ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ

Амид сульфаниловой кислоты (стрептоцид) получают по следующей схеме:

NH2 (CH3CO)2O

NHCOCH3

ClSO3H

NHCOCH3

- HCl

-CH3COOH

- H2SO4

HO3S

NHCOCH3

NHCOCH3

NH2

O

NH3

O

H2O

O

O

S

-HCI

O

S

NaOH

O

S

- CH3COONa

Cl

NH2

NH2

Биологически активные производные аминобензолсульфокислот

NH2

NH-R/

O

O

O

S

O

S

NH2

NHR

п-аминобензолсульфамид

соединения ряда сульфаниламидов

стрептоцид, сульфаниламид

R=COCH3

R/=H

альбуцид (сульфацетамид)(лечение коньюктивитов, гонореи, пневмонии)

R=

N

R/=H

сульфометоксипиридазин (лечение мененгитов, лепры, пневмонии)

CH3O

N

R=

N

R/=H

сульфадиметоксин (лечение туберкулеза, малярии, гриппа, сифилиса)

CH3O

N

OCH3

N

O

C

фталазол (фталилсульфатиазол)

R=

R/=

(

NH2

S

COOH

лечение дизентерии, энтероколита)

сульфатиазол серебра (антибактериальное и ранозаживляющее действие)

(

лечение ожогов, пролежней, трофических язв)

N

SO2 N

S

Ag

305

Все сульфаниламидные препараты обладают противомикробным действием. Эти соединения конкурируют с п-аминобензойной кислотой в синтезе фолиевой кислоты, необходимой для образования пуриновых и пиримидиновых оснований в клетках микроорганизмах, и тем самым останавливают рост и развитие микроорганизмов.

NH2

COOR

R=C2H5, н-C3H7, CH(CH3)2

R=C2H5, этил п-аминобензоат или анестезин, сложные эфиры ПАБК относятся к анестетикам.

NH2 COOR

R=CH3, C2H5, метил или этил о-аминобензоаты

сложные эфиры антраниловой кислоты входят в состав эфирных масел апельсинового дерева

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Это циклические соединения, в состав которых кроме атомов углерода и водорода входят другие, так называемые гетероатомы – N, O, S, P, Se и т.д. По программе курса мы рассматриваем синтез и реакционную способность наиболее важных гетероциклов, содержащих атомы N, O, S (пятичленные, шестичленные и некоторые конденсированные гетероциклы).

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом (ГА)

Номенклатура

β/4	3 β	β/ 4	3 β	β/4	3 β
α/ 5	2 α	α/ 5	2 α	α/ 5	2 α
	N 1		O 1		S 1
	H
пиррол			фуран		тиофен

Строение

Все три цикла относятся к ароматическим. Атомы углерода, азота, кислорода, серы находятся в sp2-гибридизации, ароматический секстет электронов составлен из 4р-ēат.С и 2р-ēГА (см. также тему “Арены, критерии ароматичности”). Ароматические системы этих гетероциклов относятся к π- избыточным, т.к. на 5 атомов цикла приходится 6р-ē.

306

Модель молекулы пиррола

распределение электронов для атома N в sp2 - гибридизации

	pz
2sp2	N
1s	H

Аналогично устроены молекулы фурана и тиофена.

Реакционная способность

Являясь ароматическими системами, пятичленные гетероциклы вступают преимущественно в реакции электрофильного замещения в специфических условиях. Их реакционная способность значительно выше реакционной способности бензола, причиной является π-избыточность этих гетероциклов. Примерный ряд изменения реакционной способности коррелируются с электроотрицательностью гетероатома (чем выше эта величина, тем выше реакционная способность гетероцикла).

<	<	<
S	N	O
	H

Пиррол

Пиррол представляет собой бесцветное масло, легко окисляющееся при стоянии. Для производных пиррола характерно красное окрашивание сосновой палочки, смоченной конц. HCl.

						Методы получения
	1.		NH3			+ H2O (реакция Юрьева)
		Al2O3, 4000C
	O					N
						H
	2. 2 H-C≡C-H		NH3			+ H2
			Fe2O3
						N
						H

307

Реакционная способность

Для пиррола характерны реакции электрофильного замещения, SEAr, протекающие в особых условиях и преимущественно по α-положению. Пиррол проявляет также свойства NH-кислоты.

I. Кислотно-осно́вныесвойства	пиррола
Пиррол является слабой	NH-кислотой, рКаN-H 3.8,	и способен
реагировать со щелочными металлами и сильными основаниями.

	CH3MgI			Na	+ H2	(NH3)
	- CH4
N			N	или NaH, NaNH2 N
MgI			H		Na
N-магнийиодидпиррол		K	- H2		пирролат натрия

N

K

пирролат калия

Пирролат калия используют для получения 1- и 2-алкилпирролов по следующей схеме:

	CH3I
N	- KI	N	0	N	CH3
			50 C
K		CH3		H
		1-метилпиррол		2-метилпиррол

Осно́вные свойства атома азота пиррола практически отсутствуют за счет включения его неподеленной пары электронов в ароматический секстет, но пиррол способен протонироваться по положениям 1,2,3, образующиеся при этом катионы далее полимеризуются. Это свойство разрушаться под действием минеральных кислот называется ацидофобностью.

308

	H			H
		H		H	полимеризация после
					разрыва С-С связей
N	N	H	N	N
H	H		H H	H

Следствием ацидофобности является недопустимость ведения реакций пиррола в кислой среде.

II. Реакции электрофильного замещения, SEAr

Молекула пиррола поляризована в сторону более электроотрицательного атома азота. Из двух возможных σ-комплексов (α или β), образующихся после атаки электрофила, более устойчивым является α-,σ-комплекс, и реакции идут преимущественно по α-положению (если это положение занято, то по α′ или β).

Механизм, SEAr (общее описание)

		α	H		H		H
	E
N		N	E	N	E	N	E
H	β	H		H		H
		H		H
		E		E
		N		N
		H		H

α-σ-Комплекс, описываемый с помощью трех резонансных структур более стабилен и образуется преимущественно.

1. Нитрование

	CH3C	O			NO2
		O NO2			+
	(CH3CO)2O			ΝΟ2
N			N		N
H	- 100C		H		H
	-CH3COOH
			2(α)-нитропиррол		3(β)-нитропиррол
			51%		13%

309

CH3C	O
	ацетилнитрат, мягкий нитрующий агент
	O NO2

2. Сульфирование

N	O			Ba(OH)2	O
SO3	S	O			S O	Ba +	+ H2O
N	N	O	N	N	O	2	N
H	H		H	H
				бариевая соль
				2-пирролсульфокислоты

или		пиридинсульфотриоксид или 1-пиридиний сульфонат,
N	N	мягкий сульфирующий агент
SO3	S O
O
	O

Пирролсульфокислоты неустойчивы, поэтому их выделяют в виде солей.

3. Галоидирование

			O
	1)										Br
			O						Br
			Br2					изб. Br2			+ 4 HBr
N	Br	2) NaOH			N			этанол Br		N	Br
H	- NaBr				H					H
	-H2O
2(α)-бромпиррол		O							2,3,4,5-тетрабромпиррол
	-						SO2Cl2
		O
	диоксан							+ SO2 + HCl
					N			Cl
					H
					2(α)-хлорпиррол

310

4. Формилирование, ацетилирование

а) Реакция Вильмейера-Хаака

	H-C	O
		N(CH3)2
				O
N	POCl3		N	C
H			H	H

2(α)-формилпиррол

Механизм, SEAr

								O	Cl
				O		POCl3		O-P
генерация Е : H-C							H-C		Cl
				N(CH3)2				N(CH3)2
			O
				Cl
		O-P
	H-C			Cl
		N(CH3)2				H					NaOH
							OPOCl2
N					N	CH		- PO2Cl	N	C N(CH )
											3 2
H					H		N(CH3)2		H	H	Cl
	N		C	O	+ NaCl + HN(CH3)2
				H
	H
б) Ацетилирование
	(CH3CO)2O					O
	1500C
N					N	C
	- CH3COOH					CH3
H					H
					2(α)-ацетилпиррол
III. Реакции присоединения (гидрирование)
	2H2/ Pt
N					N
H					H
			2,3,4,5-тетрагидропиррол,
					пирролидин

311

Биологические свойства производных пиррола

Пиррол является родоначальником обширного класса соединений, относящихся к порфиринам, - это гемоглобин, хлорофилл, билирубин (красящее вещество желчи). В живой клетке эти пигменты синтезируются из порфобилиногена, участвующего в процессе основного метаболизма.

	CH3		CH=CH2
HO	COOH
N	NH2	N
	CH3		CH3
H	N	Fe	N
порфобилиноген	HOOC	N	CH=CH2
	HOOC		гем крови
			CH3

К биологически важным конденсированным производным пиррола относится бензо[b]пиррол – индол. Существует обширная химия производных индола. Ниже приводятся некоторые биогенные его производные.

4

β

α

5

b

3

CH2-CH-COOH

NH2

6

a N

2

N

7

1

H

H

бензо[b]пиррол,

3-(3-индолил)-2-аминопропановая кислота,

индол

триптофан ( Tr)

(одна из незаменимых аминокислот)

β α

HO

β

α

CH2-CH2NH2

CH2-CH2NH2

N

N

H

H

2-(3-индолил)этиламин,

2-(5-окси-3-индолил)этиламин,

триптамин

серотонин

(эндогенный амин, образуется при

(нейромедиатор)

декарбоксилировании триптофана)

312

Фуран

Представляет собой бесцветное масло, легко окисляется при стоянии. Для фурана и его производных характерно зеленое окрашивание сосновых палочек, смоченных конц.HCl.

Методы получения

	O		4000C/ H2O					Cu	O
C									C OH
	H	- Zn(CrO4)2			O			2000C
O			- CO					- CO2	O
2(α)-формилфуран,							H		2(α)-фуранкарбоновая кислота,
фурфурол							t0C		пирослизевая
				HO			OH

O

C

HO CH2OH H

альдопентозы

Реакционная способность

Для фурана характерна двойственная реакционная способность, фуран вступает в реакции электрофильного замещения, SEAr преимущественно по α- положению (аналогично пирролу) и электрофильного присоединения, AdE (в качестве сопряженного диена). Фуран, как и пиррол ацидофобен.

1. Нитрование

	CH3C	O
		O NO2		H		H		N
O	(CH3CO)2O		CH3 C	O	O	NO	2-		O	NO	2
	- 100C
			O					N	2(α)-нитрофуран

H CH3COO

На первой стадии нитрования образуется продукт 1,4-присоединения реагента (проявление свойств сопряженного диена). Далее чтобы получить α- нитрофуран, необходимо элиминировать уксусную кислоту с помощью основания (пиридина).

Механизм 1-ой стадии нитрования, AdE

313

	O		O
CH3C	O NO2	CH3C	+ NO2
			O
	NO2	H	H	CH3COO	H	H
O		O	NO2	CH3 C O		O -NO2-
π-комплекс		σ-комплекс			O

2. Сульфирование

	N		O		BaCO3			O
	SO3	S	O				S	O	Ba +
					- CO2	O		O
O		O	O	N					N
					- H2O
				H		бариевая соль			2

2-фурансульфокислоты

Сульфокислоты фуранового ряда также неустойчивы, как и кислоты ряда пиррола.

3. Галоидирование

	Cl2	H		H	Cl2
					- 2 HCl
O	- 400C Cl		O	Cl		Cl	O	Cl

2,5-дихлорфуран

4. Формилирование, ацетилирование

		O	1) H-C≡N, HCl		CH3COCl		O
			сух. газы
		C	2) H2O		SnCl		C
	O	H		O		O	CH3
					- HCl4
	2(α)-формилфуран,					2(α)-ацетилфуран
	фурфурол

Механизм формилирования, SEAr

генерация Е : H-C≡N	HCl	H-C=NH Cl

314