50. Генные мутации. Болезни.

Генные мутации встречаются наиболее часто. В результате генных мутаций происходят замены, делеции и вставки одного или нескольких нуклеотидов, транслокации, дупликации и инверсии различных частей гена. Если под действием мутации изменяется один нуклеотид, говорят о точковых мутациях. Точковые мутации с заменой оснований разделяют на два класса: транзиции (замена пурина на пурин или пиримидина на пиримидин) и трансверсии (замена пурина на пиримидин или наоборот). Из-за вырожденности генетического кода могут быть три генетических последствия точковых мутаций: сохранение смысла кодона (синонимическая замена нуклеотида), изменение смысла кодона, приводящее к замене аминокислоты в соответствующем месте полипептидной цепи (миссенс-мутация) или образование бессмысленного кодона с преждевременной терминацией (нонсенс-мутация ). В генетическом коде имеются три бессмысленных кодона: амбер - UAG , охр - UAA и опал - UGA . В соответствии с этим получают название и мутации, приводящие к образованию бессмысленных триплетов (например амбер-мутация).

Генные наследственные болезни: многообразие клинических проявлений: введение Симптоматика каждой генной болезни очень многообразна. Как правило, патологическим процессом затрагивается не одна система или орган, а несколько органов уже на первичных этапах формирования болезни. Это касается болезней, проявляющихся в нарушении процессов эмбрионального развития (врожденные пороки развития), наследственных болезней обмена веществ и комбинированных болезней. Например, при наследственных болезнях соединительной ткани нарушен синтез специфического для каждой болезни белка той или иной волокнистой структуры. Поскольку соединительная ткань есть во всех органах и тканях, то и многообразие клинической симптоматики при этих болезнях является следствием аномалии соединительной ткани. Так, при синдроме Марфана в патологический процесс вовлечены мышечно-скелетная система, глаза, сердечно-сосудистая система, наружные покровы, легкие, ЦНС, при синдроме Элерса-Данло - кожа, суставы, глаза, сердце, сосуды, грудная клетка, мозг, зубы. Наряду с понятными механизмами возникновения многообразия проявлений генных болезней имеются примеры необычайно широкого клинического проявления болезни с пока неизвестными механизмами.

Нейрофиброматоз-1 проявляется пигментными пятнами, кожными, подкожными и плексиформными нейрофибромами, костными изменениями, опухолями нервных стволов и головного мозга, снижением способности к обучению. Эти многообразные проявления пока не удается связать в единый патогенетический комплекс, несмотря на то что уже известны структура гена и его первичный продукт. Не исключается, что в этом и других подобных случаях речь идет о первичной плейотропии, т.е. - множественных эффектах действия гена в разных органах.

5. Хромосомные мутации. Болезни

При хромосомных мутациях происходят как изменение числа отдельных хромосом в геноме (анеуплоидия ), так и крупные перестройки структуры отдельных, хромосом. Последние получили названиехромосомных аберраций . В этом случае наблюдаются потеря (делеции) или удвоение часта (дупликации) генетического материала одной или нескольких хромосом, изменение ориентации сегментов хромосом в отдельных

хромосомах (инверсии), а также перенос части генетического материала с одной хромосомы на другую (транслокации ) (крайний случай - объединение целых хромосом) Хромосомные (геномные) болезни

Хромосомные болезни в большинстве случаев не наследуются. Нарушения числа или структуры хромосом возникают в гаметогенезе родителей. Наследственными болезнями их можно считать потому, что они обусловлены явной патологией генетического аппарата. Причины возникновения таких заболеваний до сих лор не выявлены. Однако имеются достоверные данные, указывающие на повышенный риск рождения больного ребенка у матерей в возрасте свыше 30...35 лет (рис. 8).

Из хромосомных болезней наиболее детально изучен синдром Дауна, в основе которого лежит трисомия значительного отрезка (чаще всего всей длины) длинного плеча 21 хромосомы. Больные дети с. синдромом Дауна рождаются с достаточно высокой частотой - 1:750. При этом, как и в случаях других хромосомных болезней, большое значение имеет возраст матери как совокупный фактор, обусловливающий повышенную частоту нерасхождения хромосом в I делении мейоза. Однако в небольшом проценте случаев обнаружены мозаичные формы синдрома Дауна. Некоторое количество больных содержат клетки как нормальные, диплоидные, так и трисомные по 21-й хромосоме. Иногда регистрируется транслокационная форма синдрома Дауна: при этом наблюдаются робертсоновские транслокации одной из 21-х хромосом на какой-либо другой акроцентрик. Эти формы заболевания указывают и на то, что материал коротких плеч 21-х хромосом не определяет фенотипические признаки синдрома Дауна. Интересно, что при мозаичной форме синдрома Дауна патология явно обусловлена трйсомными клетками, хотя они могут составлять лишь половину всех тканевых клеток, тогда как остальные клетки будут диплоидными. Так, радиочувствительность хромосом лимфоцитов трисомной линии достоверно выше, чем диплоидной.

Главным морфологическим признаком болезни Дауна можно считать монголоидный тип лица, однако более важно отметить умственную отсталость, проявляющуюся в широком диапазоне от полной идиотии до сравнительно легких степеней дебильности. При синдроме Дауна описаны пороки сердца и крупных сосудов, органов пищеварительного тракта, снижение продолжительности жизни в 5... 10 раз, черты преждевременного старения, отклонения в дерматоглифике, высокая частота злокачественных опухолей (особенно лейкозов), иммунодефицитные состояния, многочисленные врожденные уродства, нарушения репарации первичных молекулярных повреждений ДНК. Синдром Дауна наиболее ярко характеризует хромосомные болезни с их многообразной симптоматикой. Этиология и патология таких болезней обусловлены дисбалансом продуктов структурных и регуляторных генов, возникающем при трисомии. Уже сейчас в 21-й хромосоме человека картировано более 10 генов, в том числе ген супероксиддисмутазы, функция которого связана с обезвреживанием опасных для генома и нарушающих биохимические процессы в клетке побочных продуктов метаболизма кислорода.

Кроме синдрома Дауна, существует и множество других генетических заболеваний, связанных с изменением числа хромосом.

u Трисомия по 13-ой хромосоме (генотип 47, +13); синдром Патау. Частота среди новорожденных - 1:5.000. высокая смертность 90% до года, пороки головного мозга, u Трисомия по 18-ой хромосоме (генотип 47, +18); синдром Эдвардса. Частота среди новорожденных - 1:10.000. 90% до года. До Зх лет 2%. Поражение органов, костной системы.

u Моносомия по Х-хромосоме (кариотип 45, ХО) - синдром Шерешевского-Тёрнера. Фенотип женский, но в соматических клетках тельца Барра отсутствуют. Замедленное половое развитие, бесплодие, задержка в росте. Частота - 1:5.000 новорожденных. Бесплодие, узкая линия волос на шее.

u Дисомия по Х-хромосоме при наличии Y-хромосомы (кариотип 47, XXY) - синдром Кпяйнфельтера. Мужчины, в соматических клетках которых наблюдается одно тельце Барра. Реже встречаются генотипы: 48, XXYY, 48, XXXY. Замедленное половое развитие, бесплодие, высокий рост с нарушенными пропорциями тела (удлиненные конечности, узкая грудная клетка), часто умственная отсталость. Частота - 1:700 новорожденных. Синдром УУ высокий рост, неадекватное поведение, низкая плодовитость, агрессивность, может иметь норм интеллект.

Трисомия. 1/1000

Заподозрить трудно, выявл. при массовом обследовании, в основном норм умственный и физич. статус, норм плодовитость, чаще страдают шизофренией.