ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ

Монозы существуют в двух формах – линейной (или оксоформе) и циклической, для описания их строения используют проекции Фишера (для линейной формы) и проекции Хеуорса (для циклической формы).

Линейные формы моноз

Описывают D и L – ряды моноз. Принадлежность к ряду определяют, сравнивая конфигурации последнего хирального центра в нижней части монозы с конфигурацией D- и L – глицериновых альдегидов.

	C	O		C	O
		H			H
H		OH	HO		H
	CH2OH			CH2OH
D-глицериновый			L-глицериновый
альдегид			альдегид

Линейные формы альдо- и кетотетроз, альдо- и кетопентоз, альдо- и кетогексоз D-ряда приведены ниже.

Таблица. Ряд D-альдоз

206

Таблица. Ряд D-кетоз

Строение альдогексоз Линейные формы альдогексоз

Линейные формы альдогексоз являются стетеоизомерами пентаоксигексаналя, имеющего четыре асимметрических атомов углерода.

Общая формула:

6		5		4		3		2		1	O
	CH2-CH-CH-CH-CH-C										H
	OH OH OH OH OH

В ряду альдогексоз всего имеется 24=16 стереоизомеров, 8 D,L (энантиомерных) пар, или 8 диастереомеров (см. таблицу альдогексоз). Наиболее распространенной в природе альдогексозой является D-глюкоза.

207

1 C

O

1 C

O

H

H

2

2

H

OH

HO

H

3

3

H

OH

HO

H

4

4

HO

H

H

OH

H

5

OH

HO

5

H

6

CH2OH

6

CH2OH

L-глюкоза

D-глюкоза

По конфигурации пятого асимметрического атома углерода С5 - определяют принадлежность альдогексозы к D- или L-рядам, сравнивая с конфигурацией D- или L- глицеринового альдегида. D- и L-глюкозы являются

энантиомерами.

Кроме D-глюкозы, в природе наиболее часто встречаются D-манноза и D- галактоза, которые являются диастереомерами.

	1 C		O				1 C		O
				H					H
	2				2
HO				H	H					OH
	3				3
HO				H	HO					H
	4				4
H				OH	HO					H
	5				5
H				OH	H					OH
					6
	6	CH2OH						CH2OH
	D-манноза				D-галактоза

Диастереомеры, способные к взаимному превращению, называются эпимерами. Эпимеры отличаются по конфигурации у второго асимметричного атома углерода, следовательно D-глюкоза и D-манноза – эпимеры.

Циклические формы альдогексоз

Полиоксиальдегиды (полиоксикетоны), содержащие пять, шесть и семь атомов углерода способны к внутримолекулярной циклизации. Циклизация происходит за счет взаимодействия карбонильной и одной из доступных для циклизации гидроксильных групп, при этом получаются пяти-, шести- и семичленные циклические полуацетали (см. тему “Альдегиды, кетоны”).

208

		-δ					OH
	+δ O		+δ		-δ
	R-C		+ H		OR1
		H				H+	R-CH-OR1 полуацеталь

R,R1 - алкилы

Сначала рассмотрим, как происходит циклизация исходя из проекций Фишера. Напоминаем, что карбонильная группа плоская, следовательно возможны два варианта атаки гидроксильной группы и образование двух соединений (см. также циангидридный синтез в теме “Оксикислоты”).

		+δ			-δ
				O
		1 C			H
		2
H					OH
		3
HO					H
		4
H					OH
		5
H					O
		6			-δ
			CH2OH
		D-глюкоза

полуацетальный H гидроксил

+δ

				полуацетальный
	1 *			гидроксил
H			OH
		C
H	2		OH
HO	3		H
				O
	4
H			OH
H	5
	6	CH2OH		α-аномер
HO	1 *		H
		C
H	2		OH
HO	3		H	O
H	4		OH
H	5
	6	CH OH		β-аномер
			2

В образовавшихся циклических формах (α- и β-) атом углерода С-1 становится асимметрическим атомом углерода, следовательно при наличии пяти С* существует 25=32 циклические формы альдогексоз D- и L – рядов. α и β- Формы одной монозы являются диастереомерами и имеет собственное название - аномеры. У α-аномера полуацетальный гидроксил и связь С5-О располагаются в цис-конфигурации , а у β-аномера – в транс-конфигурации.

Для того чтобы перейти от изображения циклической формы в виде проекции Фишера к более современному изображению в виде проекций Хеуорса, необходимо выполнить следующее преобразование: произвести две

209

перестановки у пятого С так, чтобы гидроксильная группа оказалась в нижней части проекции Фишера (конфигурация этого асимметрического атома углерода при этом сохраняется). Далее образовать α- и β-циклы.

Проекции Хеуорса изображают в виде шестичленного кольца, нумеруя асимметрические атомы углерода так, как показано на схеме. Заместители располагаются на вертикалях. Те заместители, которые находятся слева от вертикали в проекции Фишера, будут располагаться наверху в проекции Хеуорса.

			O			O	H		OH
		1 C			1 C				C
			H			H
		2			2			2
	H		OH	H		OH	H		OH
		3
	HO		H	две перестановки	3		HO	3	H
				у С5 HO		H
		4			4			4	O
	H		OH	H		OH	H		OH
	H	5	OH	6CH	5	H	CH2	5	H
				2
		6 CH2OH		OH	OH		OH	6

α,β-циклы - два варианта расположения Н и ОН

H

OH

полуацетальный -ОН

C

2

6 CH OH

H

OH

H

5

2

H

H H

3

O

HO

H

переход к

O

4

OH

H

1

4

H

OH

проекции

2

O

Хеуорса

3

α

6

5

OH

OH

4H-пиран

CH2

H

H

OH

полуацетальный ОН

OH

α-D-глюкопираноза

наверху в проекции Хеуорса

В α-аномере полуацетальный гидроксил расположен под циклом, в β- аномере – над циклом. Шестичленный кислородсодержащий цикл называется пираном, отсюда название α- и β-форм – пиранозы (похожи на пиран). Название α- и β-аномеров для D-глюкозы - α-D-глюкопираноза и β-D-

210

глюкопираноза соответственно; для D-маннозы - α-D- и β-D-маннопиранозы и для D-галактозы – α-D и β-D-галактопиранозы.

Кроме шестичленного возможно образование пятичленного – фуранозного цикла (фуран – пятичленный кислородосодержащий цикл). При этом в циклизации участвует гидроксил при С*-4. Ниже приведены соответствующие преобразования для D-маннозы.

1 C

O

1C

O

H

OH

H

H

1 C

2

2

HO

H

HO

H

2

HO

H

HO

3

H

две перестановки

HO

3

H

у С4

циклизация

HO

3

H

O

H

4

OH

6

H 5

4

H2C

H

6

5 H

4

H

5

OH

OH

OH

OH

H2C

H

OH

OH

CH2OH

D-манноза

наверху в проекции

6 CH

OH

6

CH

OH

2

HO

5

2

H

HO

5

H

OH

O

H

O

1

1

4 HO

OH

O

4

HO

OH

H

2

H

фуран

3

H

3

2

OH

H

H

H

H

α-D-маннофураноза

β- D-маннофураноза

Строение альдопентоз

Линейные формы альдопеннтоз являются стереоизомерами тетраоксипентаналя, имеющего три асимметрических атома углерода.

Общая формула:

5	4		3	2		1	O
CH2-		CH-CH-CH-C
							H
OH
		OH OH			OH

В ряду альдопентоз всего имеется 23=8 стереоизомеров, четыре D,L-пары, четыре диастереоизомера. Строение линейных форм альдопентоз в виде проекций Фишера приведено в общей таблице. Циклические формы

211

альдопентоз являются преимущественно фуранозными. Ниже представлены линейная и две циклические формы D-рибозы.

1 C

O

H

2

CH2OH

H

CH2OH

OH β

H

OH

O

3

H

O

1

H

1

H

OH

4

H

4

H

4

H

OH

H

2 OH α

H

2

3

3

H

5

HO

OH

HO

OH

CH OH

2

D-рибоза

α-D-рибофураноза

β- D-рибофураноза

Строение кетогексоз

Линейные формы кетогексоз являются стереоизомерами пентаоксигексанона-2, имеющего три асимметрических атома углерода. Общая формула:

6	5	4	3	2	1

CH2-CH-CH-CH-C-CH2

OH OH OH OH O OH

В ряду кетогексоз всего имеется 23=8 стереоизомеров, четыре D,L-пары, четыре диастереоизомера. Проекции Фишера кетогексоз приведены в общей таблице.

Циклические формы кетогексоз, главным образом, являются фуранозными, хотя возможны и пиранозные. Ниже приведены линейная и две циклические формы D-фруктозы.

1

OH

H2C

6

1

6

2 C

O

CH2OH

CH2OH

CH2OH

O

OH β

O

HO

3

H

5

H

OH 2

5

H

OH

2

4

H

3 OH α

H

H

OH

4

4

3

CH2OH

5

HO

H

HO

H

1

H

OH

6

α-D-фруктофураноза

β-D-фруктофураноза

CH2OH

D-фруктоза

212

Цикло-цепная таутомерия моноз

Все монозы в кристаллическом состоянии имеют циклическое строение (α- или β-). При растворении в воде циклический полуацеталь разрушается, превращаясь в линейную (оксо) форму. Линейная форма, в свою очередь циклизуется, образуя α и β – циклы. Линейная форма и обе циклические формы взаимно превращаются и находятся в состоянии динамического равновесия, то есть являются таутомерами, отсюда термин – цикло-цепная таутомерия (или аномеризация – превращение α- или β-аномера через линейную (оксо) форму).

Оптическим проявлением этого процесса является мутаротация – изменение удельного угла вращения плоскополяризованного света в водных растворами моноз (и восстанавливающих биоз) до постоянного. Ниже приведены схемы цикло-цепной таутомерии для альдо- и кетогексоз.

Альдогексозы

6

CH2OH

6

CH2OH

6

CH2OH

H

5

O

H

H

5

-δ +δ

H

5

O

OH

OH

O

H

4

H

1

4

H

4

1

C 1

OH

H

OH

H

OH

H

3

2 O H

3

2

H

3

2 H

OH

OH

OH

H

OH

H

OH

H

OH

α-D-глюкопираноза

линейная или оксо-форма

β-D-глюкопираноза

(или α-D-глюкоза)

(или β-D-глюкоза)

[α] = + 1100

[α] = - 190

36%

0,02%

= + 530

64%

[α]

раствора

Кетогексозы

6 CH2OH

1

CH2OH

6 CH

OH

1

6 CH OH

O

2

OH

CH2OH

2

O

OH

5 H

OH

5 H

5

OH C

H

OH

2

H

2

O

2

H 4

3

O

H 4

3

H 4

3

1CH2OH

H

HO

HO

H

HO

H

α-D-фруктофураноза

линейная или оксо-форма

β-D-фруктофураноза

(или α-D-фруктоза)

(или β-D-фруктоза)

Следует отметить, что содержание линейной формы в мутаротированном растворе, как правило, менее 1%.

213

Пространственное строение циклических и линейных форм гексоз

Пиранозные циклы имеют кресловидную конформацию, гидроксильные группы и атомы водорода расположены экваториально или аксиально (см. тему “Циклоалканы”). Наиболее устойчивы β-аномеры, в которых полуацетальный гидроксил занимает экваториальное положение. Самой стабильной из альдогексоз является β-D-глюкоза, в которой все гидроксильные группы расположены экваториально.

H 6

H 6

HO

6

4

CH

OH H

4

CH

OH

4

CH2OH H

2 5

O

2

5

OHO

H

5

O

HO

HO

HO 3

H

2

OH

1

OH

HO

3

H

2

H

1

OH

HO

3

H 2

OH

1

OH

H

H

H

H

H

H

β-D-глюкоза

β-D-манноза

β-D-галактоза

Форма линейных молекул является зигзагообразной, за счет образования водородных связей между гидроксильными группами происходит дополнительное закрепление конформации.

		OH	OH		1 O
		5
					C
	6	4	3	2
					H
	CH2
	OH	......... OН .......OH

Реакционная способность

Для химических свойств моноз характерны две группы реакций – по линейной (оксо-) форме и циклическим формам.

I. Реакции по оксо-форме моноз

Эти реакции проходят в полярных растворителях (часто в водных растворах), при этом за счет цикло-цепной таутомерии циклической формы моноз образуют оксо-формы. Взаимодействие реагентов с оксо-формами приводит к смещению таутомерного равновесия в сторону оксо-формы. В реакциях, где происходят превращения оксо-формы принято писать только проекцию Фишера, подразумевая, что оксо-форма появляется из циклической формы.

214

1. Окисление

а)

O

Ag(NH3)2OH (реактив Толенса) *

O

C

C

OH

H

- Ag

H

OH

Cu2+ (реактив Фелинга) *

H

OH

HO

H

- Cu2O

HO

H

H

OH

p. HNO3

H

OH

H

OH

- NO2

H

OH

CH OH

CH2OH

2

Br2 / H2O

D-глюкоза

D-глюконовая кислота

SrCO

-HBr3 качественные реакции

Вреакциях окисления монозы играют роль восстановителей. При окислении моноз с помощью выше приведенных реагентов происходит окисление только карбонильной группы и образуется ряд гликоновых (оновных, альдольных) кислот.

из D-маннозы	D-манноновая кислота
из D-галактозы	D-галактоновая кислота
Для получения	гликоновых кислот обычно используют	Br2/H2O в

присутствии солей Sr2+ и Ca2+. При этом образующиеся гликоновые кислоты превращаются в соответствующие соли, например в глюконат кальция при окислении D-глюкозы.

			O
		C	O 2 Ca
H			OH
HO			H
H			OH
H			OH

CH2OH

глюконат кальция

215