4. Терминальная стадия.

Введение в классификацию стадии инкубации, включающей период от момента заражения до первых клинических проявле­ний и/или выработки антител дало возможность при использова­нии методик, позволяющих выявлять в зараженном организме вирус или его фрагменты, диагностировать заболевание и на этой стадии. Стадия первичных проявлений включает состояния, обусловленные непосредственно взаимодействием макроорганизма с ВИЧ. Присоединение на фоне иммунодефицита вторич­ных возбудителей и появление опухолей свидетельствует о пере­ходе болезни в стадию вторичных заболеваний. Терминальная стадия может развиться не только в результате прогрессирования состояний, характерных для стадии ЗВ, но и вследствие пора­жения ЦНС, вызванного другими, помимо ВИЧ, возбудителями. Таким образом, в данную классификацию вмещаются все прояв­ления болезни от момента заражения до гибели больного. Среди взрослых больных ВИЧ-инфекцией 74 % имеют те или иные кли­нические проявления болезни, а 70 % — лабораторные признаки клеточного иммунодефицита. Больные с клиническими проявле­ниями, соответствующими определению СПИДа по критериям CDC, составляют лишь 5 %. Поскольку число больных СПИДом не отражает общего уровня заболеваемости и четкой клинической грани между этими больными и остальными больными ВИЧ-инфекцией нет, то считают, что выделение их в отдельную группу нецелесообразно как с эпидемиологической, так и с кли­нической точки зрения.

Патологическая анатомия. Морфология ВИЧ-инфекции складывается из изменений лимфатических узлов, характерных поражений ЦНС (связанных с ВИЧ) и морфологии оппортунистических инфекций и опухолей. В стадии СПИДа фолликулярная гиперплазия лимфатических узлов сменяется истощением лимфоидной ткани. Лимфатические узлы резко уменьшаются, определяются с тру­дом. К специфическим проявлениям СПИДа относят ВИЧ-энцефаломиелит с поражением преимущественно белого ве­щества и подкорковых узлов. Микроскопически характерно об­разование глиальных узелков, многоядерных симплатов (в кото­рых удается обнаружить частицы ВИЧ при электронно-микро­скопическом исследовании). Характерны очаги размягчения и вакуолизация белого вещества, особенно боковых и задних рогов спинного мозга. Благодаря демиелинизации белое вещество при­обретает серый оттенок.

Для оппортунистических инфекций при СПИДе характерны тяжелое рецидивирующее течение часто с генерали­зацией процесса и устойчивость к проводимой терапии. Оппорту­нистические инфекции могут вызываться простейшими (пневмо-цистами, токсоплазмами, криптоспоридиями); грибами (рода Candida, криптококками), вирусами (цитомегаловирусами, виру­сами герпеса, некоторыми медленными вирусами); бактериями (Mycobacterium avium intracellulare, легионеллой, сальмонеллой).

Одна из самых характерных оппортунистических инфек­ций — пневмоцистная (Pneumocystis carinii) пневмония, являю­щаяся основной причиной смерти у 65—85 % больных ВИЧ-ин­фекцией в США и странах Европы. P.carinii — одноклеточный микроорганизм, который может существовать в стадии цисты или вегетативной форме, локализуется в просвете легочных аль­веол. Пневмоцистоз у лиц с нарушениями клеточного иммуните­та может развиваться вследствие предшествующего наличия пневмоцист в легочных очагах латентной инфекции либо в ре­зультате свежего инфицирования. В легочной ткани P.carinii спо­собны к длительному персистированию, находясь в стадии цист. В случае активации возбудителя и усиленном его размножении происходят отек и десквамация клеток альвеолярного эпителия и заполнение альвеол пенистой жидкостью. При этом развивается гипоксия, а при быстром прогрессировании болезни возможно нарастание дыхательной недостаточности с развитием отека лег­ких. Типична нарастающая одышка на фоне скудных физикальных и рентгенологических данных. Характерно, что у ВИЧ-инфицированных не отмечается выраженной стадийности ни в кли­нической, ни в морфологической картине, свойственной описан­ной ранее классической пневмоцистной пневмонии (ранняя — отечная, ателектатическая, эмфизематозная). У больных ВИЧ-инфекцией морфологические изменения часто отражают реци­дивирующее течение болезни, однако всегда можно обнаружить характерные пенисто-ячеистые массы в альвеолах, где содержат­ся пневмоцисты, а также полнокровие и клеточную инфильтра­цию межальвеолярных перегородок с возможной деструкцией их. Пневмоцистная пневмония может протекать в виде смешан­ной инфекции с присоединением другой микрофлоры (грибы, цитомегаловирус, кокки, микобактерии и др.).

Токсоплазменная инфекция прежде всего поражает ЦНС: возникает гпоксоплазменный энцефалит (встречается в США у 28 % ВИЧ-инфицированных), для которого характерны фокусы некроза и абсцедирования. При криптоспоридиозе поражается кишечник, развиваются колиты и энтериты, проявляющиеся длительной профузной диареей. Среди поражений грибами часто отмечаются кандидоз с вовлечением пищевода, трахеи, бронхов, легких, а также криптококкоз, склонный к диссеминации про­цесса. Из вирусных инфекций наиболее типична цитомегаловирусная с развитием ретинита, эзофагита, гастрита, колита, пнев-монита, гепатита, энцефалита. Ретинит зарегистрирован у 5—20 % больных ВИЧ-инфекцией в США и характеризуется некротиче­ским поражением сетчатки, которое быстро прогрессирует и в отсутствие лечения приводит к слепоте. Герпетической инфек­ции свойственно длительное поражение слизистых оболочек и кожи. Среди бактериальных инфекций наиболее типична микобактериальная инфекция, вызванная M.avium intracellulare, кото­рая приводит к развитию диссеминированного процесса с пора­жением лимфатических узлов и внутренних органов.

Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией может возникнуть за­долго до развития оппортунистических инфекций. У большинст­ва ВИЧ-инфицированных туберкулезный процесс связан с реак­тивацией ранее приобретенной инфекции. Внелегочный тубер­кулез составляет половину всех случаев туберкулеза. У 10—12 % больных ВИЧ-инфекцией в США причиной поражения органов дыхания и желудочно-кишечного тракта являются микобактерии птичьего типа, однако их выделение из мокроты, мочи или фека­лий не является достоверным свидетельством заболевания, так как возможно их носительство вследствие широкого распростра­нения во внешней среде.

Злокачественные опухоли при ВИЧ-инфекции встречаются в 40 % случаев. Наиболее характерными являются саркома Капоши (у 30 % больных) и злокачественные лимфомы.

Саркома Капоши (множественная идиопатическая геморра­гическая саркома) — редкое заболевание, возникающее обычно у мужчин старше 60 лет, характеризуется медленным довольно доброкачественным течением. Проявляется багровыми пятнами, бляшками, узлами, расположенными обычно на коже дистальных отделов конечностей. Могут наблюдаться изъязвления. Воз­можна самопроизвольная инволюция с возникновением на месте опухоли рубцов и депигментированных пятен. Микроскопически опухоль состоит из множества новообразованных хаотично рас­положенных тонкостенных сосудов и пучков веретенообразных клеток. Часто видны кровоизлияния и скопления гемосидерина. У больных ВИЧ-инфекцией саркома Капоши имеет злокачест­венный характер и отличается от классического варианта гене­рализацией процесса с поражением лимфатических узлов, желу­дочно-кишечного тракта, легких и других внутренних органов.

Злокачественные лимфомы при ВИЧ-инфекции преимуще­ственно В-клеточные. Часто встречается лимфома Беркитта. Нередко наблюдаются первичные лимфомы ЦНС, желудочно-кишечного тракта (особенно ректоанальной зоны).

Оппортунистические инфекции и злокачественные опухоли настолько типичны для ВИЧ-инфекции (особенно заключитель­ной ее стадии), что получили название индикаторных бо­лезней, или указателей ВИЧ-инфекции. Наличие этих заболеваний позволяет заподозрить и диагностировать ВИЧ-инфекцию. Список их постоянно уточняется. В 1993 г. ВОЗ пересмотрел критерии постановки диагноза СПИДа для взрос­лых больных ВИЧ-инфекцией. Согласно этим критериям (евро­пейская версия 1993 г.), диагноз может быть поставлен взросло­му больному при положительной реакции сыворотки с антигена­ми ВИЧ в иммунном блоттинге и при выявлении индикаторных заболеваний: кандидоза трахеи, бронхов и легких; кандидоза пи­щевода; рака шейки матки (инвазивного); кокцидиомикоза (дис­семинированного или внелегочного); внелегочного криптококкоза; хронического криптоспоридиоза (продолжительностью бо­лее 1 мес); цитомегаловирусной инфекции с поражением орга­нов, кроме печени, селезенки, лимфатических узлов; цитомегаловирусного ретинита (с потерей зрения); энцефалопатии, обу­словленной ВИЧ; простого герпеса (хронические язвы продол­жительностью более 1 мес или бронхит, пневмония, эзофагит); гистоплазмоза (диссеминированного или внелегочного); хрони­ческого изоспориаза кишечника (более 1 мес); саркомы Капоши; лимфомы Беркитта; иммунобластной лимфомы; первичной лим­фомы ЦНС; микобактериозов, обусловленных М. Kansasii и М. avium (диссеминированных или внелегочных); пневмоцистной пневмонии; возвратных пневмоний; прогрессирующей многооча­говой лейкоэнцефалопатии; сальмонеллезных септицемии (возвратных); токсоплазмоза мозга; синдрома истощения, обуслов­ленного ВИЧ.

Диагноз СПИДа можно ставить без лабораторного подтвер­ждения ВИЧ-инфекции, если диагностированы достоверными методами кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких; внелегочный криптококкоз; криптоспоридиоз с диареей, длящейся бо­лее 1 мес; цитомегаловирусное поражение других органов (кроме печени, селезенки, лимфатических узлов) у больных старше 1 мес; инфекция вирусом простого герпеса, вызывающего множе­ственные язвы, не заживающие более 1 мес, или бронхит, пнев­монию или эзофагит; саркома Капоши у пациентов моложе 60 лет; лимфома ЦНС (первичная) у пациентов моложе 60 лет; ин­фекция, вызванная возбудителем группы Mycobacterium avium или MKansasii (диссеминированная, с локализацией поражений, помимо легких, кожи, шейных и ворот печени лимфатических уз­лов); пневмоцистная пневмония; прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия, токсоплазмоз легких у пациентов старше 1 мес.

Частота разных оппортунистических инфекций существенно различается в зависимости от географических, социальных и дру­гих особенностей. В России среди оппортунистических инфекций зарегистрированы грибковые и герпетические поражения, пнев­моцистная пневмония, туберкулез, токсоплазмоз. Широкое рас­пространение на территории страны криптоспоридий и изоспор позволяет предположить, что в будущем эти возбудители могут стать причиной тяжелых диарей. Среди грибковых инфекций наиболее распространены кандидоз и криптококкоз. Гистоплазмоз характерен для Центральной Африки и Юго-Востока США. В Африке на первом месте среди причин летальных исходов сто­ят оппортунистические инфекции с тяжелой диареей, вызванные паразитами семейства кокцидий — криптоспоридиями и изоспорами. Характерно течение оппортунистических инфекций в виде смешанных инфекций; наблюдается также смена одного возбуди­теля другим в процессе болезни.

Клинические варианты. Многообразие оппортунистических инфекций, часто сочетающихся между собой, а также с опухоля­ми, делает клиническую картину ВИЧ-инфекции чрезвычайно разнообразной. В связи с этим выделяют несколько наиболее ти­пичных клинических вариантов ВИЧ-инфекции: легочный, син­дром поражения центральной нервной системы, желудочно-ки­шечный синдром, лихорадку неясного генеза.

Легочный вариант — самый частый (у 80 % больных). Он представлен сочетанием пневмоцистной пневмонии, цитомегаловирусной и атипичной микобактериальной инфекции и сар­комы Капоши.

Синдром поражения центральной нерв­ной системы включает ВИЧ-энцефалит, поражения, связан­ные с токсоплазмозом, криптококкозом и цитомегаловирусной инфекцией, а также лимфому; приводит к развитию деменции.

Желудочно - кишечный синдром — это сочета­ние кандидоза, цитомегаловирусной инфекции, криптоспоридиоза и атипичной микобактериальной инфекции; сопровождается диареей и развитием в финале кахексии.

Лихорадка неясного генеза: в ряде случаев уда­ется обнаружить атипичную микобактериальную инфекцию или злокачественную лимфому.

Причины смерти. Смерть наступает чаще от оппортунистиче­ских инфекций и генерализации опухолей. В развитых странах 50 % больных умирают в течение 18 мес со дня постановки диаг­ноза (СПИД) и 80 % — в течение 36 мес. Летальность при СПИДе достигает 100 %.

Лекция 20

РИККЕТСИОЗЫ

• Риккетсиозы — большая группа трансмиссивных острых ли­хорадочных инфекционных заболеваний, которые вызываются своеобразными внутриклеточными паразитами — риккетсия-ми — и имеют ряд общих иммунологических, патогенетических, патоморфологических и клинических черт.

Термин "rickettsia" был предложен в 1916 г. основоположни­ком учения о риккетсиях и риккетсиозах бразильским ученым Э. да Роха Лима в честь американского патолога Г.Т.Риккетса, который первым обнаружил в 1909 г. в крови больных возбуди­теля пятнистой лихорадки Скалистых гор и доказал роль клещей в передаче этого заболевания. Г.Риккетс погиб в г. Мехико от сыпного тифа при его изучении. Большой вклад в изучение риккетсиозов внес чешский микробиолог С.Провацек, который так­же погиб от сыпного тифа при изучении болезни в Сербии. Роль вшей в передаче инфекции при сыпном тифе впервые установил в 1908 г. Н.Ф.Гамалея. Важнейшую роль в развитии учения о рик­кетсиозах, в создании классификации риккетсиозов сыграли тру­ды П.Ф.Здродовского и его учеников.

Эпидемиология. Риккетсиозы встречаются во всех странах света. Два из них — эпидемический сыпной тиф и волынская ли­хорадка — эпидемические антропонозы. Они характеризуются тем, что источником инфекции является больной человек или носитель, а переносчиком — платяная или головная вошь, у кото­рой риккетсии вызывают смертельную инфекцию.

Остальные риккетсиозы — эндемические зоонозы с природ­ной очаговостью (эпизоотии). Резервуаром возбудителя являют­ся некоторые виды мелких млекопитающих, а переносчиком — кровососущие членистоногие (клещи, блохи). Риккетсии хорошо приспособились к организму клещей и паразитирование в них протекает бессимптомно с длительным носительством благодаря трансовариальной передаче инфекции. Зоонозными риккетсиозами человек заболевает лишь при вторжении в эндемические очаги соответствующей инфекции.

По характеру передачи все риккетсиозы являются трансмис­сивными болезнями. Лишь возбудитель Ку-лихорадки, хотя ино­гда и резервируется клещами, однако благодаря высокой устой­чивости в окружающей среде может передаваться еще контакт­ным, алиментарным и воздушно-капельным путем.

Инфицированные иксодовые и гамазовые клещи выделяют риккетсии в основном из зараженных слюнных желез непосред­ственно в место укуса. У вшей и блох риккетсии размножаются в клетках стенки кишечника и выделяются с испражнениями на участки кожи вокруг укуса. У зараженных вшей развивается за­болевание, заканчивающееся их гибелью. У блох и клещей ин­фекция протекает бессимптомно. Клещи передают возбудителя трансовариально.

Многие исследователи считают, что риккетсии стали парази­тами членистоногих в древние времена и что эволюция риккетсиозов шла от клещевых риккетсиозов с природной очаговостью к крысиным риккетсиозам с передачей инфекции блохами и, нако­нец, к эпидемическому вшиному сыпному тифу.

Из зоонозных риккетсиозов наиболее важное значение име­ют Ку-лихорадка, клещевой риккетсиоз, крысиный сыпной тиф, лихорадка цуцугамуши. Очаги крысиного сыпного тифа и марсельской лихорадки имеются в отдельных районах Черноморско­го и Каспийского побережья. Везикулезный риккетсиоз обнару­жен только в центральных районах Украины. Природные очаги лихорадки цуцугамуши установлены в Приморском и Хабаров­ском краях, на Камчатке и в Таджикистане. Однако заболевае­мость этими риккетсиозами невелика. Из антропонозных рик­кетсиозов волынская лихорадка вошла в номенклатуру инфекци­онных болезней в период первой мировой войны, отмечалась она также и во время второй мировой войны. Основное значение имеет вшиный сыпной тиф, который является "спутником войн и социальных потрясений".

Этиология. Долгое время считалось, что риккетсии являются микроорганизмами, которые в эволюционно-биологическом ас­пекте занимают промежуточное положение между бактериями и

вирусами. Сейчас установлено, что риккетсии представляют со­бой грамотрицательные бактерии, которые, приспособившись к внутриклеточному существованию, сохранили собственные фер­ментные системы, обеспечивающие автономный метаболизм этих микроорганизмов, но утратили способность противостоять неблагоприятным воздействиям окружающей среды. Поэтому, попадая в условия внеклеточного существования, риккетсии по­гибают.

Риккетсии малоустойчивы к нагреванию, за исключением коксиеллы Бернета. При температуре 50—56 °С они погибают че­рез 10—30 мин, а при 80 °С — через 1 мин. Они инактивируются под действием различных дизенфицирующих средств, быстро по­гибают под действием спирта, эфира, хлороформа, но в высушен­ном состоянии и при низких температурах сохраняются длитель­ное время. Коксиелла Бернета высокоустойчива к различным факторам окружающей среды. Таким образом, риккетсии явля­ются облигатными внутриклеточными паразитами (что сближа­ет их с вирусами). Паразитируют они как на позвоночных, так и беспозвоночных животных. Риккетсии обладают тропизмом к клеткам эндотелия и серозных оболочек, в которых и происхо­дит их развитие и размножение.

Важнейшей особенностью жизнедеятельности риккетсии в организме является их способность продуцировать токсичные ве­щества белковой природы — эндотоксин, связанный с риккетсиозной мембраной- Эндотоксин действует на ткани, разобщая окислительное фосфорилирование.

Различают непатогенные (42 вида) и патогенные (более 30 разновидностей) риккетсии. Непатогенные риккетсии обита­ют у членистоногих и не вызывают заболевания ни у человека, ни у животных. Патогенные риккетсии обитают у членистоно­гих, вызывают своеобразные заболевания у млекопитающих, в том числе и у человека.

Классификация риккетсии и риккетсиозов. Риккетсии пред­ставлены 3 родами: Rickettsia, Coxiella и Rochalimaea. Наиболее многочисленным является род Rickettsia, представители которого вызывают три основные группы риккетсиозов.

1. Группа клещевых пятнистых лихорадок (наиболее древняя группа). Включает клещевой риккетсиоз (клещевой сыпной тиф Северной Азии), марселъскую лихорадку, везикулезный риккет­сиоз, лихорадку Скалистых гор и клещевой сыпной тиф Север­ного Клинсленда. Риккетсии, вызывающие эти болезни, характе­ризуются наличием общих антигенов. Для них характерны и при­знаки экологической общности — это природно-очаговые ин­фекции, резервуаром которых являются иксодовые (гамазовые) клещи, а также дикие и домашние животные.

2. Группа вшино-блошиного сыпного тифа. Она включает 2 генетически и серологически близких, но экологически и эпи­демиологически различных заболевания:

а) антропоноз — эпидемический, или вшиный, сыпной тиф;

б) зооноз — эндемический, или крысиный (блошиный), сып­ной тиф.

Считают, что вшиный сыпной тиф является результатом адаптации риккетсий крысиного сыпного тифа к организму чело­века и к новому переносчику — вшам. В последние годы к этой группе отнесено редкое заболевание, возбудитель которого R.Canada имеет свойства риккетсий группы сыпного тифа и кле­щевой пятнистой лихорадки (возбудитель выделен в Канаде от иксодовых клещей).

3. Возбудители этой группы вызывают ряд заболеваний.

Цуцугамуши, или японскую речную лихорадку, вызывает R.tsutsugamushi. Источником и переносчиком являются клещи-краснотелки (трансовариальная передача риккетсий).

Ку-лихорадка (коксиеллез) — зооноз домашних и диких жи­вотных вызывает Coxiella.

Возбудитель рода Rochalimaea в отличие от риккетсий и кок-сиел растет на искусственных питательных средах, вызывает антропонозное заболевание — волынскую траншейную лихорад­ку, или шестидневную лихорадку, переносимую вшами.

Патогенез и клинико-морфологические проявления. При риккетсиозах они характерны. Входными воротами является обычно кожа в месте укуса насекомого, куда вместе с фекалиями втирается инфекционный агент, далее распространяющийся ге­матогенным путем.

Патологический процесс при риккетсиозах человека обусло­влен тем, что риккетсий, за исключением коксиеллы (лихорадка Ку) размножаются главным образом в эндотелии капилляров, что приводит к развитию гранулематозного васкулита, часто со-_ провождающегося тромбозом. Последний в сочетании с вазопаралитическим действием риккетсиозного эндотоксина вызывает значительные нарушения ЦНС и расстройства кровообращения.

Клинически все риккетсиозы человека являются остро проте­кающими заболеваниями с выраженной интоксикацией, часто тифозным состоянием, характерным симптомокомплексом пора­жения ЦНС и сердечно-сосудистой системы, наличием характер­ной экзантемы (за исключением Ку-лихорадки). При этом каж­дый риккетсиоз имеет свою достаточно типичную клиническую картину. При Ку-лихорадке возможно хроническое течение про­цесса. Эпидемический сыпной тиф, пятнистая лихорадка Скали­стых гор и лихорадка цуцугамуши являются тяжелыми заболева­ниями с высокой летальностью, которая до применения антибио­тиков достигала 50 %. После перенесенных риккетсиозов обыч­но остается стойкий иммунитет.