаю на 1240, а транзитная слабовыраженная лейкопения наблюдалась приблизительно у трети пациентов.

Нейтропения, вызванная фенотиазинами, является результатом супрессивного действия на костномозговую продукцию нейтрофилов. Лейкоагглютинины при этом обнаруживаются крайне редко. В целом, наиболее сильнодействующие препараты, обладающие эффектом в очень малых дозах, реже всего вызывают нейтропению.

Развитие тяжелой нейтропении отмечалось в связи с использованием большого числа антибактериальных сульфаниламидных средств. Частота такого осложнения — около 0,5—1%. Сульфапиридазин отмечен как наиболее токсичный препарат из группы сульфаниламидов.

Нейтропения в связи с приемом антидиабетических и диуретических сульфаниламидных препаратов встречается редко, особенно учитывая широкое применение этих лекарств. Она может развиться только при очень длительном применении препарата

Описана способность противосудорожных препаратов вызывать как лейкопению с нейтропенией, так и тромбоцитопению или апластическую анемию. Частота медленно развивающейся нейтропении у пациентов, получающих триметин равна прибли­зительно 6,3%, а у больных, принимающих дифенин — 2%, Практически у всех больных нейтропения развивалась только спустя несколько недель после начала лекарственной терапии, и ей часто предшествовали сыпь и лихорадка; было показано уменьшение числа миелоидных предшественников в костном мозге. В некоторых случаях механизм развития лейкопении может быть аналогичен таковому при приеме фенотиазинов. Дифенин снимает число клеток костного мозга, синтезирующих ДНК, как было показано по утилизации ³Н-тимидина.

Антигистаминные препараты редко вызывают лейкопению или агранулоцитоз. Основные блокаторы Н₂-рецепторов к гистамину, применяемые в гастроэнтерологии — циметидин, ранитидин и фамотидин, также приводят к нейтропении очень редко (6 слу­чаев на более чем 11 000 пациентов, получавших ранитидин). Первым Н₂-блокатором, предложенным в качестве лекарственного препарата был метиамид. Этот препарат был изъят из упот­ребления в связи с его миелотоксичностью. Механизм развития нейтропении при приеме этих средств неизвестен, но скорее связан с блокадой рецепторов, чем с реакцией гиперчувствительности или идиосинкразии.

Способными в различной степени угнетать гранулопоэз оказались очень многие антимикробные средства. Органические мышьяковистые соединения, использовавшиеся при лечении сифилиса, были первыми антимикробными препаратами, вызывающими развитие нейтропении. Они чаще приводили к апластической анемии, чем к изолированной цитопении. Развитие нейтропении было постепенным, в большинстве случаев начиналось после нескольких недель инъекций и сопровождалось тошнотой, лихорадкой, головными болями и другими симптомами. Однако серьезные реакции, влекущие за собой смертельный исход, при лечении данными препаратами встречались редко.

Такие средства, как левомицетин, пенициллин, ампициллин, норфлоксацин, оксациллин, парааминосалициловая кислота, гидразиды изоникотиновой кислоты, нитрофураны, ванкомицин, новобиоцин и цефалотин также способны привести к развитию нейтропении. Действие левомицетина связывают с его токсическим влиянием на кроветворную систему. Тяжелые осложнения чаще возникают при применении больших доз препарата. В от­дельных случаях возможно развитие апластической анемии. При применении полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов лейкопения зависит от дозы и продолжительности терапии. У пациентов, получавших более чем 10 дней большие дозы некоторых b- лактамных антибиотиков, частота возникновения нейтро­пении колеблется между 5 и 15%, тогда как при кратковременной терапии она не превышает 0,1%. У большого числа пациентов с пенциллин-индуцированной нейтропенией обнаруживались комплемент-независимые антинейтрофильные антитела. Цефалотин "прилипает" к нейтрофилам (но не к лимфоцитам). Такие клетки реагируют с антителами, и происходит деструкция лейкоцитов без участия комплемента. По результатам некоторых исследований b- лактамными антибиотиками ингибировался рост миелоидных колоний in vitro. Это дает возможность предполагать, что наиболее вероятным механизмом развития цитопении является блок пролиферации гемопоэтических клеток.

Метронидазол вызывал развитие нейтропении у 2% пациентов, однако число нейтрофилов обычно возвращалось к норме даже при продолжении лечения этим препаратом, и при этом не отмечались серьезные реакции. Клиническая картина агранулоцитоза. При молниеносном агранулоцитозе начало внезапное и может быть отмечено ознобами и высокой лихорадкой. Наблюдается крайнее истощение. Пациент обычно бледный, однако слизистые оболочки могут сохранять нормальную окраску или быть цианотичными. Иногда развивается желтуха. Гангренозному изъязвлению подвергаются ткани десен, миндалин, мягкого неба, губ, языка, глотки, слизистая оболочка щеки, несколько реже — кожа, носовая полость, влагалище, матка, прямая кишка. Дно язв грязно-желтое, серое или зеленовато-черное, в окружающих тканях наблюдается минимальная воспалительная реакция. Имеется региональная аденопатия, генерализованная при этом не встречается. Спленомегалия и остеомаляция не характерны, печень также увеличивается редко. Пульс быстрый и слабый. Смерть наступает в течение нескольких дней. За небольшим исключением, продол­жительность болезни до летального исхода составляет 3-9 дней.

Ангина развивается в первые 12—24 ч после появления других симптомов. Часто встречаются, головные боли, ознобы, кроме того могут проявляться тошнота, диспноэ, расстройства сознания и боли в различных частях тела. Дерматиты или сыпь наблюдаются примерно у 10 % больных.

Последовательность клинических проявлений лекарственного агранулоцитоза можно разделить на 3 периода:

1. недомогание, повышение температуры и, возможно, ознобы; продромальные симптомы часто забываются пациентом;

2. период отсутствия симптомов, за исключением утомляемости и истощения; в этот период число лейкоцитов падает, гранулоциты исчезают;

3. финальная и часто фатальная стадия, когда устойчивость организма вследствие агранулоцитоза снижена, в незащищенных тканях развивается инфекционный процесс.

У других пациентов течение заболевания менее быстрое и молниеносное.

В крови при типичном агранулоцитозе наиболее явным проявлением является дефицит гранулоцитов, однако, количество других видов лейкоцитов обычно также уменьшается. У пациентов с молниеносными формами число лейкоцитов обычно ниже 2,0 х 10⁹/л, а часто и ниже 1,0 х 10⁹/л. Описаны случаи снижения концентрации лейкоцитов до 0,05 х 10⁹/л. Гранулоциты могут совсем отсутствовать или составлять 1—2% . Эти клетки могут со­держать пикнотические ядра и вакуолизированную цитоплазму с плохо окрашивающимися гранулами. Миелоциты обнаруживаются только в начале выздоровления.

Большинство клеток — это лимфоциты. В некоторых случаях может снижаться относительное и даже абсолютное число моноцитов. У некоторых пациентов описывается наличие большого количества клеток "раздражения".

При хронических нейтропениях с медленным течением число лейкоцитов может не падать ниже 2,0 х 10⁹/л, а гранулоцитопения менее выражена.

В типичных случаях у пациентов нет анемии или тромбоцитопении, время кровотечения и свертывания нормальны. У некоторых больных наблюдается анемия легкой или умеренной степени тяжести, но не всегда можно быть уверенным в ее отсутствии до настоящего заболевания. Морфология эритроцитов и количество ретикулоцитов остаются нормальными. СОЭ повышается.

В классических случаях при исследованиях костного мозга, полученного при биопсии или аутопсии выявляется нормальный эритропоэз и нормальное содержание мегакариоцитов. Картина в целом может складываться из умеренной гипоплазии или ги­перплазии костного мозга. Характерной особенностью часто является отсутствие гранулоцитов, включая полиморфноядерные клетки, метамиелоциты и миелоциты. Плазматические клетки, лимфоциты и ретикулярные клетки могут содержаться в повы­шенном количестве.

В моче могут обнаруживаться следы альбумина, в остальном показатели остаются в норме.

Посев крови часто дает положительный результат. Кроме того, широкий ряд микроорганизмов может высеваться из материала, полученного со слизистой полости рта и глотки.

При патолого-анатомическом исследовании характерным является отсутствие гранулоцитов в тканях. Наиболее заметно отсутствие полиморфноядерных лейкоцитов вокруг очагов некроза, что может быть обнаружено в полости рта, коже, слизистых оболочках влагалища, матки или желудочно-кишечного тракта. Выявляются только плазматические клетки и лимфоциты.

Диагноз должен быть установлен на ранних стадиях, до развития септицемии. Однако, симптомы так напоминают проявления многих других заболеваний, что своевременное выявление нейтропении и агранулоцитоза маловероятно, если только врач не проявит максимум внимания в этом отношении, или если он не оценивает число лейкоцитов всякий раз, когда сталкивается с необъяснимой усталостью, истощением или с развитием острой инфекции. Кроме того, при назначении лекарства, осложнением которого может быть агранулоцитоз, врач должен настороженно относиться к возможности развития этого синдрома.

Локальные симптомы в ротовой полости не всегда могут присутствовать у пациентов с агранулоцитозом. Если же они имеются, и если исследование крови было произведено, можно исключить возможность различных типов фарингитов и других инфекционных процессов в полости рта и глотки, поскольку обычно они сопровождаются лейкоцитозом.

Такие инфекции, как тиф, корь, краснуха, сопровождающиеся лейкопенией, могут легко быть дифференцированы от агранулоцитоза по их более постепенному началу и характерным симптомам. Менее легко дифференцируется грипп. Однако, при всех названных состояниях число лейкоцитов редко падает до такого низкого уровня, как при агранулоцитозе.

Среди других заболеваний, которые нужно дифференцировать от агранулоцитоза, можно назвать "алейкемическую" форму лейкоза и апластическую анемию, при которых обычно имеется анемия и тромбоцитопения. Лейкоз обычно характеризуется наличием некоторого количества незрелых лейкоцитов в периферической крови, а кроме того — аденопатией и спленомегалией. Если все-таки имеются сомнения, для уточнения диагноза должно быть произведено исследование костного мозга.

Подобно агранулоцитозу, инфекционный мононуклеоз также характеризуется изменениями, касающимися лейкоцитов, однако, тяжелая степень лейкопении для него не типична. Обнаруживаются типичные для этого заболевания лимфоциты и реакция к гетерофильным антителам. Было описано несколько ред­ких случаев агранулоцитоза, ассоциированного с инфекционным мононуклеозом.

До появления сульфаниламидов и антибиотиков прогноз при агранулоцитозе был плохим. Статистика разных авторов указывала на смертность в пределах 70—90%. Неблагоприятными симптомами можно считать сонливость и заторможенность, сильное истощение, желтуху, некроз кожи, число лейкоцитов ниже 1,0 х 10⁹/л с отсутствием гранулоцитов или присоединение таких осложнений, как пневмония.

Смерть может наступить в результате сепсиса, пневмонии, кровотечений вследствие некрозов или от других причин, даже при гематологическом улучшении. С появлением сильных антибиотиков, способных эффективно бороться с присоединяющейся инфекцией, перспективы даже в тяжелых случаях стали гораздо лучше.

Выздоровление при агранулоцитозе сопровождается появлением лейкоцитов гранулоцитарного ряда в крови, в первую очередь миелоцитов и метамиелоцитов. Могут выявляться миелобласты. Последними появляются сегментоядерные клетки. Наличие моноцитов считается хорошим признаком. Лейкоцитарная реакция может быть быстрой, может появиться достаточно высокий лейкоцитоз, даже "лейкемоидного" характера. Наиболее часто регистрируется концентрация лейкоцитов около 15,0 х 10⁹/л.

В лечении наиболее важным моментом является обнаружение по возможности повреждающего агента и исключение его последующего применения. В случае, если не было выявлено лекарственное вещество — этиологический фактор, рецидив агранулоцитоза с крайне неблагоприятным прогнозом неизбежен.

Необходимо предупредить пациента, принимающего препараты, способные вызвать агранулоцитоз, о возможном осложнении. Он должен прекратить их прием при появлении каких-либо неблагоприятных реакций и сообщить о них врачу без промедления.

Без сомнения, в равной степени важными являются меры по предупреждению развития сепсиса. Необходимые мазки и посевы должны быть сделаны немедленно для идентификации микроорганизмов, вызывающих инфекционный процесс. Сразу же должно быть начато лечение бактерицидными препаратами, которые наиболее вероятно окажутся эффективными. После получения результатов посева и определения чувствительности ан­тибактериальная терапия может быть изменена.

Если гранулоцитопения является результатом действия препаратов мышьяка или золота, внутримышечно назначается унитиол. Это вещество способствует экскреции токсического металла.

Общий уход за пациентом имеет принципиальное значение. В целях профилактики развития изъязвлений особое внимание должно уделяться тщательной гигиене полости рта.

До настоящего времени не было известно средств, способных эффективно стимулировать образование гранулоцитов. Выделение, изучение и выработка колониестимулирующих факторов и других цитокинов позволило получить вещества, дающие большие перспективы в этом направлении.

В классических случаях острого агранулоцитоза устранение контактов с возможным этиологическим фактором и предотвращение развития инфекций являются основой лечения. При отсутствии инфекции терапия не показана. Использование адренокортикостероидов или АКТГ неоправданно. "Профилактическое" назначение антибиотиков пациентам с хронической нейтропенией не является необходимостью, а, напротив, представляет некоторую опасность; такие пациенты могут жить месяцами и даже годами без развития инфекционного процесса.

Постоянная наследственная нейтропения Костманна — заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется тяжелой нейтропенией ("почти полный агранулоцитоз"); оно сопровождается различными инфекциями, наиболее часто — фурункулами и карбункулами. Обычно наступает смертельный исход на первом году жизни. Симптомы появляются на 1—3 неделе после рождения. Хотя инфекционный процесс может подавляться интенсивной антибиотикотерапией, быстро наступают рецидивы. Нейтропения очень глубокая, содержание нейтрофилов составляет менее 0,5 х 10⁹/л. Общее число лейкоцитов обычно находится в пределах нормы, у некоторых пациентов наблюдается моноцитоз. Концентрация тромбоцитов нормальная, но как правило выявляется умеренная анемия. В первых сообщениях о данном заболевании в 5—9 семьях было установлено кровное родство родителей больных детей.

Исследование костного мозга показывает разнообразное содержание клеток (нормальное, повышенное или сниженное); в небольшом количестве присутствуют или вообще отсутствуют более зрелые, чем миелоцит, нейтрофилы, однако обнаруживаются зрелые эозинофилы и базофилы. Для промиелоцитов и миелоцитов характерно наличие вакуолей и нарушение формы ядра. Могут обнаруживаться атипичные эритроидные клетки.

При культивировании костномозговых клеток таких пациентов добавление в культуральную среду нормальной сыворотки или цистеина приводит к ускоренному их созреванию. Это позволяет предположить, что основной дефект при данном заболевании может заключаться в неспособности утилизировать серосодержащие аминокислоты, хотя назначение этих аминокислот и не давало клинического улучшения. Изучение костномозговых культур пациентов в геле показало нормальное или повышенное содержание CFU-GM, при этом наблюдалось как нормальное, так и нарушенное созревание нейтрофилов.

При длительном культивировании костномозгового материала некоторых пациентов (3 из 5 исследуемых) предшественники нейтрофилов показали одинаковую неспособность к созреванию как in vitro, так и .in vivo, в то время как клетки других пациентов созревали in vitro. У одного ребенка добавление в суспензию экзогенного CSF индуцировало пролиферацию и дифференцировку. Возможно, полноценное созревание клеток миелоидного ряда in vitro может происходить только у пациентов с наиболее доброкачественным течением болезни, тогда как при тяжелых клинических формах созревание клеток in vitro остается дефектным.

Нормальные лейкоциты, переливаемые больным, покидали кровь с приблизительно нормальной скоростью; это лишний раз подтверждает тот факт, что механизм заболевания состоит в дефектной продукции клеток, а не в их ускоренном разрушении.

Инфузия нормальной плазмы не дает улучшения в отношении нейтропении и клеточного состава костного мозга. Некоторые больные доживают до подросткового возраста, по-видимому, за счет сохранения функции моноцитов, компенсирующей отсутствие нейтрофилов.

Лечение стероидами, тестостероном и/или спленэктомия неэффективны, так же как и применение витамина В6 или препаратов лития. Одному пациенту была произведена трансплантация костного мозга. Поскольку нормальная дифференцировка нейтрофилов индуцируется добавлением CSF в культуру костного мозга, наиболее вероятной причиной заболевания кажется дефицит ростового фактора. Следовательно, в связи с доступностью рекомбинантного человеческого CSF в современных условиях пациентам применяют лечение с помощью rhG-CSF. У 5 пациентов, леченных данным методом, содержание нейтрофилов в крови значительно увеличилось. Повышение концентрации нейтрофилов зависело от вводимой дозы препарата и сохранялось в течение нескольких месяцев у всех пациентов. У 2 пациентов развился острый лейкоз.

Доброкачественная наследственная нейтропения — относительно доброкачественное, несемейное заболевание, характеризующееся повторяющимися инфекциями спустя несколько месяцев после рождения. Девочки заболевают чаще мальчиков (примерно 6:4). У большинства пациентов общее число лейкоцитов нормально, при этом наблюдается тяжелая нейтропения (0-2,0 х 10⁹/л); характерен моноцитоз, число эозинофилов может быть нормальным или повышенным. Костный мозг содержит нормальное или повышенное число клеток с увеличением количества миелоидных предшественников (включая метамиелоциты и палочкоядерные формы), а число зрелых сегментоядерных клеток резко снижено, или они вовсе отсутствуют.

В отличие от пациентов с детским генетическим агранулоцитозом, число нейтрофилов крови детей с хронической доброкачественной гранулоцитопенией часто увеличивается после назначения эпинефрина или кортизола, а также при инфекциях и введении пирогенов, однако, редко до нормального уровня.

Ранее попытки обнаружить лейкоагглютинины при данном заболевании не удавались, однако в современных экспериментах положительный тест на агглютинины был получен у 78% пациентов, а положительный тест на иммунофлуоресцентные антитела — у 88,5%. Антитела были активны против NAI -антигена у 10 пациентов и против NA2 — у 2 пациентов. Циркулирующие иммунные комплексы также обычно присутствуют. Исходя из этих данных, заболевание можно считать результатом усиленного разрушения нейтрофилов.

Костномозговой митотический индекс повышен, а в культуре костного мозга выявляется созревание палочкоядерных клеток в сегментоядерные нейтрофилы.

Как и при детском генетическом агранулоцитозе Костманна, содержание CFU-GM в костном мозге нормально, а добавление экзогенного CSF в суспензионную культуру ведет к клеточной пролиферации и дифференцировке в сегментоядерные нейтрофилы. Однако, без добавления CSF при генетическом агранулоцитозе Костманна пролиферация и дифференцировка не происходит, тогда как при хронической доброкачественной нейтропении сегментоядерные нейтрофилы все же вырабатываются.

Назначение человеческого CSF 9 пациентам вызывало транзитное повышение нейтрофилов у 8 из них, а 3 пациента выздоровели после нескольких циклов колебаний числа нейтрофилов.

95% детей самопроизвольно излечиваются к 4 годам.

Изоиммунная неонатальная нейтропения — вызывается плодно-материнской несовместимостью, затрагивающей только нейтрофилы. Наиболее часто среди клинических проявлений встречаются кожные инфекции. Тяжелая нейтропения развива­ется во всех случаях, хотя общее число лейкоцитов обычно остается нормальным. Характерен моноцитоз (до 12,5 х 10⁹/л), небольшая эозинофилия. Костный мозг обычно гиперклеточный, с "арестом созревания" на стадиях миелоцита, метамиелоцита и палочкоядерной клетки. Продолжительность нейтропении варьирует от 2 до 17 недель. Число нейтрофилов у матери нормально.

Доказательства того, что причиной заболевания является материнская изоиммунизация, почти те же, что и при эритробластозе. В крови матери обнаруживаются фетальные лейкоциты, особенно в первом триместре беременности и после родов. Были идентифицированы некоторые антигены (NAI, NA2, NB2, 9а), свойственные только нейтрофилам, и по-видимому, именно они и обусловливают случаи неонатальной нейтропении в нескольких семьях. HLA — тип аллоантител, который часто обнаруживается у многорожавших женщин, не вызывает нейтропению новорожденных, вероятно, потому, что они не проходят через плаценту (или, возможно, абсорбируются) и не включаются в циркуляцию плода.

Редкие случаи неонатальной нейтропении были описаны у младенцев, рожденных от матерей с нейтропенией. В таких ситуациях нейтропения, возможно, является следствием проникновения в циркуляцию плода аутоантител матери. Однако, эти случаи нуждаются в более подробном изучении. Эти пациенты выздоравливают в течение нескольких месяцев.

Циклическая нейтропения — редкое заболевание, описываемое с 1910 г. У большинства пациентов (около 75%) первые симптомы появляются еще в детстве, что позволяет предположить врожденный характер болезни. Иногда симптомы проявляются позднее, даже в 60—70-летнем возрасте, что в таком случае гово рит о приобретенном заболевании. Описаны случаи циклической нейтропении с поражением нескольких членов семьи, передача заболевания осуществлялась по аутосомно-доминантному типу.

Эпизоды заболевания повторяются с интервалом приблизи­тельно в 3 недели (от 12 до 35 дней, в среднем — 21 день) и период клинических симптомов, к которым относятся недомогание, лихорадка, инфекции (часто — стоматиты с изъязвлением слизистой полости рта), шейная лимфоаденопатия, может продолжаться от 3—4 до 10 дней. Четко установлена связь этих симптомов с нейтропенией. В периоды обострения концентрация нейтрофилов в крови уменьшается, у некоторых пациентов отмечается моноцитоз, лимфоцитоз и/или эозинофилия. Общее содержание лейкоцитов может колебаться вместе с числом нейтрофилов, а может сохраняться в более или менее нормальных пределах, где-то на нижнем уровне нормы. У некоторых пациентов отмечается тромбоцитопения. Между атаками заболевания симптомы полностью исчезают, число нейтрофилов возвращается к приблизительно нормальному уровню. У отдельных больных нейтропения сохраняется, доходя до субнормальной границы. Детальные исследования продемонстрировали циклические изменения в числе не только нейтрофилов, но и моноцитов, лимфоцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов, следовательно, более точным определением для данного заболевания было бы "циклический гемопоэз". Периоды приблизительно одинаковы для всех видов клеток, однако формы циклических кривых различны и они не совпадают по фазе.

Исследования костного мозга в разные моменты цикла показали, что предшественники гранулопоэза исчезают первыми к началу нейтропении и снова появляются перед тем, как в крови поднимается уровень нейтрофилов. Это наводит на мысль о том, что заболевание является результатом периодических срывов продукции клеток крови, наиболее вероятно — на уровне плюрипотентной стволовой клетки. Эта гипотеза была подтверждена следующими данными:

1. в сыворотке крови не были найдены лейкоагглютинины;

2. сыворотка в фазе рецидива неспособна ингибировать миграцию и фагоцитарную активность нейтрофи­лов in vitro;

3. у лиц, которым была перелита сыворотка пациентов с данным заболеванием, не развивалась нейтропения и клиническая манифестация.

Кинетические исследования с помощью Н³-тимидина и DF³²P дали еще больше свидетельств против наличия повышенной деструкции нейтрофилов на периферии и в пользу периодической остановки или уменьшения продукции нейтрофилов в костном мозге. Не было отмечено связи заболевания с уровнем гормонов или менструальным циклом. Зато четко отмечены циклические изменения активности CSF в плазме и моче, а также эритропоэтина в моче больных. Неясно, однако, связаны ли эти находки этимологически с циклической костно­мозговой пролиферацией, или они являются результатом присо­единяющейся инфекции или других изменений.

Отмечено существование похожего синдрома у собак, исключая только то, что цикл в среднем длится у них 8—12 дней, сделало возможным более подробное патогенетическое изучение. У этих животных циклическая нейтропения наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Детальное исследование крови выявило циклические изменения нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, лимфоцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов крови с волной миелопоэза в костном мозге, предшествующей возвращению нейтрофилов в кровь.

Эти результаты, вместе с выявленным уменьшением костно­мозговых резервов перед развитием нейтропении и нормальным временем полуисчезновения нейтрофилов в нейтропеническую фазу, указывают на то, что данное состояние является результатом периодической остановки миелопоэза на примитивном клеточном уровне. Тот факт, что синдром может быть передан или устранен путем трансплантации костного мозга, дает дополни­тельное подтверждение этой гипотезе.

Лечение антибиотиками может уменьшить тяжесть бактериальных инфекций и свести к минимуму возможность смертельного исхода. Спленэктомия, хотя и не элиминирует цикличность процесса, но приводит к уменьшению выраженности симптомов у пациентов старшего возраста и у пациентов со спленомегалией. Лечение кортикостероидами и андрогенами иногда дает некоторый эффект, но в основном у взрослых больных.

В настоящее время CSF, получаемый путем использования рекомбинантной ДНК, доступен клиническим испытаниям и мо­жет изменить периодический гематопоэз и клинические проявления заболевания. У пациентов, которым проводились ежедневные инъекции (внутривенные и подкожные) G-CSF, были получены следующие результаты:

повышение числа нейтрофилов с 0,7 х 10⁹/л до 9,8 х 10⁹/л;

уменьшение продолжительности тяжелой нейтропении;

сокращение продолжительности цикла с 21 до 14 дней, при сохранении цикличности.

Кроме того, лечение с применением CSF снижает тяжесть и количество клинических проявлений заболевания до минимума.

Хроническая идиопатическая нейтропения — клинически доброкачественный синдром, сохраняющийся у пациентов в течение 1—19 лет. Это состояние характеризуется тяжелой нетропенией (0 — 0,8 х 10⁹/л) и сохраненной клеточностью костного мозга при отсутствии сегментоядерных нейтрофилов. Спленомегалия для этого заболевания не характерна.

Назначение кортикостероидов и спленэктомия не приводят к повышению числа нейтрофилов.

У 13 из 15 наблюдавшихся пациентов лейкоагглютинины отсутствовали; оставшиеся 2 женщины имели в анамнезе много беременностей.

Для этих больных лечение оказалось ненужным. Хроническая гипопластическая нейтропения — синдром, характеризуемый хронической нейтропенией и снижением со­держания гранулоцитов часто ниже 0,7 õ 10⁹/ë, временами повышающейся до нормального уровня. Общее содержание лейкоцитов обычно нормально, имеется лимфоцитов и/или моноцитоз. Иногда отмечается легкая анемия или тромбоцитопения. Эти пациенты страдают от рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекций, наиболее часто поражающих кожу и полость рта. У нескольких наблюдавшихся пациентов отмечалась спленомегалия, но не было результата от спленэктомии, что исключает возможность "первичной селезеночной нейтропении". Помимо нейтропении, другой характерной особенностью была за­метная гипоплазия всего гранулоцитарного ростка костного мозга с относительно незатронутым эритро- и тромбоцитопоэзом. Не было обнаружено ни воспалительных процессов, ни признаков малигнизации, которые могли бы вызвать подобную картину. Лечение иммуносупрессантами оказалось бесполезным.

Ранее процент случаев, при которых этиологический фактор нейтропении не был выявлен, составлял 38%, однако, затем, по мере того как выявлялись новые лекарственные препараты —-этиологические факторы нейтропении, эта цифра становилась меньше.

Тщательный неоднократный опрос больного и членов его семьи изучение истории заболевания часто помогает выяснить причи­ну заболевания.

Лейкемоидные реакции

Лейкемоидная (напоминающая лейкозы) картина крови может быть при следующих состояниях:

1. инфекции, при которых наблюдается сходная картина с:

а) миелоцитарным или миелобластным лейкозом (пневмония менингит, дифтерия и туберкулез);

б) лимфолейкозом (коклюш, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз и туберкулез);

в) моноцитарным лейкозом (туберкулез);

2. интоксикации: эклампсия, тяжелые ожоги и отравление ртутью;

3. опухоли, особенно дающие метастазы в костный мозг, а также множественная миелома, миелофиброз и болезнь Ходжкина;

4. острое кровотечение, внезапный гемолиз крови.

Исключительно высокий уровень лейкоцитов обнаруживается в отдельных случаях у пациентов с болезнью Ходжкина (54.4 õ 10⁹/л), при карциноме желудка, не дающей метастазов и сопровождающейся инфекцией, при прогрессирующей карциноме молочной железы, при карциноме легких, при карциноме надпочечников с метастазами, при забрюшинной фибросаркоме, а также у пациентов с алкогольной жировой инфильтрацией печени, с острым гломерулонефритом и острым ревматоидным артритом.

Лейкоцитоз различной степени со значительным сдвигом влево, в результате которого в крови выявляются миелоциты, промиелоциты и небольшое количество бластных клеток, наблюдается при различных опухолях, дающих метастазы в костный мозг У большинства таких пациентов количество лейкоцитов нормальное или умеренно повышенное (17.0 õ 10⁹кл/л), уровень незрелых миелоцитов возрастает с увеличением анемии и степени во­влечения костного мозга. При диссеминированном туберкулезе наблюдается картина крови, сходная с таковой при ХМЛ, лейкоцитов в данном случае насчитывается до 220.0 õ 10⁹/л. То же наблюдается при многих других инфекциях, включая стафилококковую пневмонию, менингококковый менингит, сепсис, вызванный сальмонеллой или паракишечной палочкой, пневмококковый эндокардит, дифтерию, бубонную чуму, инфицированный аборт, и, кроме того, при лимфоме, эклампсии, ревматоидном артрите, а также при интоксикации тяжелыми металлами (особенно ртутью).

Использование вспомогательных диагностических методов, таких как цитохимическое исследование лейкоцитов на щелочную фосфатазу, определение уровня витамина В₁₂, кариологический анализ (выявление Ph-хромосомы) целесообразно проводить, когда заболевание пациента действительно трудно отдифференцировать от ХМЛ, однако и в этом случае могут быть допущены ошибки. Самым достоверным исследованием в большинстве случаев является пункция костного мозга с анализом миелограммы.

Лейкемоидная картина, напоминающая острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), наблюдается при диссеминированном туберкулезе или при туберкулезе селезенки и лимфатических узлов, а также при регенерации костного мозга у пациентов с агранулоцитозом, который сопровождался инфекцией, как бактериальной, так и протозойной. Картина, напоминающая алейкемический миелобластный лейкоз описана у алкоголиков с инфекцион­ными заболеваниями. При этом отмечалась нейтропения со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Уже на 4-й день после госпитализации наблюдалось восстановление гранулоцитопоэза в костном мозге. У таких больных количество лейкоцитов в крови не повышается после введения эндотоксина, что указывает на уменьшение костномозгового резерва гранулоцитов. Несколько подобных случаев описаны в связи с мегалобластной анемией послеродового периода, а также у пациентов с пернициозной анемией. Такие ОМЛ-подобные реакции свидетельствуют об обеднении гранулоцитарного резерва в костном мозге, причиной чему, помимо алкоголизма, может являться также супрессия костного мозга различными лекарственными препаратами, дефицит фолиевой кислоты или витамина В₁₂, тяжелые инфекции, истощающие костномозговой запас. Во время восстановления миелопоэза картина костного мозга напоминает миелобластный или промиелоцитарный лейкоз.

Затруднена дифференциация между ОМЛ и ОМЛ-подобной реакцией при диссеминированном туберкулезе, т.к. последний может сильно видоизменять присущие лейкозу черты, даже в случае наличия у пациента обоих заболеваний.

"Преходящая острая лейкемия", псевдолейкемия или лейкемоидные реакции отмечаются у младенцев с синдромом Дауна. Приблизительно у половины таких пациентов лейкемоидные состояния спонтанно исчезают. Как и у новорожденных, лейкемоидные реакции были описаны при мозаичной трисомии по 21 хромосоме.

Лимфоидные лейкемоидные реакции также могут быть нескольких типов:

1.Картина крови, напоминающая ХЛЛ — большое количество лимфоцитов, подавляющую часть которых составляют зрелые клетки. Чаще всего обнаруживается у новорожденных и маленьких детей, больных коклюшем. Количество лейкоцитов достигает 272 х 10⁹/л. Прогноз в подобных случаях считается довольно серьезным. Дифференциация от ХЛЛ проводится довольно легко, на основании молодого возраста пациентов и отсутствия аденопатии и смленомегалии. ХЛЛ- подобная картина крови появляется также и при других заболеваниях, таких как эксфолиативный дерматит, ветряная оспа, рак желудка, метастазирующая меланома, рак молочной железы и милиарный туберкулез.

2.Картина крови, напоминающая ОЛЛ. Чаще всего это бывает при инфекционном мононуклеозе. Хотя лейкоцитоз выше 30.0 х 10⁹кл/л встречается менее чем у 1,5% пациентов, иногда отмечается увеличение количества лейкоцитов до 80 õ 10⁹кл/л, был даже зафиксирован один пациент с уровнем лейкоцитоза 100 х 10⁹кл/л. Сходная картина, которую легко спутать с ОЛЛ, отмечается у пациентов с инфекционным гепатитом и с посттрансфузионными осложнениями (преимущественно связанными с цитомегаловирусной инфекцией), при эпидемическом паротите, врожденном сифилисе. Морфологически незрелые, ДНК - синтезирующие клетки могут поступать в кровь в ответ как на воспаление, так и на антигенную стимуляцию. Некоторые из этих клеток могут быть лимфоцитами; другие могут относиться к моноцитарному ряду.

Были описаны и другие виды лейкемоидных реакций, но они встречаются реже. Зарегистрирован только один случай моноцитарной лейкемоидной реакции, он был отмечен при туберкулезе лимфатических узлов, легких, печени и кишечника и тератоме средостения. Количество лейкоцитов достигало 82 õ 10⁹кл/л, 42%) из которых являлись моноцитами. Данный пациент умер через 5 месяцев от начала заболевания.

Эозинофильные лейкемоидные реакции с высокой концентрацией. эозинофилов в крови, отмечаются при амебиазе, раке легких и меланоме; картина крови в этих случаях напоминает эозинофильную лейкемию.

Введение туберкулина предварительно сенсибилизированным кроликам вызывает лейкемоидную реакцию, количество лейкоцитов при которой достигает 124 х 10⁹/л. Реакция преимущественно агранулоцитарная, со значительным сдвигом влево; моноцитарный ответ при этом минимальный.

Лейкемоидная реакция, при которой количество лейкоцитов крови (главным образом нейтрофилов) составляло несколько сотен тысяч, отмечалась у мышей, которым было трансплантировано несколько видов опухолей. Резекция опухоли снижала количество лейкоцитов, при рецидиве опухоли лейкоцитоз снова нарастал.