ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ

в) из кетонов получают третичные спирты

	−δ			−δ +δ
	O −δ +δ
+δ				O-MgBr	H−OH	OH
CH3-C	+ CH3←MgBr			CH3-C-CH3		CH3-C-CH3 + MgOHBr
		абс.
	CH3			CH	H	CH3
		эфир
				3		2-метилпропанол-2

В результате присоединения к карбонильным соединениям реактивов Гриньяра образуются алкоголяты спиртов, которые далее гидролизуют в кислых условиях.

5. Присоединение алкинов (реакция Фаворского)

+δ O−δ +δ −δ

−δ

O

+δ

KOH

1 2

3 4

H-C

+ H→C≡C←H +

C-H

CH2-C≡C-CH2

H

H

OH

OH

бутин-2-диол-1,4

Механизм AdNu

Nu – −:С≡СН (ацетиленид-анион)

H−C≡C−H

+ KOH

H−C≡C: K

+ H2O

O

O−δ

H

+δ

H−OH

OH

H-C

H-C

+ :C≡C−Η

H C-C≡C-H

CH2-C≡C-H

CH2-C≡C:

H

-OH

-HOH

H

O

OH

OH

CH2-C≡C−CH2

HOH

CH2-C≡C−CH2

-OH

OH

O

OH

OH

6. Присоединение H2O , НХ Х=Cl, Br

В отличте от алкенов реакции карбонильных соединений с этими реагентами обратимы, продукты присоединения (аддукты) нестабильны.

118

	+δ −δ					O−δ	+δ −δ
R-CH-Cl	H-Cl				+δ		H−OH			R-CH-OH
					R-C
						H		H
OH										OH

	хлоргидрин	геминальный диол
	(неустойчив)
		(неустойчив)

Исключением составляют аддукты воды и альдегидов (кетонов), имеющих акцепторные группы, которые являются устойчивыми.

O	H−OH		OH
CCl3-C			CCl3-	CH		OH
H
2,2,2-трихлорэтаналь,		2,2,2-трихлорэтандиол-1,1,
хлораль			хлоральгидрат

(устойчив)

7. Присоединение спиртов, образование полуацеталей и ацеталей

+δ

O

−δ

+δ −δ

−δOH

+δ −δ

OCH3

H→OCH3

+δ↑

H→OCH3

CH3-C

H

CH3-CH

OCH3

CH

-CH

OCH

3

H

H

3

1-метоксиэтанол

- H2O

1,1-диметоксиэтан

полуацеталь

ацеталь

Мех

анизм AdNu

Nu - CH3-O-H

реакция обратима

H

−δ

O

OH

+δ O

H

CH

H

CH -C

CH3-CH-OH

3 CH3-

CH-OH

CH3-CH

OCH3

3

-H

H

O

H

CH3

CH -CH-OCH

H

CH3

CH -CH-OCH

OCH3

3

3

O

3

3

CH3-CH-OCH3

CH3-CH

OCH3

O

O

H

H

-H2O

H

CH3

-H

Реакции альдегидов и кетонов со слабыми нуклеофилами (вода, спирты) нуждаются в кислом катализе.

119

8. Полимеризация (для альдегидов)

При обработке альдегидов каталитическим количеством минеральных кислот получают продукты присоединения альдегидов типа циклических или линейных ацеталей.

	O			O	H
		H	H-C			CH2-O-CH2-O-CH2
O	O
				H		параформ
триоксиметилен			газ

(аморфный порошок)

Параформ используется в качестве источника формальдегида, который образуется при подкислении.

	CH3-C			H	CH3			CH3
			k. H2SO4						H	O
	O H			O	O		O	O
		O	200C			-H				CH3-C
H							CH3			H
		H CH3-C	H	CH3	O	CH3		O	CH3
CH3 C
		O					паральдегид

Ацетальдегид – легкокипящая жидкость (Ткип 210С), его хранят в виде паральдегида, регенерируют подкислением.

II. Реакции присоединения-отщепления

Реакции с соединениями с общей формулой NH2-X, где Х= H, OH, NH2, NH-C6H5, NH-C(O)NH2, NH-C6H3(о,п-NO2) относятся к реакциям присоединения-отщепления.

Общая схема реакции

+δ

H

R

OH H

R

R +δ

−δ

↓

C

O + −δN-X

C N X

-H2O

C

N X

R/

R/

R/

H

промежуточное соединение неустойчиво

Название реакций связано с тем, что аддукт образующийся после присоединения NH2X неустойчив, и отщепляет молекулу воды.

Примеры реакций

1. Реакция с аммиаком (Х=Н)

120

−δ

+δ −δ

+δ O

H NH2

сух.

CH3-

CH-NH2

CH3-CH

NH

CH

-C

-H2O

3

H

OH

альдимин

альдегидоаммиак

(неустойчив)

Альдимины нестойки и вступают в реакции циклизации аналогично альдегидам.

					CH3
3 CH3-CH		NH		HN		NH
				CH3	N	CH3
					H

2,4,6-триметил-1,3,5-триазин

При взаимодействии 6 молей формальдегида и 4 молей аммиака образуется гексаметилентетраамин (уротропин), впервые синтезированный А.М. Бутлеровым в 1859 году. Уротропин используется для лечения мочевыводящих путей, его комплекс с хлористым кальцием называется кальцекс и применялся в качестве антигриппозного средства.

N

6 CH2O

+

4 NH3

-6 H2O N

N N

гексаметилентетраамин

2. Реакция с гидроксиламином (NH2OH)

+δH

H3C

OH H

CH3

CH3 +δ

−δ

−δ ↓

C

O

+

N-OH

C N OH

-H2O

C

N OH

H

H

H

H

H

оксим ацетальдегида

Реакция относится к качественным. Оксимы – кристаллические вещества, легко кристаллизуются.

3. Реакции с гидразином, фенилгидразином и	с 2,4-
динитрофенилгидразином

121

+δH

CH3

OH H

CH3

CH3 +δ

−δ

−δ ↓

C

O

+

N-NH2

C N NH2

-H2O

C

N NH2

CH3

H

H

CH3

CH3

гидразон ацетона

гидразин

По аналогичной схеме образуются фенилгидразоны:

NH2-NH-C6H5

CH3

CH3

фенилгидразин

C

N NH-C6H5

+H

O

C

O

CH3CH2

CH3CH2

H

2

NO2

фенилгидразон бутанона

2

3

NH2-NH 1

4 NO2 2,4-динитрофенилгидразин

CH3

NO2

CH3CH2

C

N NH

NO2 +H2O

2,4-динитрофенилгидразон бутанона

2,4-Динитрофенилгидразоны особенно широко используются для идентификации альдегидов и кетонов. Обладают высокими температурами плавления, легко кристаллизуются, имеют четкие спектральные данные.

4. Реакция с семикарбазидом

					O
CH3CH2		C	O NH2-NH-C-NH2				O	+H O
						CH	CH -CH=N-NH-C-NH
				H
			H			3	2	2	2
						семикарбазон пропаналя

Все выше описанные реакции катализируются слабыми кислотами, в случае реакции с 2,4-динитрофенилгидразином реакция идет в присутствии концентрированной серной кислоты. Механизм однотипен – нуклеофильное присоединение-отщепление и описан ниже в общем виде.

H R

OH H

OH2

R +δ

−δ

NH2 X R

R

R

R

/ C O

C OH

Nu R

/ C NH X

/

C N X

/

C NX

R

/

R

-H3O R

H

Х=H, OH, NH2, NH-C6H5, NH-C(O)NH2

122

Получаемые производные при кислом или щелочном гидролизе дают исходные альдегиды (кетоны).

III. Реакции с PCl5, образование геминальных дигалогенопроизводных

CH3

C

O

PCl5

Cl

CH3

CH3

C

CH3 + POCl3

Cl

2,2-дихлорпропан

Механизм SNi

2 PCl5

PCl4

+ PCl6

PCl6

PCl5

+ Cl

CH3

PCl4

O-PCl4

Cl

Cl

Cl

Cl

+δ

C

CH

C

CH

CH

O P Cl

CH

C

CH

O

3

3

C

CH

3

Cl

- POCl

3

3

3

Cl

3

CH3

Cl

−δ

IV. Реакции с участием атомов водорода при α-углеродном атоме

Для альдегидов и кетонов, имеющих атомы водорода в α-положениее характерно явление таутомерии.

Таутомерия – это явление динамической изомеризации. Структурные изомеры (в данном случае таутомеры), взаимно превращаясь, находятся в состоянии динамического равновесия. Как правило, при изомеризации происходит перенос протона, в этом случае таутомерию называют прототропной.

+δ	O −δ
CH2 C	CH2=CH-O H
	H
H	енол (виниловый спирт), неустойчив
	0,0002%

По правилу Эльтекова виниловые спирты неустойчивы, в результате внутримолекулярного присоединения протона превращаются в карбонильные соединения (см. также тему “Алкины”, реакция Кучерова).

При наличии двух α-положений в кетонах возможно образование двух енолов.

CH3-CH2-C-CH2-CH2-CH3				CH3-CH=C-CH2-CH2-CH3 + CH3-CH2-C=CH-CH2-CH3
O				OH	OH

123

В метилкетонах енолизация происходит по метильной группе, исключение составляет метилэтилкетон. Донорный эффект алкильной группы

(R) делает связь с α/-H более прочной, следовательно атом водорода менее подвижным, что затрудняет образование второго енола.

α/			α				CH3-C=CH-CH3
CH3-CH-C-CH3
H							OH
	O
					преимущественное образование

(причина - симметричное строение енола)

αα/

CH2 C CH←R CH2=C-CH2-R

H O H

OH

1. Галоидирование карбонильных соединений

а) Реакция с хлором

Идет легко без катализатора.

α	+δ	O−δ		Cl2				O	Cl2
CH2→C					H2C		C	H
		H		-HCl					-HCl
+δ↑					Cl
H

хлорэтаналь, хлоруксусный альдегид

Cl		O	Cl2		Cl	O
HC		C		Cl-C		C
Cl		H	-HCl		Cl	H

дихлорэтаналь, трихлорэтаналь, дихлоруксусный трихлоруксусный альдегид альдегид, хлораль

Механизм SE		(E=Cl+) (для первой стадии)
α	+δ O−δмедленно			H2C C	O H		H2C	O
H C	C	CH2=CH-OH						C
2	H		-Cl		H	-H		H
		+δ		Cl			Cl
H
		Cl Cl−δ
		π-комплекс		σ-комплекс

б) Реакция с бромом

Катализируется щелочами или кислотами

α		+δ O		−δ					O
					Br2	CH3-HC		C
CH3-CH			C						+ HBr
↑			H		OH	Br			H
H						2-бромпропаналь

124

Механизм SE (E=Br+)

	α	+δ O	−δ
			OH
	CH3-C	C
		H	-H2O
	H

O CH3-HC C

+δ−δH -Br Br Br

π-комплекс

O	O
CH3-HC C	CH3-HC C
H	H
	O
H3C-HC	C
енолят-анион	H

(отрицательный заряд делокализован с участием трех атомов)

O

CH3-HC C

H

Br

в) Галоформное расщепление

Реагент: изб. I2 (Cl2 или Br2), КОН (конц.)

Качественная реакция на наличие ацетильного фрагмента в

карбонильных соединениях.

	O	3 I2	O
CH3	C-CH2-CH3		HCI3 + CH3-CH2-C ONa
		NaOH(конц.) трийодметан, пропаноат натрия

йодоформ

Механизм

O

3 I2

I

OH

I

O

↑

C-CH2-CH3

CH3 C-CH2-CH3

I C C-CH2-CH3

I←C

+

-3 HI

HO

I

O

↓

I

HOH

O

NaOH

O

CHI3

+ CH3-CH2-C

CHI3

+

CH -CH

-C

OH

O

H2O

3

2

ONa

Галоформному расщеплению подвергаются:

1.Метилалкилкетоны

2.Ацетальдегид

3.Этанол

4.Вторичные спирты

125

Этанол и вторичные спирты под действием галогенов превращаются в соответствующие альдегиды или кетоны, которые далее и претерпевают галоформное расщепление.

α	Cl2					O
CH3 CH OH		CH3	CH O H		CH3	-C
	-HCl
H			- HCl			H
		Cl
		неустойчив

2. Реакции альдольной и кротоновой конденсации

Конденсация – реакция, приводящая к усложнению углеводородного скелета. В альдольной и кротоновой конденсациях участвуют две молекулы карбонильного соединения.

а) Альдольная конденсация (реакция катализируется основаниями)

		O	+δ −δ	O	OH	4	3OH 2 1			O
	CH -C	H	+ H→H C-C			CH3-CH-CH2-C				H
				H
	3		2 α			3-оксибутаналь
	карбонильная		метиленовая
	компонента		компонента				аль	д	оль

Карбонильная компонента предоставляет для реакции карбонильную группу, метиленовая - атом водорода при α-углеродном атоме.

Механизм AdNu

	α +δ	−δ					O		O
H		O		OH	H2C	C		H2C C
	C C						H
2		H		-H2O					H
	H				енолят-анион, Nu
	+δ	O−δ	+	O			O	O	HOH
CH3 C		H		H2C C			CH3 CH-CH2-C	H
				H
				OH	O
			CH3 CH-CH2-C		+	OH
					H

Альдоли способны при нагревании в щелочной среде отщеплять воду и превращаться в α,β - непредельные альдегиды (кетоны).

126

Пример реакции

O

OH H

+δ→ −δ

O OH

O

OH, t0C 5

4 3 2 1

O

CH3-CH2-C

H

+ H

HC

-C

H

CH3

CH2-CH C C

CH3

CH2-CH=C

C

-H2O

α

H

H

CH3

CH3

CH3

2-метил-3-оксипентаналь

2-метилпентен-2-аль

б) Кротоновая конденсация (реакция катализируется кислотами)

−δ

+δ −δ O

OH H

+δ O

H

O

4 3 2 1

O

CH3-C

+

H→H2C-C

H

CH3-

CH CΗ−C

CH3-CH=CH C

H

α

H

-H2O

бутен-2-аль

H

альдоль в кислых условиях неустойчив

Механизм AdЕ

CH	C	O	H	CH2-CH-OH		H2C	CH-OH
3		H				-H метиленовая компонента
				H
+δ		−δ H			OH
CH3	C	O		CH3 C		(E)
		H			H
				карбонильная компонента
	OH		−δ		+δ	OH	O H		OH	O
CH3	C	+	H2C	CH-OH		CH3-CH2-CH2-C		CH -CH -CH -C
							H	3	2	2
	H									H
			OH2	H
H				O			O
	CH3-CH CH-C					CH3-CH=CH-C
				H	-H3O		H

в) Реакция Канниццаро

При отсутствии атома водорода в α-положении альдегиды подвергаются реакции Каниццаро в присутствии 40% раствора NaOH (аутоокисление - аутовосстановление).

2 H-C	O	40% NaOH	H-C	O	+	CH3OH
	H			ONa
						метанол
			метаноат натрия

Механизм

127