ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ

Получение нафтолоранжа

SO3	NH3	NaOH	Na O3S	NH2	NaNO2
		- H2O			HCl
сульфаниловая кислота					0 - 5°C
	(цвиттер-ион)		O	Na
	SO3H	N≡N Cl	pH 9 - 10
	N=N		SO3Na			O	2Na
					N N	S O
	O	Na			O	O

Продукты азосочетания ярко окрашены (следствие образования сопряженной системы связей). Чем более щелочная среда, тем глубже окраска нафтолов (переход от желтого цвета в оранжевый).

Азосочетание с анилинами

При рН азосочетания 5-6 анилины, которые плохо растворимы в воде, протонируюся и их растворимость улучшается, это обуславливает успешное протекание реакции. Поскольку среда слабокислая, в растворе имеется достаточно анилина для образования пара-σ-комплекса.

Получение метилоранжа (гелиантина)

N(CH3)2

	Na SO3	NH2	NaNO2	SO3H	N≡N
			HCl
					pH 5-6
			0 - 5°C

SO3H	N	N	N(CH3)2	действие
				кислой среды
				HCl
SO3H	NH	N	N(CH3)2 Cl
		хиноидный фрагмент

285

Гелиантин является индикатором, при подкислении оранжевая окраска раствора становится красной, это является следствием усиления сопряжения в молекуле (появление хиноидного фрагмента).

По теория цветности молекулы, содержащие хромофоры и ауксохромы, а также сопряженные системы двойных связей, являются окрашенными.

Хромофоры -	-N=O, -N=N, -C=O , -CH=CH2
	H
Ауксохромы –	-N(CH3)2, -OH, -NHR, -NH2

АРОМАТИЧЕСКИЕ АЛЬДЕГИДЫ И КЕТОНЫ

Арены, в которых карбонильная группа непосредственно связана с ароматическим ядром, относятся к ароматическим альдегидам и кетонам.

Номенклатура

O	O	O		O		O
C H	C CH	C		C H		C H
		3
			CH3O	OH	CH3O	OCH3
бензальдегид	ацетилбензол,	дифенилкетон,	3-гидрокси-4-метокси-		3,4-диметокси-
	ацетофенон	бензофенон	бензальдегид, ванилин		бензальдегид,
					вератровый альдегид

							Методы получения
1. Формилирование (введение карбонильной группы, C									O - формил	.)
									H
а) реакция Гаттермана-Коха
							O
	CO/HCl				C		H	SEAr
		AlCl3
					бензальдегид
генерация Е+:					O		AlCl3	H-C=O AlCl4
CO + HCl					H-C
					Cl			формил-катион

286

б) Реакция Гаттермана

CH3	CH3	CH3		генерация Е+:
1) HCN/HCl		CHO		H-C≡N	HCl	H-C NH
	+		SEAr
						Cl
AlCl3								AlCl3
2) H2O/H+	CHO
						H-C=NH AlCl4
п-метилбензальдегид		о-метилбензальдегид
						иминий-

катион

2.Ацилирование по Фриделю-Крафтсу (см. Электрофильное замещение для бензола).

3.Окисление толуола

CH3		O
	SeO2	C H

Реакционная способность

	-δ		O-δ
+δ	O	+δ
C	H	C	CH3
-I, -M		-I, -M

Реакции идут по карбонильной группе и ароматическому ядру.

I. Реакции по карбонильной группе

Карбонильная активность ароматических альдегидов и кетонов снижена вследствие донорного влияния ароматического ядра.

Для бензальдегида

Бензальдегид не дает циангидрина с HCN (идет бензоиновая конденсация, в данном курсе не описывается). Циангидрин можно получить через бисульфитное производное. Остальные реакции, в основном, аналогизмы реакциям алифатических альдегидов.

287

O

NaHSO3

OH

H-C≡N

OH

C

H

C-SO3Na

C-C≡N

-NaHSO3

H

H

NH2-X

C6H5-NH2

бисульфитное

циангидрин,

производное

нитрил

оксифенилуксусной

C

N-X

C

N-C6H5

кислоты

H

H

оксим, X= OH

основание Шиффа,

гидразон, X= NH2

азометин

фенилгидразон, X= NHC6H5

бензальдегида

O

O

2

C

H

NaOH

CH2OH

+

C

ONa реакция Канниццаро

бензиловый спирт

бензоат натрия

O

Ag(NH3)2OH

O

C

H

C

OH

+ Ag

или Cu+2

или Cu2O

(реактив Фелинга),

или О2 воздуха, 200С

бензойная кислота

Для ацетофенона

Отсутствуют реакции с HCN и NaHSO3, остальные реакции аналогичны описанным для кетонов.

C	O	Cl2	C	O	NH	2	-X	C			N-X
	CH2Cl
				CH3
		-HCI			-H2O			CH3
1-хлор-2-фенилэтанон,		3I2	NaOH					X= OH, оксим
хлористый фенацил								X= NH2, гидразон
			O
								X= NHC6H5,фенилгидразон
			C ONa	+ HCI3				ацетофенона

бензоат натрия галоформное расщепление

288

	O		O			O	OH
C		C
	CH2-H +		H	Al2O3		C-CH-CH
	CH3O					H	- H2O
	C O	кротоновая конденсация
			OCH3				OCH3
	CH=CH
1-фенил-3-(п-метоксифенил)пропенон,
халкон (α,β− непредельный ароматический альдегид)
		OH					O
	O						O-C CH3
		C	CH2 (CH3CO)2O
C	CH2-H						C CH2
				- CH3COOH
	доля енольной формы				1-фенилвинилацетат
	достаточно велика
	Cl-C	O
		OCH3		O
метиловый эфир			O-C oCH3
хлоругольной кислоты
		C		CH2

метил 1-фенилвинилкарбонат

II. Реакции электрофильного замещения

Поскольку формильная и ацетильная группы являются электроноакцепторными новый заместитель направляется преимущественно в мета-положение.

Для бензальдегида Бензальдегид легко окисляется, поэтому при нитровании вместо

концентрированной H NO3 используют ее соль. Сульфирование не приводит к удовлетворительным результатам и не является препаративным синтезом.

Алкилирование и ацилирование бензальдегида также не является препаративными синтезами (происходит связывание AlCl3 по атому кислорода карбонильной группы, см. фенол, анилин), кроме того алкилирование аренов с акцепторными группами практически не идет.

		O	KNO3			O	Br		O
	C					C H		C
H2O +		H					2		H	+ HBr
			H2SO4				Fe
	NO2			0o				Br
м-нитробензальдегид								м-бромбензальдегид

289

Для ацетофенона Ацетофенон, который в отличие от бензальдегида более стабилен по

отношению к окислителям, нитруется и сульфируется аналогично замещенным аренам. Бромирование ацетофенона проводят в два этапа, что позволяет избежать реакции по метильной группе.

O

O

O

C

HNO3

C

олеум

C

+ H2O

H2O +

CH3 H2SO4

CH3 t0C

CH3

NO2

0o

SO3H

м-нитроацетофенон

AlCl3

м-ацетилбензолсульфокислота

O .... AlCl3

O

C

1) Br2

C

CH3

CH3

2) H3O

- HBr,

Brм-бромацетофенон

-Al(OH)3,

-HCl

Биологические свойства ароматических альдегидов и кетонов

Многие из альдегидов и кетонов обладают приятными запахами, входят в состав эфирных масел растений и используются в составлении парфюмерных композиций.

	O
C	H	бензальдегид(маслянистая жидкость), запах горького миндаля
	O
C	CH	ацетофенон (маслянистая жидкость), запах черемухи, снотворное действие
	3
	O
	C	CH3	п-метилацетофенон (маслянистая жидкость), запах мимозы
CH3	O
	C	CH3	п-метоксиацетофенон (маслянистая жидкость), запах цветов гелиотропа

CH3O

290

БЕНЗОЙНЫЕ КИСЛОТЫ

К бензойным кислотам относятся арены, в которых карбоксильная группа связана с ароматическим ядром.

Номенклатура

Одноосновные кислоты

O		O
C OH		C OH
бензойная кислота	X	Х =донорные и акцепторные группы,
		расположенные в о-, м-, пара-положениях
Двухосновные кислоты
	COOH		COOH
COOH
COOH		COOH	COOH терефталевая кислота
фталевая кислота	изофталевая кислота

Методы получения

CH3		O
O2, воздух		C OH	+	H2O
	t0C
CH3			O		COOH
		C	O
CH3				H3O
	O2, воздух		C		COOH
	V2O5, 4500C		O
	-2H2O	фталевый ангидрид
CH3		COOH
O2, воздух		+	2H2O
Co+2, t0C

CH3 COOH

291

Реакционная способность

		-δ
-δ	+δ	O
	C	OH

-δ

Для бензойных кислот характерны реакции по карбоксильной группе и ароматическому ядру.

I. Реакции по карбоксильной группе

ОН-Кислотность бензойных кислот зависит от природы заместителя в ароматическом ядре (донор или акцептор) и от расположения этого заместителя.

Если заместитель находится в орто- и пара-положениях, учитываются мезомерный (М) и индуктивный (I) эффекты, в мета-положении – только индуктивный эффект (сопряжения в этом случае с карбоксильной группой отсутствует). Заместитель в орто-положении оказывает максимальное влияние на ОН-кислотность, так называемый “орто”-эффект.

Общее влияние состоит в следующем: электронодонорные группы уменьшают кислотность (т.е. увеличивают рКа), электроноакцепторные увеличивают кислотность (т.е. уменьшают рКа).

	O	X	pKa
		NO2	3,43
	C OH
		H	4,27
		CH3	4,37
	X
		OCH3	4,47
		OH	4,59
		NH2	4,85

	O		Ка • 10-4
		орто-	69,5 (-M,-I) (“орто”-эффект)
	C OH мета-		3,4	(-I)
		пара-	3,9	(-M,-I)

NO2

O		Ка • 10-4
C OH	орто-	0,83 (+M > -I) (“орто”-эффект)
	мета-	0,81	(-I)
OCH3	пара-	0,34	(+M > -I)

Бензойные кислоты образуют соли, хлорангидриды, амиды, сложные эфиры по обычным схемам.

292

Особенностью хлорангидрида бензойной кислоты (хлористого бензоила) является его устойчивость к гидролизу, на этом основана реакция бензоилирования по Шоттен-Бауму в присутствии водного раствора щелочи.

O	OH	O
C Cl	NaOH	C OC6H5

- NaCl

фенил бензоат

,NaOH

-NaCl N

H пиперидин

N

COC6H5 N-бензоилпиперидин

Некоторые реакции двухосновных кислот и их производных

Производные фталевой кислоты лучше получать из фталевого ангидрида. Из диметилтерефталата и этиленгликоля реакцией переэтерификации получают полиэфирное волокно – лавсан (терилен).

O		COOCH3
C	O
C	2 CH3OH	COOCH3
	O
		диметилфталат

NH3

O

C-NH2

COOH

моноамид фталевой кислоты

O

O

n HOCH2CH2OH

O

O

O

n CH3O-C

C-OCH3

.....

C-OCH2CH2O-C

C .....

H

диметилтерефталат

- CH3OH

полиэфир

(отгонка)

лавсан (терилен)

II. Реакции по ароматическому ядру

Реакции электрофильного замещения SEAr идут в мета-положение ароматического ядра в достаточно жестких условиях.

293

O				O	Cl2	O
C OH			C	OH		C OH + HCl
	600C				FeCl3
NO2					1500C, p	Cl
		олеум	t0C
мета-нитробензойная кислота						мета-хлорбензойная кислота
			C	O
				OH

SO3H

мета-карбоксибензолсульфокислота, 3-сульфобензойная кислота

Биологические свойства бензойной кислоты

Бензойная кислота обладает бактериостатическими свойствами и используется в качестве консерванта (пищевая и косметическая промышленность), антисептика (в дерматологии). Бензойная кислота содержится во многих ягодах (больше всего в клюкве).

Соли натрия и аммония бензойной кислоты являются антисептиками. Сложные эфиры (метиловый, этиловый) содержатся в эфирных маслах илангиланга, туберозы, гвоздики, в толуанском и перуанском бальзамах. Фенилбензоат является фиксатором запаха (парфюмерные композиции), а также репеллентом.

ХИНОНЫ

Хиноны – это α, β-непредельные циклические кетоны.

Номенклатура

	O	O	O	O
		CH3	O	O
	O	O		CH3
			о-бензохинон	о-толухиноны
	п-бензохинон	п-толухинон
	(золотисто-желтый)		(ярко-красный)

Все хиноны являются ярко-окрашенными кристаллическими веществами, что является следствием высокой степени сопряжения в их молекулах.

294