ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ

б) Окисление с помощью конц. HNO3.

C

O

C

O

H

OH

H

OH

H

OH

HO

H

к. HNO3

HO

H

H

OH

- NO

H

OH

H

OH

H

OH

O

CH2OH

C

OH

D-глюкоза

D-глюкаровая кислота

При использовании концентрированной HNO3, кроме карбонильной группы, окисляется концевая CH2-OH группа и образуется ряд гликаровых (аровых, альдаровых, сахарных) кислот.

из	D-маннозы	D-маннаровая кислота
из	D-галактозы	D-галактаровая кислота

Гликоновые и гликаровые кислоты самопроизвольно образуют γ- и δ- лактоны, например:

		C		O					O
					OH			C
			α
H					OH		H				OH
HO			β		H						O
							HO				H
H			γ		O H	- H2O
							H
H					OH		H				OH
			CH2OH
									CH OH
								2
D-глюконовая кислота								D-γ-глюконолактон

Если альдозы легко окисляются (аналогично альдегидам), то кетозы устойчивы к указанным выше окислителям. Исключение составляет наличие реакции серебряного зеркала за счет образования ендиола в щелочной среде реактива Толенса. Промежуточный ендиол может превращаться в соответствующие альдозы, которые и окисляются, давая реакцию серебряного зеркала. В случае D-фруктозы под действием реактива Толенса образуются D-глюкоза и D-манноза, которые и окисляются.

216

H

H

OH

H

C

C

O

H

C

O

Ag(NH3)2OH

C

O

H

HO

H

HO

H

H

OH

H

O H

кето-енольная

H

OH

таутомерия

H

OH

CH2OH

CH2OH

D-фруктоза

ендиол

COOH

C

O

H

H

OH

H

OH

HO

H

HO

H

H

OH

- Ag

H

OH

H

OH

H

OH

CH2OH

CH2OH

D-глюконовая кислота

D-глюкоза

O

C H

HO H

HO H

H OH

H OH

CH2OH

D-манноза

- Ag

COOH

HO H

HO H

H OH

H OH

CH2OH

D-манноновая кислота

Превращение носит название перегруппировки Лобри де Брюйна – Ван Экенштейна и по существу является следствием кето-енольной таутомерии, характерной для альдоз и кетоз. Эту реакцию также можно отнести реакции эпимеризации, т.е. превращению одного изомера в другой.

Витамин С – L-аскорбиновая и L-дегидроаскорбиновая кислоты являются производными L-гулоновой кислоты. Витамин С обеспечивает иммунологический статус человеческого организма. Исходными соединениями для биосинтеза аскорбиновых кислот являются D-глюкоза или D-галактоза. В промышленности аскорбиновые кислоты получают из D- глюкозы.

217

COOH

HO

H

H 3

OH

2

OH

HO

H

H 1

H

H

OH

4

H O

O

HO

HO

H

5

6 CH2OH

CH2OH

L-γ-гулонолактон

L-гулоновая кислота

OH

OH

O

O

H

O

H

O

L-аскорбиновые кислоты

HO

H O

HO

H O

CH OH

CH2OH

2

γ-лактон 2,3-дегидро-L-

γ-лактон 2,3-дикето-L-

гулоновой кислоты

гулоновой кислоты

2. Восстановление

O

CH2OH

C

H

H

OH

H

OH

HO

H

NaBH4

HO

H

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

CH2OH

CH2OH

D-глюкоза

D-глюцит (сорбит)

При восстановлении моноз образуются многоатомные спирты,

называющиеся глицитами (альдитами).

из D-маннозы

D-маннит

из D-галактозы

D-галактит

Глициты (особенно манниты) широко распространены в растительном мире (водоросли, оливки, лук), обеспечивая сладковатый вкус растениям. Сорбит является заменителем сахарозы (сахара), но практически не усваивается.

218

При восстановлении кетоз образуются два диастереомерных глицита (два варианта атаки Н: Ө на карбонил и образование нового С*).

CH2OH

CH2OH

CH2OH

C

O

HO

H

H

OH

HO

H

HO

H

HO

H

NaBH4

+

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

CH2OH

CH OH

CH OH

2

2

D-фруктоза

D-маннит

D-глюцит

3.Взаимодействие с гидроксиламином и фенилгидразином

а)

O

C

C

H

H2N-OH

H

NOH

HO

H

HO

H

H

OH

H

OH

- H2O

H

OH

H

OH

CH2OH

CH2OH

D-арабиноза

оксим D-арабинозы

б)

H

H

O

C

H

C

N

NHC H

H

C

N

N-C6H5

H

6

5

H

OH

H

C

OH

C

O

H

HO

H

H2N-NH-C6H5

HO

H

HO

H

H

OH

H

OH

H

OH

изб.

H

OH

H

OH

H

OH

CH2OH

CH2OH

CH2OH

D-глюкоза

219

H

C

H

1C

N

NHC6H5

NH

H2N-NHC6H5

- H2N-C6H5

2C

C

O

H N-NHC

H

N

NHC6H5

2

6

5

- H2O

HO

3

H

HO

H

4

H

OH

- NH3

H

OH

5

H

OH

H

OH

CH OH

6 CH OH

2

2

озазон D-глюкозы

D-глюкоза, D-манноза и D-фруктоза образуют один и тот же озазон, поскольку в этих соединениях совпадают конфигурации асимметрических

атомов С 3, С 4 и С 5 .

Озазоны используют для идентификации моноз.

4.Образование бисульфитного производного

Монозы не образуют бисульфитного производного, причиной является пространственный фактор - наличие большого количества гидроксильных групп затрудняет образование соединения. Ниже приведена цепочка реакций, позволяющих получить бисульфитное производное.

O

SCH3

SCH3

C

H

C

SCH3

H

C

SCH3

H

H2O/Cd2+,Hg2+

H

OH

2 CH3SH H

OH

изб.(CH3CO)2O

H

OCOCH3

H

OH

H

OH

H

OCOCH3

H+

- CH3COOH

(снятие

H

OH

H

OH

H

OCOCH3

(защита ОН-групп)

(защита

тиозащиты)

CH2OH

CH2OCOCH3

карбонильной

CH2OH

D-рибоза

группы)

тиоацеталь

O

OH

C

H

H

C

SO3Na

H

OCOCH3

NaHSO3

H

OCOCH3

бисульфитное производное

H

OCOCH3

H

OCOCH

H

OCOCH3

3

тетраацетата D-рибозы

H

OCOCH3

CH2OCOCH3

CH OCOCH

3

2

220

5.Последовательность реакций для удлинения цепи моноз (синтез Килиани-Фишера).

O

O

обозначение

C

H

C

N

C

N

C OH

2х возможных

α

конфигураций

HO

H

H-C

N

H C

OH

HO

C

H

2 H O/H+

β

CH(OH)

H

OH

HO

H

+ HO

H

2

HO

H

С 2

γ

H

OH

H

OH

H

OH

- H2O

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

CH2OH

CH2OH

CH OH

CH2OH

2

D-глюконовая и

D-арабиноза

нитрилы D-глюконовой и

D-манноновой кислот (эпимеры)

D-манноновая кислоты

O

C

O

C

O

C

H

H

CH(OH)

Na/Hg

H C

OH

HO

C

H

HO

H

O

HO

H

+

HO

H

H

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

CH2OH

CH2OH

CH2OH

γ-лактоны

D-глюкоза

D-манноза

D-глюконовой и

D-манноновой кислот

6. Последовательность реакций для укорачивания цепи моноз (деградация по Руффу)

C

O

C

O

Ca

C

O

H

O

2

H

H

OH

H

OH

Br2/H2O

H

O

2

HO

H

2

HO

H

HO

H

2

2 H

OH + CaCO3 + H2O

CaCO3

H

OH

H

OH

Fe3+

H

OH

H

OH

H

OH

CH OH

CH OH

CH2OH

2

2

D-глюкоза

D-арабиноза

7.Эпимеризация- превращение монозы в ее эпимер.

При длительном стоянии в щелочных растворах моноз образуются смеси эпимеров. Превращение моноз в щелочной среде происходит через образование ендиолов.

221

C

O

C

O

H

OH -

H C

OH

H

H

OH

C

OH

HO

H

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

H

OH

CH2OH	CH2OH	CH2OH
D-рибоза	промежуточный	D-арабиноза
	ендиол

H2C

OH

H2C

OH

C

O

C

OH

и т.д.

H

OH

C

OH

H

OH

H

OH

CH2OH

CH2OH

D-рибулоза

II.Реакции циклической формы

Вциклических формах моноз имеются два типа гидроксильных групп – полуацетальный гидроксил, который называется гликозидным и остальные гидроксильные группы, называемые гликозными.

				CH2OH
	H				O		H
			H		H
									*
		OH OH
							OH
			H		OH

-ОН* - гликозидный гидроксил (полуацетальный) -ОН - гликозный гидроксил (группы, аналогичные

НО-

группам многоатомных спиртов)

Реакционная способность гликозидного гидроксила выше реакционной способности гликозных гидроксилов.

1.Алкилирование

а)моноалкилирование (в реакции участвует только гликозидный гидроксил).

CH2OH

CH2OH

H

O

H 1м CH3CH2OH

H

O H

H

H

H

OH

HCl газ

OH

H

OH

OH OH

- H2O

OCH2CH3

H

OH

H

OH

α-этилглюкопиранозид

или α-глюкозид

222

Полученное соединение относится к ряду О-гликозидов (ацеталей). Из маннозы получают маннозиды, из галактозы – галактозиды.

Классификация гликозидов

Гликозиды – циклические формы моно- и олигосахаридов (биоз, триоз, …), в которых остаток циклической формы связан с другим органическим остатком – агликоном через гетероатом. Различают О,N,S,C – гликозиды. Связь между гликозильным остатком и агликоном называется гликозидной.

В зависимости от числа атомов углерода в цикле различают фуранозиды,

пиранозиды, септанозиды.

Наличие углеводного остатка при агликоне увеличивает гидрофильность соединения, что является важным фактором при включении его в метаболизм. Часто гликозиды выполняют роль специфических маркеров на поверхности клеток.

О-гликозиды

O

H

OR

R - углеводородный остаток

Цикло-цепная таутомерия и мутаротация отсутствуют.

Сапонины – сердечные гликозиды, относятся к О-гликозидам, отвечают за частоту сердечных сокращений.

N-гликозиды

O H

NHR

Характерны цикло-цепная таутомерия и мутаротация.

S-гликозиды	O	H

SR

Цикло-цепная таутомерия и мутаротация отсутствуют.

C-гликозиды	O	H
		R

223

Цикло-цепная таутомерия и мутаротация отсутствуют.

б) полиалкилирование

Алкилирующие агенты:

1)изб.CH3I/NaOH или Ag2O

2)(CH3O)2SO2/NaOH

(диметилсульфат)

CH2OH

6

CH OCH

H

O

H изб. CH3I/NaOH H

5

2

O

3

H

H

H

+ NaI + 5H2O

1

H

4

OH OH

OH

CH O

OCH H

OCH3

3

3

2

3

H

OH

H

OCH3

α-метил-2,3,4,6-тетра-О-

метил-D-глюкопираноза

2. Ацилирование

CH2OH

CH2OCOCH3

H

O

H

H

O

H

H

изб.(CH3CO)2O

H

+ 5 CH3COOH

OCOCH3

OH OH H

OH

CH3OCO

OCOCH3

H

OH

H

OCOCH3

α-ацетил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-D-глюкозы

(пентаацетат D-глюкозы)

Использование пентаацетатов в синтезе производных моноз:

а) классический метод синтеза гликозидов по Кенигсу и Кнорру

CH2OAc

CH2OAc

CH2OAc

H

O

H

H

O

H

ROH

H

O

H

H

HHaI сух.

H

H

OAc H

Ag2CO3

AcO

AcO

OAc H

AcO

OAc H

OAc

X

OR

- AgHaI

H

OAc

H

OAc

-CO2

H

OAc

Ac=COCH3 , HaI=Cl,Br R=алкил

ацетогалогеноза

тетраацетат α-алкил-

глюкопиранозида

б) получение С-гликозидов

CH2OAc

H H O H

AcO OAc H Br

H OAc

CH2=CH-CH2MgCl

(CH3CO)2O (растворитель)

- MgClBr

CH2OAc H H O H

AcO OAc H CH2-CH=CH2 H OAc

С-глюкозид

224

3. Фосфолирилирование - это превращение углеводов в сложные эфиры фосфорной кислоты – фосфаты.

CH2OH

CH2OPO3H2

HO

H

O

H

H

O

H

H

H

O

H

H

ΗΟ P=O

OH OH

O P OH

OH OH

HO

OPO3H2

H

OH

OH

H

OH

1-фосфат α-D-глюкозы

1,6-дифосфат α-D-глюкозы

фосфорная

(эфир Кори)

кислота

Химический синтез фосфатов сложен, хотя многие из фосфатов были получены синтетически. Фосфаты играют исключительную роль в жизнедеятельности организмов. Фосфатами являются РНК, ДНК, ряд ферментов (НАДФ, АТФ) (см. тему “Гетероциклические соединения”).

Реакционная способность гликозидов

1.Гидролиз и отношение к реактивам Толленса и Фелинга

CH2OH

CH OH

H

O H

+

2

O

H

H

H2O/H /t°

H H

H

циклоцепная таутомерия

OH

OH

гидролиз

H

OCH2CH3

OH OH

OH

H

OH

- С2H5OH

H

OH

Ag(NH3)2OH H2O нет реакции, растворение

или раствор Фелинга

нет реакции

Гликозиды – невосстанавливающая форма моноз, для них не характерна цикло-цепная таутомерия.

2.Получение гликуроновых кислот

CH2OH

C

O

C

O

OH

OH

O

H

H

O

H

+

O

H

H

KMnO4 H

H3O

H

H

H

OH

OH H

OH

OH

H

OH H

t°

OH

OCH3

OCH3

OH

H OH

- CH3OH

H

OH

H

OH

α-метилглюкозид

α-метилглюкозид

α-аномер

D-глюкуроновой кислоты

D-глюкуроновой кислоты

225