ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ

Синтез гомополиаминокислот

К синтетическим пептидам - гомополиаминокислотам можно отнести капрон, получаемый из капролактама (промышленное производство). Ниже приведены стадии его синтеза:

O

NOH

H

O

к. H2SO4

N

O

NH2OH

C

t°

NH

(CH )

5

C

- H2O

2

n

перегруппировка

Бекмана

оксим

капролактам

капрон

циклогексанона( лактам ε-аминокапроновой к-ты)

Реакционная способность

Свойства олигопептидов (ОП) аналогичны свойствам аминокислот, свойства полипептидов (ПП) подобны свойствам белков.

ОП представляют собой кристаллические вещества, которые разлагаются при 200-300С°, растворимы в H2O, разбавленных щелочах и кислотах, плохо растворимы в органической растворителях. ОП обладают амфотерными свойствами и в зависимости от pH среды могут существовать в виде катионов, анионов или цвиттер-ионов. Химические свойства ОП определяются природой аминокислотных остатков и пептидной связи и во многом аналогичны свойствам аминокислот. ОП дают положительные нингидринную (см тему «Аминокислоты») и биуретовую реакции (см тему «Угольная кислота»). Дипептиды и их производные легко циклизуются, давая дикетопиперазины (см тему «Аминокислоты»).

Под действием 5,7 н НСl ОП и ПП гидролизуются до аминокислот в течение 24 часов при 105 С°.

Анализ аминокислотной последовательности в пептидах

Для анализа ОП (ПП) расщепляют на небольшие фрагменты (химическими методами или ферментативно). Из существующих многочисленных методов расщепления олигопептидов ниже приведены по одному способу определения N- и C-концевых аминокислот в дипептиде.

Определение N-концевой аминокислоты

196

F

NO2

H2N O H2C CH

O2N

O

H2C

O

NO2

H

C

гидролиз

HC

C

C

N

CH

N CH

O

N

CH3

OH

2,4-динитрофторбензол

CH3

H

C

H

OH

аланилфенилаланин

O2N

- HF

Ala - Phe

O2N

H

O

N CH C OH

H2C

O

CH3

H2N CH

C

O2N

OH

N-(2,4-динитрофенил)аланин

3-фенил-2-аминопропановая

или ДНФ-аланин

кислота

После гидролиза следует анализ полученной смеси.

Определение С-концевой аминокислоты

CH3

CH3

CH

CH3

CH

CH3

CH

3

3

CH

гидролиз

OH

CH

CH

O

LiBH

H N

HN

C

4

HN

CH2

2

C

H C

NH

H N

O

2

CH

2

OH

[H]

C

O OH

H2C

2

C O

2

OH

H2C

H2C

глицилвалин

глицин

3-метилбутанол-1

Gly - Val

После гидролиза следует анализ полученной смеси.

ОКСОКИСЛОТЫ (альдегидо- и кетокислоты)

Общие формулы:

				O
O	O						O
H	C-(CH2)n-C	R/			C-(CH ) -C		n=0,1,2...
	OH					2 n	OH

Карбоновые кислоты, углеводородный радикал которых содержит карбонильную группу, называются оксокислотами. По взаимному расположению карбоксильной и карбонильной групп различают α-, β-, γ- и т.д. оксокислоты.

197

Номенклатура

IUPAC

O

O

формилметановая

глиоксиловая (глиоксалевая)

C C

кислота

H

OH

3

2

1 O

2-оксопропановая

пировиноградная

CH3

C

C

кислота

OH

O

O

3-оксобутановая

ацетоуксусная

CH3-C-CH2-C

кислота

H

O

Методы получения

1.Глиоксиловая кислота

O

2H2O

O

O

к. HNO3

CH2-CH2

Cl-CH-C

C C

OH

t°C

H

Cl

OH

OH OH

- 2HCl

3H2O

- 3HCl

- H2O

O

- H2O

C-CCl3

H

2.Пировиноградная кислота

H2O2

2H2O

Cl

CH3-CH-COOH

CH3-C-COOH

CH3-C-COOH

Fe3+

OH

O

- 2HCl

Cl

к. KHSO4 , t°C

- H2O

- H2O , CO2

винные

кислоты

O

NaCN

O

2 H2O

CH3-C-Cl

CH3-C-CN

CH3-C-COOH + NH3

- NaCl

H

O

3.Ацетоуксусная кислота

198

O

O

C

H ONa

H3O+

2

CH3-C

2

5

CH3-C

-CH2-

OC2H5

CH3-C-CH2-COOH

C

- C2H5OH

OC2H5

- C2H5OH

O

O

сложноэфирная конденсация

ацетоуксусный

по Кляйзену

эфир

(см. тему "Производные карбоновых

кислот")

Реакционная способность

Оксокислоты

более

сильные кислоты, чем

карбоновые

(влияние

акцепторной карбонильной группы).

α-Оксокислоты

Реакции по карбонильной и карбоксильной группам

O

O

NaOH

O

O

C-C

C-C

+

H2O

OH

- H2O

H

H

ONa

формилметаноат,

CH CH OH

H+

глиоксилат натрия

3

2

O

O

C-C

+

H2O

H

OC2H5

этилформилметаноат,

этилглиоксилат

O

O

HOH

OH

O

C-C

H

C-C

H

OH

OH

OH

гидрат (устойчив)

Ag(NH3)2OH

HCN

OH

O

O

O

N≡C CH-C

+

Ag

OH

C-C

мононитрил яблочной кислоты

HO

OH

щавелевая кислота

199

Специфические свойства

α-Оксокислоты легко декарбоксилируются при нагревании и под действием сильных кислот. α-Оксокислоты легко окисляются.

CH3-C-C

O

t°

CH

O

-C

+ CO

2

OH

3

H

O

разб. H2SO4 , 150°C , автоклав

к. H2SO4

60-80°C

CO

+

CH3-C

O

CO +

CH3-C

O

2

H

OH

декарбонилирование

CH -C-COOH

Ag2O

CO

+

CH3-C

O

+ Ag

2

OH

3

O

β-Оксокислоты

1. СН-кислотность ацетоуксусного эфира (кето-енольная таутомерия).

По правилу Эльтекова-Эрленмейера енольные формы альдегидов и кетонов неустойчивы и их содержание незначительно (2,5•10-4 %). Но при введении акцептора к α-СН2-группе ее СН-кислотность возрастает, что приводит к значительному увеличению енольной формы (ниже приведены примеры кетоенольной таутомерии ряда соединений, указано процентное содержание енольной формы и рКа соединений как СН-кислот).

α O

CH2=C-CH3

2,5•10-4 % , рКа 20

CH2-C-CH3

OH

H

O α

CH3-C=CH-C-OC2H5

CH3-C-CH-COOC2H5

8% , рКа 11

H

OH.....

O

O α

O

CH3-C-CH=C-CH3

CH -C-CH-C-CH

CH -C=CH-C-CH

3

H

3

3

3

O H-O

O-H O

пентадион-2,4,

78% , рКа 9

ацетилацетон

200

	O α	O					CH3-C-CH=C-CF3
	CH -C-CH-C-CF		CH -C=CH-C-CF		3
	3	3	3
	H		O-H	O			O H-O
1,1,1-трифторпентандион-2,4,
трифторацетилацетон				100% , рКа 6,24
В	ряду	ацетон,	ацетоуксусный			эфир,	ацетилацетон	и

трифторацетилацетон с возрастанием акцепторных свойств заместителей при α-СН2 увеличивается доля енольной формы (трифторацетилацетон вообще не имеет кетонной формы). Увеличение процентного содержания енольных форм

связано с появлением сопряженной системы	C	CH-C
	OH	O

и образованием водородных связей между гидроксильной и карбонильной группами. Качественной реакцией на енольную форму является реакция с FeCl3, при этом наблюдается сине-фиолетовое окрашивание за счет образования комплексов Fe+3 с участием енольной формы молекул.

Проявлением СН-кислотности ацетоуксусного эфира являются реакции со щелочными металлами, алкоголятами, амидами металлов и с реактивами Гриньяра:

CH3-C-CH-COOC2H5				Na		CH3-C-CH-COOC2H5 + H2
				или
O H						O Na	(NH3,C2H5OH)
				C2H5ONa, NaH, NaNH2
	CH3MgBr					натрацетоуксусный эфир
CH3-C-		CH-COOC2H5	+ CH4
O		MgBr

Строение натрацетоуксусного эфира

Отрицательный заряд делокализован с участием двух акцепторных групп и анион описывается методом резонанса:

CH -C-CH-C-OHC		H	5	CH3-C=CH-C-OC2H5			CH3-C-CH=C-OC2H5
3	2
	O Na O			O Na O			O	O Na
				CH3	CH	OC2H5
				C		C
				O	Na	O
				резонансный гибрид

201

Другие реакции ацетоуксусного эфира

Ацетоуксусный эфир существует в виде равновесной смеси прототропных таутомеров (кетона и енола). В зависимости от природы реагента возможны реакции как по кетонной, так и по енольной формам, а также реакции с участием сложноэфирной группы.

O

CH3-C-CH2-C

O OC2H5

O CH3-C=CH-C OC2H5

OH

KCN

3

2

OH1

этиловый эфир нитрила 3-окси-

CH3-C-CH2-COOC2H5 -3-метилбутандиовой кислоты

H2O

4

C≡N

R-NH2

CH3-

C=CH-COOC2H5

CH3-C

-CH2-COOC2H5

- H2O

NHR

NR

енамин

имин

Br2

BrBr

CH3-C-CH-COOC2H5

CH3-C

-CH-COOC2H5

- HBr

OH

O Br

этил 2-бром-3-оксобутаноат,

SO3Na

α-бромацетоуксусный эфир

NaHSO3

CH3-C-CH2-COOC2H5

бисульфитное производное

OH

PCl5

CH3-C=CH-COOC2H5

этил 3-хлорбутен-2-оат,

- POCl3

Cl

этиловый эфир

β-хлор-2-бутеновой кислоты

- HCl

NH2NHC6H5

O

t0

CH3

C=CH

CH3-C-CH2-C

- H2O

OC2H5

- C2H5OH HN

C

первые две

N

перенос Н на

N

O

стадии синтеза

N

H

атом азота

анальгина

C6H5

C

6H5

O

(CH3CO)2O

CH3-C=CH-C

2-фенил-

OC2H5

5-метилпиразолон-3

- CH3COOH

OCOCH3

При нагревании ацетоуксусного эфира в кислых или щелочных условиях происходит его расщепление.

а) кетонное расщепление – при нагревании в разбавленных кислотах или щелочах происходят гидролиз сложного эфира и декарбоксилирование образовавшейся кислоты. β-Кетокислоты, аналогично α-кетокислотам, легко декарбоксилируются. Результатом реакции является кетон (ацетон).

O

H2O, t°

O

CH

-C-CH -C

CH3-

C-CH2-C

CH

-C-CH

3

2

H+ и OH-

3

3

OC2H5

OH - CO2

O

(разб. кислоты

O

O

или щелочи)

- C2H5OH

202

б) кислотное расщепление – при нагревании с концентрированным раствором КОН происходит расщепление молекулы ацетоуксусного эфира. В результате получают 2 моля соли карбоновой кислоты (ацетата калия).

	CH3-C CH2-C	O	2 KOH конц.		CH3-C	O	+	CH3-C	O	C2H5OH
		OC2H5				OK			+
			t°C
	O								OK

Синтез кетонов и кислот из ацетоуксусного эфира

Первым этапом этого процесса является получение алкил- и диалкилацетоуксусных эфиров, после чего следует их кислотное, либо кетонное расщепление.

I. Для α-алкилацетоуксусного эфира

1) Кетонное расщепление α-алкилацетоуксусного эфира.

C H

ONa

R-CH2-Br

CH3-C

-CH2-COOC2H5

2

5

CH3-C

-CH-COOC2H5

CH3-C

-CH-COOC2H5

- C2H5OH

- NaBr

O

O Na

R = H, алкил

O

CH2-R

фрагмент из

ацетоуксусного

эфира

H

O, H+

CH

-C-CH-COOC H

2

CH3-C

-CH-COOH

CH3-C

-CH2-CH2-R

3

2

5

t°C

- CO2

- C2H5OH

O

CH -R

O

CH2-R

O

2

метилалкил кетоны

2) Кислотное расщепление α-алкилацетоуксусного эфира.

2 KOH конц.

O

O

2 HCl

CH3-C-CH-COOC2H5

CH3-C

+

R-CH2CH2C

- 2KCl

t°C

OK

OK

O

CH

-R

- C2H5OH

- 2H2O

2

фрагмент из

O

+ R-CH2CH2C

O

ацетоуксусного эфира

CH3-C

OH

OH

карбоновые кислоты

II. Для α,α/-диалкилацетоуксусного эфира

1) Кетонное расщепление α,α/-диалкилацетоуксусного эфира.

203

H

Na

Na

/

-CH2-Br

CH2-R/

CH3-C-C-COOC2H5

R

CH3-C-C-COOC2H5

CH3-C-C-COOC2H5

-1/2H2

- NaBr

O CH2-R

O

CH2-R

/

= H, алкил

O

CH2-R

R

	CH2-R/					фрагмент из ацетоуксусного эфира
				H O+
CH	-C-C-COOC	H		3	CH -C-CH	CH -R/	метилалкил кетоны
			5
3	2			t°C	3	2	с разветвленной цепью
	O CH2-R				O CH2-R
				- C2H5OH

-CO2

2)Кислотное расщепление α,α/-диалкилацетоуксусного эфира.

CH2-R/

2 KOH конц.

CH3-C O

O

2HCl

R/-CH2-

CH-C

CH3-C-C-COOC2H5

+

OK

- C2H5OH

O

CH

-R

OK

- 2KCl

CH -R

- 2H O

2

2

2

				фрагмент из ацетоуксусного эфира
CH -C	O	+	R/-CH2-CH-C	O
3	OH			OH
			CH2-R карбоновые кислоты
				с разветвленной цепью

Пример синтеза метилэтилкетона и изомасляной кислоты из ацетоуксусного эфира.

1.

CH

-C-CH -COOC

H

Na

CH

-C-CH-COOC

H

CH3-Br

CH3-C-CH-COOC2H5

3

2

2

5

-1/2H2

3

2

5

- NaBr

O

O

O Na

CH3

H3O+

CH3-C-CH-COOH

CH3-C

-CH2-CH3

t°C

- CO2

метилэтилкетон

O CH3

O

204

2.

CH3-C-CH2-COOC2H5

Na

CH3-C-CH-COOC2H5

CH3-Br

CH3-C-CH-COOC2H5

- NaBr

-1/2H2

O

CH3

O

Na

O CH3

Na

CH3-Br

CH3

2KOH конц.

O

CH3-C-C-COOC2H5

CH3-C-C-COOC2H5

CH3-C

+

-1/2H2

- NaBr

t°C

OK

O Na

O CH3

- C2H5OH

+

CH3-CH-C

O

2HCl

-C

O

+ CH3-CH-C

O

CH

OK

3

OH

OH

CH3

- 2KCl

CH3

- 2H2O

2-метилпропановая,

изомасляная кислота

УГЛЕВОДЫ

Общая формула Сn(H2O)n Классификация

углеводы

монозы биозы полиозы

моносахариды дисахариды полисахариды

Классификация:		Монозы
Альдозы (полиоксиальдегиды)	CH2(CH)n-C					O
						H
	OH OH
					O
Кетозы (полиоксикетоны)			CH2	(CH)n-C-		CH2
		OH OH OH

n=3-5

По числу атомов углерода альдозы и кетозы делятся на триозы (три атома углерода), тетрозы (четыре атома углерода), пентозы (пять атомов углерода), гексозы (шесть атомов углерода) и гептозы (семь атомов углерода). К углеводам относятся пентозы, гексозы и гептозы.

Альдозы, имеющие пять атомов углерода, называются альдопентозами,

шесть атомов углерода – альдогексозами, семь атомов углерода – альдогептозами. Кетозы, соответственно могут быть кетопентозами, кетогексозами и кетогептозами. В природе наиболее распространены гексозы, далее следуют пентозы и гептозы.

205