Сравнительная характеристика ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств.

Препараты	Относительная активность (в условных единицах)
	Противовоспа- лительный эффект	Жаропони- жающий эффект	Анальгети- ческий эффект
Кислота ацетилсалициловая (средняя доза)	1	1	1
Фенилбутазон (Бутадион)	4-7	1	1,5
Ацетаминофен (Парацетамол)	0	1	1
Ибупрофен	2-4	2	6
Индометацин	8-15	1	12-20
Кислота мефенамовая	4	1	2
Метамизол-натрий (Анальгин)	0,5	1	2,5
Диклофенак-натрий	10	1	10-12
Напроксен	5-6	2	2
Пироксикам	8-10	1	2,5

Примечание: сравнение идет с кислотой ацетилсалициловой.

Как видно из этой таблицы только парацетамол не обладает противовоспалительной активностью, поэтому он не относится к нестероидным противовоспалительным средствам.

Требования к нестероидным противовоспалительным средствам: малый латентный период, значительная сила действия, большая терапевтическая широта, значительная продолжительность, отсутствие влияния на психику, отсутствие побочного действия, не должен вызывать психической и физической зависимости.

Механизм действия ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств. В 1971году появилось первое сообщение доктора Вейна из Лондона (королевский колледж) о том, что ацетилсалициловая кислота угнетает активность фермента циклооксигеназу, участвующей в метаболизме арахидоновой кислоты. Через 10 лет за это открытие Вейн получил Нобелевскую премию. Позже установили, что, и другие ненаркотические анальгетики также угнетают циклооксигеназу. Какова роль этого фермента в действии ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств.

Этот фермент участвует в метаболизме арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота поступает в организм с продуктами питания как незаменимая жирная кислота. Она входит в состав фосфолипидов клеточных мембран. Под влиянием повреждающих факторов (микробы, токсины и так далее) происходит активирование фосфолипазы А₂ и выход арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран. А дальше на арахидоновую кислоту воздействуют 2 типа ферментов: циклооксигеназа (ЦОГ), липооксигеназа (ЛОГ). ЦОГ превращает арахидоновую кислоту в циклические эндоперекиси, которые превращаются до конечных продуктов: простагландины, тромбоксан А_2. Липооксигеназа (ЛОГ) превращает арахидоновую кислоту в гидропероксиды, которые превращаются до конечных продуктов – лейкотриены, МРС-А и другие. У каждого метаболита арахидоновой кислоты есть своя функция. Простагландины играют существенную роль в формировании: болевых ощущений, лихорадки, воспаления.

Анальгезирующее действие нестероидных противовоспалительных средств обусловлено периферическим действием. Во время боли простагландины Е₂ и I₂ сенсибилизируют нервные окончания к действию брадикинина. А брадикинин возбуждает болевые рецепторы нервных окончаний. Нестероидные противовоспалительные средства блокируют синтез простагландинов Е₂ и I₂ и тем самым оказывают обезболивающее действие. Особенно они эффективны при болях воспалительного характера. Степень выраженности угнетения ЦОГ у разных анальгетиков разная (смотри выше приведенную таблицу). Показания к применению с целью анальгезии: головная боль, зубная боль (боль после удаления зуба), менструальная боль, невриты, миозиты. То есть они эффективны не при всех видах боли, лишь избранно. Они симптоматические средства!

Жаропонижающее действие нестероидных противовоспалительных средств. При воспалении образуются интерлейкины – I. Интерлейкин I (или монокин) – это полипептидный гормон, который вырабатывается моноцитами. Интерлейкин I стимулирует выработку простагландина Е₂ в гипоталамусе, что ведет к повышению температуры тела. Нестероидные противовоспалительные средства нарушают синтез простагландина Е₂ в центральной нервной системе (опять-таки благодаря угнетению ЦОГ). Отсюда – жаропонижающий эффект. Обратите внимание, что данные эффекты нестероидных противовоспалительных средств являются центральными эффектами, то есть они влияют на центральную нервную систему. Нормальную температуру тела они не снижают. Показания к применению нестероидных противовоспалительных средств как жаропонижающих. Нестероидные противовоспалительные средства используются для снижения высокой температуры тела (свыше 38⁰), так как при такой температуре тела нарушается деятельность ферментов в организме. Если же температура не высокая, то ненаркотические анальгетики давать не следует, так как будет замедляться синтез антител и формирование иммунитета, (антитела образуются при подъеме температуры). Не рекомендуют назначать ацетилсалициловую кислоту детям при кори, гриппе и других вирусных инфекциях, так как в этих условиях повышается проникновение ацетилсалициловой кислоты в мозг и может наступить тяжелейшая интоксикация (синдром Рея).

Противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных средств обусловлено главным образом блокадой ЦОГ в очаге воспаления. Известны 2 изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 постоянно присутствует в организме. Она активирует синтез простагландинов, которые регулируют функции многих органов и тканей, например секрецию защитной слизи в желудке, тонус сосудов, кровообращение в почках и так далее. ЦОГ-2 в нормальных условиях мало активна и ее активность повышается только при воспалении. Наступает избыточный синтез простагландинов Е₂ и I₂ (медиаторы воспаления). Они вызывают в очаге воспаления: расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, сенсибилизацию болевых рецепторов к брадикинину и гистамину. Эти факторы приводят к развитию воспаления. Нестероидные противовоспалительные средства уменьшают выработку простагландинов и, следовательно, воспалительного процесса.

А теперь остановимся более подробно на действии нестероидных противовоспалительных средств при воспалении. Воспаление – это реакция организма на повреждение. Эта реакция выработана в процессе эволюции. Развитие воспаления идет в 3 фазы (последовательно): альтерация, то есть повреждение клеток с освобождением медиаторов воспаления (простагландины, лейкотриены, кинины и другие); экссудация – перемещение жидкости из капилляров и вен в ткани и полости организма и появление отека и боли; пролиферация – восстановление ткани на месте повреждения.

Действие нестероидных противовоспалительных средств на экссудацию! При воспалении в экссудате накапливается медиаторы воспаления (простагландины), а также тромбоксан А₂. Тромбоксан А₂ вызывает мощную агрегацию тромбоцитов, образование тромбов, отек и боль. Простагландин I₂ (простациклин) ответственен за расширение сосудов, что приводит к усилению экссудации. После введения нестероидных противовоспалительных средств блокируется ЦОГ, что приводит к уменьшению тромбоксана А₂ и простациклина в экссудате, уменьшается отек и боль. В процессе образования простагландинов из циклических эндоперекисей в очаге воспаления освобождаются свободные радикалы. Известно, что свободные радикалы повреждают мембраны клеток и, тем самым, поддерживают воспалительный процесс. Нестероидные противовоспалительные средства подавляют свободнорадикальное окисление и ограничивают распространение воспаления. Итак, угнетение ЦОГ – это главный механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных средств.

Однако надо учитывать и другие механизмы действия нестероидных противовоспалительных средств в реализации противовоспалительных эффектов: стабилизация клеточных мембран путем изменения микровязкости мелких сосудов, уменьшение миграции клеток в очаг воспаления.

Пролиферация. В стадии пролиферации нестероидные противовоспалительные средства могут оказывать нежелательные явления: нарушается нормальная структура и функция хрящей, так как нестероидных противовоспалительных средств тормозят синтез необходимого для хрящей компонента – гликозаминогликанов; нестероидные противовоспалительные средства угнетают синтез нуклеиновых кислот и белка, что отрицательно сказывается на процессы пролиферации; нестероидные противовоспалительные средства угнетают энергетические процессы в клетках, что также является отрицательным моментом.

Показания к применению нестероидных противовоспалительных средств. Они применяются для патогенетической терапии различных заболеваний ревматической природы: ревматоидный артрит, миокардит, болезнь Бехтерева, воспалительные заболевания челюстно-лицевой области. Назначают нестероидные противовоспалительные средства длительно, повторными курсами с перерывами. Для достижения противовоспалительного эффекта нестероидных противовоспалительных средств их назначают в больших дозах, что иногда приводят к отравлению.

Побочные явления нестероидных противовоспалительных средств. Наиболее частое побочное действие нестероидных противовоспалительных средств – это раздражение слизистой желудка и возникновение язв (особенно при приеме ацетилсалициловой кислоты). Объясняется это тем, что нестероидные противовоспалительные средства блокируют изоферменты ЦОГ – 1 слизистой желудка и в ней уменьшается количества простагландина Е. А простагландин Е необходим для образования защитного слоя из слизи. Этот слой предотвращает слизистую от самопереваривания. Нестероидные противовоспалительные средства уменьшают количество простагландинов Е в слизистой желудка, а отсюда уменьшается количество слизи. Это ведет к повышению кислотности и образованию эрозий и язв.

Следующее осложнение, которые вызывают нестероидные противовоспалительные средства – это ухудшение кровотока в почках и снижение диуреза. Это связано с уменьшением простагландинов и простациклина в почках под влиянием нестероидных противовоспалительных средств (из-за блокады изофермента ЦОГ – 1). Известно, что простациклин (простагландин – I₂) расширяет почечные сосуды, и кровоснабжение почек улучшается. Меньше побочных явлений у селективных ингибиторов ЦОГ – 2.

При применении ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств у некоторых людей отмечается синдром повышенной чувствительности к препарату, причем генетически детерминирован. Объясняется это тем, что при угнетении фермента ЦОГ, Арахидоновая кислота направляется по-другому метаболическому пути (липоксигеназному). Это ведет к образованию лейкотриенов, которые являются медиатором воспаления. Накопление лейкотриенов может вызвать бронхоспазм!!!