ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ

236

	COO			O	OR	CH2OR1
H		O						O		H	R=R1=H хондроитин
	H					H
O	OH H				H			H			R=SO3H R1=H хондроитин-4-сульфат
										n
	H		OH			H			NH-C-CH3

O

Гепарин является протеогликаном соединительной ткани и состоит из мукополисахаридных цепей, присоединенных к белку, обладает антикоагулянтным действием.

CH OH

H

CH2OSO3

2

O

H H

O

H

O

O H H

H

H

H COO

фрагмент

OSO3

OH

H

OH H

O

O

O

H

молекулы

H

NHSO

3

H

OSO

H

NHSO3 n

гепарина

3

Препараты гепарина в виде натриевых солей получают из легких и печени рогатого скота. Применяют в хирургии для предотвращения свертываемости крови при длительных операциях, а также для лечения инфаркта миокарда и атеросклероза.

АРОМАТИЧЕСКИЕ УГЛЕВОДОРОДЫ (арены)

Арены – это ряд циклических соединений с сопряженной системой связей, обладающих специфическими химическими свойствами.

Классификация и номенклатура

1.Моноядерные арены

			CH3		CH3		CH3
	CH3		1 CH3		1		1
				2		2
		2
				3		3
					CH3	4
						CH3
	метилбензол	1,2-диметилбензол,
бензол				1,3-диметилбензол, 1,4-диметилбензол,
	толуол	орто-ксилол		мета-ксилол		пара-ксилол

236

2.Полиядерные арены

CH2

CH

дифенил дифенилметан

трифенилметан

3.Конденсированные арены

нафталин

антрацен

фенантрен

Ароматичность – это совокупность структурных, энергетических и химических особенностей, характерных для циклических сопряженных систем.

Структурный критерий – правило Хюккеля

Плоский цикл, содержащий 4n+2 р-электронов (где n=0,1,2,…), образующих замкнутую систему (кольцевой ток), является ароматическим.

В ароматических циклах атомы углерода, азота, кислорода находятся в sp2-гибридизации, что является необходимым условием для того, чтобы цикл был плоским и р-электроны делокализованы.

Для того, чтобы отнести циклическое соединение, имеющее сопряженную систему связей, к аренам необходимо выяснить следующее:

1)вид гибридизации атомов, образующих цикл;

2)количество делокализованных р – электронов (правило Хюккеля);

3)возможность описания структуры соединения методом резонанса (что позволяет выяснить степень делокализации р-электоронов).

Примеры ароматических систем:

Бензол

Все атомы углерода находятся в sp2-гибридизации, n=1, имеется 6 делокализованных р-ē, так называемый ароматический секстет или ароматическое ядро.

237

Нафталин

Все атомы углерода находятся в sp2-гибридизации, n=2, имеется 10 делокализованных р-ē, что показано с помощью 2-х резонансных структур.

Циклопропенил-катион

C6H5		C6H5 C6H5		C6H5	C6H5		C6H5	C6H5	C6H5
C H	5	C	H	5		C H	5		C6H5
6		6				6

Все атомы углерода находятся в sp2-гибридизации, n=0, имеется 2 делокализованных р-ē, что показано с помощью 3-х резонансных структур.

Тропилий-катион

	Br2	Br
	- HBr
	H H	H Br
	циклогептатриен	тропилий-катион, ароматичен
	(неароматичен, один
	из атомов углерода в

sp3-гибридизации, неплоский)

В тропилий-катионе все атомы углерода находятся в sp2-гибридизации, n=1, имеется 6 делокализованных р-ē, образующих замкнутую систему. Строение тропиллий-катиона описывается с помощью 4-х резонансных структур.

238

Циклопентадиенил-анион

Na

-1/2H2

H H H

В циклопентадиенил-анионе все атомы углерода находятся в sp2-гибридизации, n=1, имеется 6 делокализованных р-ē, образующих замкнутую систему.

Пиррол

N N N N

H H H H

Четыре атома углерода и атом азота находятся в sp2-гибридизации, распределение электронов для атома азота в пирроле следующее:

в ароматическом секстете участвует электронная пара, находящаяся на pz

2sp2 2pz 1s

Всего в ароматическом ядре пиррола 6 р-ē: 4 р-ē атомов углерода и 2 р-ē атома азота. Аналогично для тиофена и фурана:

S O

тиофен фуран

Пиридин

N N N

239

Пять атомов углерода и атом азота находятся sp2-гибридизации. Распределение электронов для атома азота пиридина следующее:

в ароматическом секстете участвует 1p электрон,

НПЭ азота не включена в ароматический секстет

2sp2 2pz 1s

В ароматическом ядре пиридина – 6 делокализованных р-ē: 5 р-ē атома углерода и 1 р-ē атома азота ( 2 резонансные структуры).

Бензол, нафталин, фенантрен, антрацен относят к бензоидным аренам. Ароматические катионы (циклопропенил, тропилий) считаются небензоидными ароматическими структурами. Пиррол, тиофен, фуран,

пиридин являются гетероциклическими аренами.

Строение бензола и его реакционная способность

Молекула бензола плоская, р-ē образуют единое электронное облако, которое находится над и под плоскостью углеводородного скелета. Длины С-С связей одинаковы и равны 0,139 нм, угол равен 120°. Длина С-Н связей – 0,109 нм.

Вид молекулы бензола «сверху» и «сбоку»:

H

H H C C

C C

HH C C

H

Выигрыш в энергии за счет образования единого электронного облака –

энергия стабилизации ( или резонанса) составляет 150 кДж/моль. При этом

бензол сравнивают с гипотетическим циклогексатриеном, в котором р- электроны «не делокализованы» (не образуют замкнутой системы).

Качественными реакциями для бензола являются отсутствие обесцвечивания бромной воды и раствора KMnO4 при 20°С, не смотря на наличие трех двойных связей. Для бензола преимущественно характерны

реакции электрофильного замещения атома водорода, SЕ ArH, протекающие при сохранении ароматического ядра.

240

I. Реакции электрофильного замещения, SЕ ArH

1) Нитрование

реагенты: HNO3 к./H2SO4 к. (нитрующая смесь) ; KNO3/H2SO4 к;

	H HO-NO2 к			NO2
				+ H2O
	H2SO4 к (катализатор)
		500C		нитробензол

Механизм

а) генерация Е+

HO-NO2	+	H-OSO H	H-O	NO2+ OSO3H	H2O + NO2 + OSO3H
		3	H
E+=NO2	(нитроний-катион)

б)

NO2		H
	NO2 быстро
медленно		NO2
π-комплекс		σ-комплекс
	(бензолониевый ион)

описание σ-комплекса методом резонанса:

H		H		H
NO	2	NO	2	NO2

NO2

- H+

H

NO2

2) Галоидирование (хлорирование и бромирование)

реагенты: Cl2 (Br2) / Fe или FeCl3 (FeBr3)

Br

Br2

+ HBr

Fe

бромбензол

241

генерация Е+ :	2Fe +	3Br2	FeBr3	(кислота Льюиса)
	Br Br	+	FeBr3	Br FeBr4
	E+ = Br	(бромоний катион)

Механизм аналогичен описанному для реакции нитрования.

Для успешного фторирования и йодирования применяются специальные методики.

3) Сульфирование

реагенты: к. H2SO4/100° ; 8% олеум , 20°

HO-SO3H к.				O
			S	O +	H2O
100°
				OH

бензолсульфокислота (ряд аренсульфоновых кислот)

Механизм

Сульфирование относится к обратимым реакциям, причиной является невысокая прочность связи углерод-сера.

генерация Е+:

HO-SO3H + H-OSO3H	H-O SO3H + OSO3H	H2O + SO3H + OSO3H
	H
E+ = SO H (сульфоний-катион)
3
	H	SO3H
	H2O
SO3H	SO3H	+ H3O
быстро
	медленно

Для смещения равновесия равновесия вправо применяют азеотропную отгонку воды или добавляют P2O5 .

Обратная реакция называется десульфированием и применяется как метод снятия сульфогруппы (см. также тему сульфокислоты).

SO3H			CH3
	H3O		+ H2SO4	+ H2O
>100°

CH3

п-толуолсульфокислота толуол

242

4) Ацилирование (по Фриделю-Крафтсу)

реагенты:	R-C	O	,	AlCl3	; (R-CO)2O , AlCl3
		Cl
CH3-C		O			O
		Cl			C CH3	+	HCl
	AlCl3		ацетилбензол, ацетофенон
генерация Е+ :
O					O				O
			AlCl		CH3-C		AlCl4	E+= CH -C		(ацетил-катион)
CH -C	+			3
3								3
Cl						O
CH3-C	O						AlCl3
	O	+		AlCl3	CH3-C		O C	CH3
CH3-C	O						O

Далее механизм аналогичен, описанному для реакции нитрования.

5) Алкилирование

реагенты: R-Cl (R-Br) , AlCl3 ROH / H3PO4 или BF3

Cl CH3-CH-CH3 (а)

AlCl3

CH3CH2CH2Cl (б)

AlCl3

CH3-CH=CH2 (в)

(по Фриделю Крафтсу) ; алкены / HF

CH3

CH

CH3

HF изопропилбензол, кумол

OH

CH3-CH-CH3 (г)

H3PO4

генерация Е+ :

а) CH

-CH

Cl

+

AlCl

CH -CH

AlCl

E+= CH(CH3)2

3

3

3

4

CH3

CH3

243

б) CH3-CH2-CH2 Cl +		AlCl3	CH3-CH-CH2
		- AlCl4		H
в)	H+
	CH3-CH=CH2	CH3-CH-CH3
	H+
г) CH3-CH OH		CH3-CH	OH2	-H2O
	CH3	CH3

~H

CH3-CH-CH3

гидридный перенос (образуется более устойчивый вторичный карбкатион)

CH3-CH-CH3

Далее механизм аналогичен, описанному ранее для нитрования.

II. Реакции присоединения
Реакции	присоединения	мало	характерны	для	бензола:

хлорирование(бромирование) на свету и гидрирование в каталитических условиях.

Cl	H	Cl H	3Cl2	3H2
H		Cl
H		H	hν	Ni
Cl	Cl	Cl
		H		циклогексан
гексахлоран

(1,2,3,4,5,6 - гексахлорциклогексан)

II. Окисление

Бензол и его гомологи устойчивы к действию водных растворов KMO4 при

200С.

а) О2 воздуха

	O2		H	C O
					O
	V2O5	, 450°		C
			H		O

малеиновый ангидрид

б) озонирование

	O O
O3	O	Zn	O	O
	O O O		3	C C
O		H2O	H	H
O	O			глиоксаль
	озонид

244