5. Контрольные вопросы по теме:

1. Какова роль инсулина в регуляции белкового, жирового и водно-минерального обменов?

2. Охарактеризуйте экспериментальные модели СД.

3. Каковы этиология и патогенез СД 1 типа и СД 2 типа?

4. Перечислите клинические симптомы и лабораторные критерии СД. Поясните их патогенез?

5. Почему в условиях усиления липолиза при диабете человек может быть тучным?

6. Каковы патогенез и основные клинические проявления неотложных состояний при СД? Дайте сравнительную характеристику кетоацидотической и гипогликемической комы.

7. Укажите патогенетические основы хронических осложнений СД.

8. Дайте определение понятиям «гестационный диабет» и «диабетическая фетопатия».

9. Укажите принципы патогенетической терапии СД.

10. Назовите причины, механизмы развития, основные проявления наследственных нарушений углеводного обмена.

6. Вспомогательные материалы по теме:

Нормогликемия – это равновесие между процессами поступления глюкозы в кровь из различных источников и процессами ее утилизации.

В норме глюкоза плазмы крови (ГПК) натощак колеблется в диапазоне 65–110 мг%, или 3,58–6,05 ммоль/л (капиллярной крови — 3,3–5,5).

Нарушения углеводного обмена могут происходить на следующих уровнях:

1. Нарушение переваривания углеводов.

2. Нарушение всасывания углеводов.

3. Нарушение процессов синтеза, депонирования. Расщепления глико­гена.

4. Нарушения процессов транспорта углеводов в клетки.

5. Нарушение усвоения углеводов.

Механизмы нарушений углеводного обмена раскрыты в соответствующей лекции. Нарушения углеводного обмена при наследственных ферментопатиях изложены в учебном пособии «Наследственные болезни обмена веществ» под редакцией проф. Ю.И.Бандажевского.

Регуляция углеводного обмена.

1. Субстратная: при гипергликемии снижается продукция глюкозы плазмы крови (ГПК) и увеличивается ее утилизация, при гипогликемии — процессы противоположные. Это связывают с влиянием Гл на секрецию инсулина и контринсулярных гормонов.

Концентрация ГПК является важной константной гомеостаза (существует жесткая зависимость энергетического и пластического обмена в ЦНС от поступления глюкозы). Содержание ГПК на должном уровне поддерживается поведенческими и нейрогуморальными механизмами. Изменения в содержании глюкозы воспринимаются глюкорецепторами (печень, сосуды), клетками вентромедиального отдела гипоталамуса, а также другими отделами ЦНС. Клод Бернар (в 1849 г.) показал, что укол продолговатого мозга в области дна IV желудочка («сахарный укол») вызывает увеличение глюкозы в крови. Аналогичную гипергликемию можно получить при раздражении гипоталамуса. Гипоталамус является центральным звеном регуляции углеводного обмена.

Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на секрецию инсулина обладают: аргинин, лейцин, глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, желудочный ингибирующий полипептид, бомбезин, b-адреностимуляторы, глюкокортикоиды, сульфаниламидные препараты, АКТГ, СТГ.

2. Нервная: *СНС–адреналин–гликогенолиз–гипергликемия. *ПНС–инсулин–транспорт глюкозы в клетку – гипогликемия.

3. Почечная: соотношение фильтрации (N 130мл/мин) и реабсорбции. Почечный порог у взрослых 8,8–9,9 ммоль/л.

4. Гормональная: ИНС и контринсулярные гормоны (глюкагон, адреналин, ГК, СТГ, АКТГ, ТТГ).

5. Глюкозо-жирнокислотный цикл Рэндла: интенсивность процессов окисления Гл контролируется концентрацией СЖК в плазме крови (по принципу реципрокной связи) без участия гормонов. Дефицит окисляемой Гл приводит к использованию жиров в качестве субстрата энергии. Это ведет к увеличению содержания СЖК в плазме, окислению их в мышцах и других тканях, снижению утилизации Гл, усугублению гипергликемии, снижению синтеза жира, повышению кетогенеза.

Необходимо отметить, что цикл Рэндла функционирует у всех животных, стоящих эволюционно выше насекомых. Это саморегулирующаяся система субстратной координации энергетики. Цикл «работает» без участия гормонов. Главным в цикле Рэндла является использование и сохранение энергии для облигатно гликолизирующих тканей (в большей мере, для головного мозга).

К основным биохимическим процессам, приводящим к увеличению поступления глюкозы в системный кровоток, относятся (исключая алиментарную гиперкликемию):

1. Гликогенолиз.

2. Глюконеогенез.

В организме существуют альтернативные метаболические пути, приводящие к снижению уровня глюкозы в крови:

1. ЦТК. ПМФШ.

2. Синтез гликогена.

3. Синтез аминокислот и белка.

4. Синтез ЖК и ТГ.

Таким образом, уровень ГПК определяется скоростью двух противоположно направленных процессов. Поступление глюкозы в кровь и процессы ее утилизации зависят от содержания глюкозы в крови. При гипергликемии снижается продукция глюкозы и увеличивается ее утилизация, при гипогликемии — процессы противоположные. Это связывают с влиянием глюкозы на секрецию инсулина и контринсулярных гормонов.

Связь углеводного и жирового обменов

Образующийся при метаболизме углеводов АцКоА идет на синтез кетоновых тел, в цикл Кребса, на синтез АцАцКоА (из двух молекул АЦКоА). Чем энергичнее окисляются жирные кислоты, тем интенсивнее кетогенез (схема 1).

Схема 1. Метаболизм АцКоА

----------------- ХС

| кетоновые тела| ^

----------------- |

| -----------

АцКоа ------------ АцАцКоА -----> ЖК --->Триацилглицерины

| ----------- |

| |<--------- липаза

| глицерин

--------- |

| ЦТК | |

--------- ЖК

^ |

| |<------ b-окисление

---------------------------------------- АцКоА

Роль инсулина в регуляции углеводного обмена

Только инсулин способен снижать уровень глюкозы в крови. Это осуществляется за счет усиления процессов утилизации глюкозы и торможения процессов ее образования. Таким образом, все эффекты инсулина можно условно разделить на активирующие и тормозные. Наиболее чувствительными к действию инсулина по сравнению с другими процессами являются липолиз и глюконеогенез. При нормальной концентрации инсулина в крови происходит торможение липолиза в жировой ткани, печени и мышцах, торможение глюконеогенеза в печени, а также увеличение утилизации глюкозы в мышцах (гомеостатический эффект инсулина). При повышении концентрации инсулина возникает анаболический эффект (увеличение синтеза гликогена, ТГ и белка). В норме гомеостатическое действие инсулина составляет 80–90%; анаболическое — 10–20%; при переедании — 50% на 50%, а при переедании с ожирением — 20% и 80% соответственно. Например, инсулин увеличивает синтез гликогена и белка в 5–6 раз, а жиров — в 10 раз. Поэтому избыточный уровень инсулина в крови практически всегда приводит к ожирению.

Таким образом, самым мощным регулятором секреции инсулина является глюкоза.

Существуют различные точки зрения на секрецию инсулина:

1. Рецепторная теория. Происходит соединение глюкозы со специфическими рецепторами на мембране β-клеток, в результате этого химического взаи­модействия происходит продукция инсулина.

2. Метаболическая теория. В отличие от 1-й теории глюкоза проникает внутрь β-клеток и усиливает гликолиз. Это ведет к повышению НАДН и НАДФН, повышается концентрация цАМФ, накапливаются ионы Са²⁺. Последние активируют актиновые и миозиновые филаменты цитоскелета, которые выталкивают секреторные гранулы с инсулином.

Необходимо помнить, что существуют и другие механизмы, регулирующие синтез и секрецию инсулина. Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на секрецию инсулина обладают: аргинин, лейцин, глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, желудочный ингибирующий полипептид, бомбезин, β-адреностимуляторы, глюкокортикоиды, сульфаниламидные препараты, АКТГ, СТГ. Подавляют секрецию и освобождение инсулина: соматостатин, никотиновая кислота, фенотиозины.

Согласно современным представлениям, на мембранах клеток находятся особые гликопротеиновые образования — рецепторы инсулина.

Строение рецептора инсулина

Рецептор инсулина состоит из двух α- и двух β-субъединиц. α-субъединицы выполняют функцию распознавания инсулина, β-субъединицы обладают тирозинспецифической протеинкиназной активностью, необходимой для проявления эффектов инсулина. α-субъединица выступает над плазматической мембраной в окружающую клетку среду, β-субъединица погружена в цитоплазму. Ген рецептора инсулина расположен на коротком плече 19-й хромосомы, состоит из 17 участков (6 для α- и 11 для β-субъединиц).

Функции рецепторов инсулина

1. Трофическая (питание клеток за счет увеличения потока питательных веществ внутрь клетки).

2. Транспортная (обеспечение транспорта инсулина с кровью к тканям).

3. Обеспечение перехода из крови через гистогематический барьер в межклеточную жидкость (посредническая).

Фосфорилирование/дефосфорилирование ключевых внутриклеточных протеинов является важным сигнальным механизмом, который связывает инсулиновую рецепцию и внутриклеточное действие инсулина. Фосфорилирование β-cубъединицы инсулинового рецептора с последующей активацией тирозинкиназы является вторым посредником действия гормона. Акцивацией тирозинкиназы начинается каскад пострецепторных эффектов инсулина. У больных с СД 2 типа и у лиц с избыточным весом активность тирозинкиназы снижена на 50% и более. У здоровых людей активность фермента возрастает в линейной пропорции к уровню глюкозы.

Наибольшее количество рецепторов инсулина имеется в гепатоцитах (до 250000 рецепторов на клетку), наименьшее — в жировой ткани. Существует теория «запасных» рецепторов, согласно которой в данную еди­ницу времени в процессе взаимодействия инсулина с рецептором участвуют лишь 10% всех рецепторов, остальные 90% находятся в «свободном» состоянии. В развитии инсулинорезистентности при СД 2 типа играют роль рецепторные и пострецепторные эффекты. Снижение чувствительности к инсулину развивается также при избытке ГК, гормона роста, ожирении. Повышение чувствительности клетки к инсулину развивается у тренированных спортсменов, при дефиците ГК, при нервной анорексии.

Эффективно функционирующие рецепторы для инсулина находятся в инсулинзависимых тканях (скелентные мышцы, миокард, жировая ткань, печень, островковый аппарат поджелудочной железы). В клетки этих тканей глюкоза поступает с помощью инсулина. В инсулинонезависимые органы и ткани глюкоза проникает без участия инсулина. К инсулинонезависимым тканям относят: головной и спинной мозг, шванновские клетки перифери­ческих нервов, хрусталик, семенники, эндотелий сосудов, эритроциты. Таким образом базовый метаболический фонд организма не зависит от инсулина (головной мозг утилизирует 50%, почки иэритроциты — 20% глюкозы).

Основные эффекты инсулина на обмен веществ

Инсулин оказывает более 30 различных эффектов в клетках инсулинчувствительных тканей. Он влияет на все виды обмена веществ.

На углеводный обмен:

1. Активирует гексо- и глюкокиназу, запуская процесс фосфорилирования глюкозы.

2. Тормозит глюконеогенез: ингибирует фосфоэнолпируваткарбоксикиназу.

3. Активирует гликогенез через активацию гликогенсинтетазы.

4. Активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фрукто­зо-6-фосфата (обеспечение процессов гликолиза и глюконеогенеза).

5. Способствует транспорту глюкозы через клеточную мембрану (особенно в мышечной и жировой ткани).

На жировой обмен:

1. Угнетает липолиз в жировых депо: активирует фосфодиэстеразу, усиливает распад цАМФ (в результате этого снижается активация липазы, не происходит расщепление триацилглицеридов).

2. Способствует переходу углеводов жиры.

3. Тормозит кетогенез: усиливает синтез из жирных кислот АцКоА.

4. Стимулирует расщепление кетоновых тел в печени.

На белковый обмен:

1. Стимулирует синтез белка в клетках.

2. Тормозит распад белка.

3. Тормозит окисление аминокислот.

4. Увеличивает поглощение аминокислот тканями.

На водно-электролитный обмен:

1. Обеспечивает реабсорбцию натрия в канальцах почек.

2. Способствует задержке воды в организме .

3. Усиливает поглощение печенью и мышцами калия .

Гипогликемия – это синдром, развивающийся при снижении уровня глюкозы плазмы крови (ГПК) ниже нормы (менее 65 мг%, или 3,58 ммоль/л, для капиллярной крови – ниже 3,3 ммоль/л). Гипогликемия свидетельствует о нарушении гомеостатической регуляции концентрации ГЛ в крови.

Этиология гипогликемий (по Дж. Темпнрмен, Х. Темпермен, 1989 г.)

I. Избыток инсулина:

• опухоль из островковых клеток (доброкачественная и злокачественная);

• другие инсулинпродуцирующие опухоли ;

• избыточная стимуляция секреции инсулина (постгастроэктомический синдром, гиперчувствительность к лейцину у детей, новорожденные от больных диабетом матерей);

• лекарственная гипогликемия (инсулин, препараты сульфонилмочевины);

II. Недостаточность антагонистов инсулина:

• гипопитуитаризм (недостаточность СТГ и АКТГ);

• гипофункция коры надпочечников (недостаточность кортизола).

III. Недостаточность секреции глюкозы печенью:

• цирроз печени;

• этиловый спирт;

• плохое питание.

IV. Врожденные дефекты метаболизма в печени:

• гликогенозы (тип I, II, VI);

• наследственное нарушение толерантности к фруктозе;

• галактоземия;

• агликогеноз;

• недостаточность альдолазы фруктозо-1-фосфата.

V. Неустановленная этиология:

• «функциональная» гипогликемия;

• транзиторная гипогликемия у новорожденных с низкой массой тела.

Гиперинсулинизм - патологическое состояние, обусловленное избытком инсулина.

Причины гиперинсулинизма

1. Аденома β-клеток поджелудочной железы.

2. Недостаток синтеза глюкагона (при гипоплазии и дегенерации α-клеток).

3. Избыточное введение углеводов в организм.

4. Повреждение центральной и вегетативной нервной системы.

Избыток инсулина приводит к повышенной фиксации гликогена в печени и мышцах, к недостаточному поступлению глюкозы в кровь. Дефецит глюкозы способствует возбуждению симпатоадреналовой системы. Возможны приступы выраженной гипогликемии вплоть до развития комы.

Гипергликемия – повышение уровня глюкозы в плазме крови выше нормы (более 120 мг%, или 6,05 ммоль/л натощак).

Физиологичекая гипергликемия – это приспособительный механизм, который обеспечивает доставку к тканям энергетического материала.

Типы гипергликемии

1. Алиментарная.

2. Нейрогенная.

3. Гормональная.

4. Гипергликемия при судорожных состояниях.

5. Гипергликемия при недостаточности инсулина (абсолютной и относительной).

Дефицит инсулина (абсолютный или относительный) лежит в основе развития сахарного диабета (СД).

Сахарный диабет (СД) — это клинически и генетически гетерогенное заболевание, при котором наблюдается хроническое мультигормональное расстройство всех видов метаболизма (метаболическая болезнь №1) и постепенное поражение всех органов и систем. Это синдром хронической гипергликемии, обусловленной недостаточностью инсулина или избыточностью факторов, противодействующих его активности (т.е. абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности). Это термин, который объединяет группу заболеваний, сопровождающихся хроническим повышением глюкозы в крови.

Этиологическая классификация нарушений углеводного обмена (ВОЗ 1999).

1. СД 1 типа (деструкция β-клеток, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности)

1. Аутоиммунный диабет

2. Идиопатический

3. LADA-диабет

II. СД 2 типа (от преимущественной резистентности к ИНС с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с инсулиновой резистентностью или без нее)